血清轉(zhuǎn)氨酶異常和隱源性肝炎

－－診療與處理

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轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第1頁

肝病試驗室檢測方法主要分為兩大類：(1)評價肝臟損傷或預計肝細胞、枯否細胞、膽道系統(tǒng)和肝血管床功效狀態(tài)檢驗；(2)為明確病原學而進行檢驗。前者即所謂肝功效試驗，與腎臟、心臟功效檢驗相比，現(xiàn)有肝功效試驗對肝臟功效評定不夠準確。轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第2頁

肝功效試驗檢測項目轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第3頁血清酶學檢驗膽紅素代謝試驗蛋白質(zhì)代謝試驗血栓與止血異常試驗室檢驗膽汁酸代謝試驗脂質(zhì)代謝試驗糖代謝試驗色素排泄試驗（BSP、ICG）藥品代謝試驗，又稱負荷試驗轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第4頁血清酶學檢驗反應肝細胞損害：ChE、LCAT、ALT反應肝細胞完整性、AST、ADA、LDH、GDH反應膽汁淤積：ALP反應膽汁郁積、GGT反應肝微粒體酶誘導、5’NT、LAP反應肝纖維化：MAO、β-NAG、MMP、TIMPS、PH、GPDA幫助診療原發(fā)性肝癌：GGT-2、ALP-1、α-AFu轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第5頁肝功效試驗臨床評定就反應肝細胞損傷而言，血清轉(zhuǎn)氨酶最為敏感，但其不能反應肝臟功效傳統(tǒng)肝臟試驗（A、PT）和Child-Pugh分級，對晚期肝病肝臟功效判斷價值最大染料排泄試驗判斷肝功效障礙敏感性較高，但影響原因多、過敏反應和費時限制其應用半乳糖去除試驗和山梨醇去除試驗定量判斷肝功效可能最為合理，但費時就反應肝臟損傷而言，至今尚乏能與肝活檢組織學檢驗相比美肝功效試驗，但肝組織學檢驗亦非萬能轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第6頁血清轉(zhuǎn)氨酶起源轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第7頁轉(zhuǎn)氨酶轉(zhuǎn)氨酶是一組參加細胞內(nèi)蛋白質(zhì)代謝氨基轉(zhuǎn)移酶，幾乎存在于全部器官和組織細胞中，但以肝臟含量最為豐富。人體內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶有20各種，臨床用于血清學診療主要為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）。轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第8頁轉(zhuǎn)氨酶特征和分布ALT存在于細胞漿，肝細胞含量最多，腎、心、肌肉次之。AST60％位于線粒體，其余在胞漿，主要見于心肌、肝、骨骼肌、腎、肺、腦、胰腺、血細胞。ALT和AST可分布于血清和體液中，正常時二者活性基本相近。血清ALT半衰期為47±10h，較AST半衰期長17±5h。轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第9頁轉(zhuǎn)氨酶血癥評價肝細胞內(nèi)ALT濃度比血清高1000-5000倍，肝細胞輕度損害時，血清ALT即可顯著升高。1％肝細胞壞死即可使血清轉(zhuǎn)氨酶升高1倍。盡管轉(zhuǎn)氨酶體內(nèi)分布廣泛，但因ALT在其它器官濃度相對較低，故其反應肝損傷較AST更特異。肝源性AST血癥常伴有ALT升高，就反應肝細胞損傷而言，ALT敏感性更高。轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第10頁影響轉(zhuǎn)氨酶測定原因普通試驗室多采取光電比色法或分光光度法測定轉(zhuǎn)氨酶活性，不一樣試驗室其正常值范圍不一。pH、底物、濃度、保溫時間、作用溫度和試劑質(zhì)量等原因均可影響酶測定?？鼓齽?、嗎啡類和阿斯匹林等藥品也可影響試驗檢測結果。轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第11頁影響轉(zhuǎn)氨酶活性原因性別：健康成年男性轉(zhuǎn)氨酶活性可能略高于女性年紀、妊娠和進餐：對轉(zhuǎn)氨酶活性影響不大BMI：按BMI將1028名健康成人分為4組（<20,<25,<30,>30)，各組ALT均值分別為19、28、41、54轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第12頁影響轉(zhuǎn)氨酶活性原因標本顯著溶血、過分疲勞、肌肉猛烈活動等可使酶活性增高。過分飲酒者轉(zhuǎn)氨酶偏高，而常飲咖啡和五味子制劑則降低血清ALT活性。高糖飲食、應用紅霉素和對氨基水楊酸、DKA者血清AST活力偏高；氮質(zhì)血癥者AST偏低。轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第13頁轉(zhuǎn)氨酶升高常見原因轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第14頁非肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高心肌損害肌肉疾?。浩ぜ⊙?、進行性肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎肺梗塞再障、溶貧腎小球腎炎、胰腺炎甲狀腺功效亢進癥（肌??？）特征為AST升高為主，AST/ALT>1，ALT多為正常，除非有肝臟累及

轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第15頁肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高感染：肝臟特異性感染，非特異性全身或局部感染累及肝臟中毒：藥品、酒精、工業(yè)及生物毒物代謝性肝?。焊闻K內(nèi)脂肪、銅、鐵等異常沉積淤血、缺氧：心衰、呼衰、休克、低血壓、手術免疫異常：風濕病、本身免疫性肝炎、IBD膽胰疾病累及肝臟：膽囊炎、膽石癥、胰腺炎、膽汁淤積性肝病其它：肝硬化、肝癌、浸潤性肝病、肝膿腫、多囊肝轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第16頁360例無黃疸ALT增高原因分析－－姚光弼,1964中華醫(yī)學雜志急/慢性肝炎109例，肝炎肝硬化21例，隱原性肝硬化38例其它原因性肝病，包含膽道疾病，共182例非肝臟疾病10例：急性腎盂腎炎、UC、胃潰瘍、支擴、肺膿腫、傷寒、風濕病、痢疾。肝活檢示非特異性肝細胞變性和炎癥反應轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第17頁病毒性肝炎血清ALT改變與其它急性肝損相同，急性病毒性肝炎血清轉(zhuǎn)氨酶常升高10倍以上，甚至高達200倍血清轉(zhuǎn)氨酶多在黃疸前2周升高，黃疸出現(xiàn)后1周快速下降無黃疸肝炎其轉(zhuǎn)氨酶活性常低于黃疸肝炎病毒性肝炎流行區(qū)轉(zhuǎn)氨酶測定有利于發(fā)覺無黃疸型及無癥狀性病例80％傳單患者轉(zhuǎn)氨酶升高2-10倍，其它病毒感染肝損相對輕微且少見轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第18頁黃疸型與無黃疸型病毒性肝炎血清ALT活性比較ALT升高無黃疸型％n=35黃疸型％n=84

<2.5倍5002.5-12.5倍321212.5-25倍931>25倍957Clermant&Chalmers1967轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第19頁急性黃疸肝炎與肝外膽管梗阻血清ALT比較ALT升高幅度病毒％n=177

梗阻％n=97

正常120<5倍26405-10倍123310-25倍147>25倍470Clermont&Chalmers1967

轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第20頁“酶膽分離”臨床解釋酶膽分離：病程中ALT與TB分別呈下降和升高趨勢，多為肝細胞性黃疸。消化道癥狀加重伴PT延長，皮膚粘膜出血傾向、腹水和精神異常。膽汁淤積：轉(zhuǎn)氨酶改變沒有ALP、GGT顯著，常伴BA、TC和DB顯著升高，DB/TB>40-60%。黃疸型和膽汁淤積性肝炎伴隨ALT下降，黃疸日漸加重，但患者普通情況日趨好轉(zhuǎn)。轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第21頁轉(zhuǎn)氨酶升高原因分析轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第22頁轉(zhuǎn)氨酶升高評價－1非肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高普通僅限于AST改變，除非有肝缺血、淤血各種肝病均可引發(fā)血清轉(zhuǎn)氨酶升高，但高于正常10倍血清轉(zhuǎn)氨酶主要見于有限幾個疾病在急性肝病時，血清轉(zhuǎn)氨酶水平與肝損害程度不成正比轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第23頁轉(zhuǎn)氨酶升高評價-2慢性肝病時，轉(zhuǎn)氨酶水平反應了疾病活動性膽系疾病時轉(zhuǎn)氨酶也升高，普通不超出正常8倍酒精性肝炎時，轉(zhuǎn)氨酶僅輕度升高，而與肝組織壞死不相平行轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第24頁轉(zhuǎn)氨酶異常分類臨界升高：<1.5倍正常值輕度升高：1.5-5倍正常值中度升高：正常值5-10倍重度升高：>10倍正常值轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第25頁轉(zhuǎn)氨酶活性與肝病輕度升高幾乎見于各種肝病，如：脂肪肝、ALD、慢性病毒性肝炎、肝硬化、繼發(fā)性肝癌、肉芽腫性肝病、充血性心衰、急性胰腺炎。中度升高與病因相關性亦較差，常見于病毒或藥品所致急性肝炎或慢肝急發(fā)，本身免疫性肝炎、Wilson病、炎癥性肝癌。90％以上AH轉(zhuǎn)氨酶低于5ULV，急性膽道梗阻轉(zhuǎn)氨酶多正常或輕中度升高，但亦有顯著升高者。重度升高對于疾病診療特異性高于轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高，主要見于缺血性肝炎、急性病毒性肝炎等疾病。轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第26頁轉(zhuǎn)氨酶重度升高缺血/缺氧性肝炎：見于急性右心衰、呼衰、AMI、急性低血壓、腦卒中、敗血癥可伴有LDH顯著升高，TB、ALP、PT改變常不顯著，不然預后差藥品/中毒性肝炎：異煙肼、對乙酰氨基酚、氯烷、四氯化碳、小柴胡湯，在嗜酒者中尤易發(fā)生急性病毒性肝炎：嗜肝病毒感染HAV、HBV其它：急性布-加氏綜合征、肝移植急性排斥、中暑，偶見于膽道梗阻、本身免疫性肝炎、神經(jīng)性嘔吐轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第27頁轉(zhuǎn)氨酶異常病程與其病因偶發(fā)性：僅一次檢驗發(fā)覺轉(zhuǎn)氨酶異常，常為假性升高重在隨訪，可不予任何藥品治療一過性：升高轉(zhuǎn)氨酶在1-2周內(nèi)復常，多見于缺血性肝炎、急性膽道梗阻（24－48h后即大幅度下降或降至正常范圍）、急性藥品性肝病病因去除后酶學改變很快康復，一些輕型無黃疸型病毒性肝炎也可呈轉(zhuǎn)氨酶短暫升高轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第28頁轉(zhuǎn)氨酶異常病程與其病因大于2-4周：見于急性病毒性肝炎、本身免疫性肝炎，甲肝常在2-4周，乙肝2-3月，丙肝則需更長時間康復大于六個月：慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化、Wilson病、有些膽道疾病病例轉(zhuǎn)氨酶也可連續(xù)升高，但常呈波動性起伏、“健康人群”轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第29頁AST/ALT比值臨床意義轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第30頁AST/ALT比值AST同工酶有ASTs和ASTm，后者較難釋入血中。而ALT主要存在于肝細胞漿水溶性部分中。所以，正常人AST/ALT比值為1.15。肝細胞輕中度損害時，僅從肝細胞漿中釋出可溶性酶，假如肝細胞損害嚴重乃至壞死時，則線粒體中酶也釋放入血。測定血清AST/ALT比值，有利于判斷肝細胞損害程度和肝病類型。急性肝病比值低而慢性肝病比值高，但常有例外，故參考價值有限。注意：測定方法必須恒定和標準化，且需同時檢測。轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第31頁AST/ALT臨床意義急性病毒性肝炎早期或輕型肝炎時，AST/ALT比值降至0.56，至恢復期，比值逐步上升。如AST、ALT復常，而比值仍<1，說明病變還未復原。急性肝炎AST/ALT比值>1.2，說明肝細胞壞死嚴重。非嗜酒慢性肝炎患者，二者比值增高提醒已并發(fā)肝硬化，合并肝癌者比值則更高，多>3。缺血性肝炎患者AST/ALT比值常>1，>2者預后差，近期死亡率較高。Wilson病時AST/ALT比值>4，高度提醒暴發(fā)性Wilson肝炎。轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第32頁AST/ALT與肝病原因AST/ALT比值>1肝硬化、ALD、Wilson病、肝癌AST/ALT比值<1非酒精性脂肪肝、急性病毒性肝炎、膽汁淤積各種肌病、急性心梗等非肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高，AST/ALT比值>1，且ALT多無顯著改變轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第33頁AST同工酶臨床價值判斷肝實質(zhì)損害嚴重程度ASTm優(yōu)于轉(zhuǎn)氨酶絕對值和AST/ALT比值判斷急性肝炎急性期病變嚴重程度ASTm/AST比值增高提醒肝壞死隨訪肝病臨床經(jīng)過及判斷預后ASTm半衰期短，恢復快，不然提醒病程遷延酒精性肝損傷和Reye綜合征ASTm往往顯著升高PHC時ASTm增高亦顯著轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第34頁無癥狀性血清轉(zhuǎn)氨酶升高

－－原因分析轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第35頁健康人群血清ALT異常流行病學調(diào)查1987年Friedman等發(fā)覺，美國成人健康查體者血清ALT異常率0.5%，其中3/4市民與肥胖和飲酒相關。1988年Gillon等發(fā)覺，2.4％蘇格蘭獻血員轉(zhuǎn)氨酶異常，其中82％與肥胖和/或飲酒相關。1988年Wejstal等發(fā)覺，8.8％瑞典獻血員血清ALT升高。1996年范建高等發(fā)覺，1.5%上海市機關職員血清ALT異常，亦主要與肥胖、高脂血癥和脂肪肝親密相關。轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第36頁健康查體發(fā)覺、ALT輕中度升高、連續(xù)六個月以上，無特異性癥狀和體征1983年，Sampliner對ALT連續(xù)升高六個月以上義務獻血員進行肝活檢，發(fā)覺除了脂肪肝外，無其它任何異常。1986年，Hultcranz等對149例研究發(fā)覺，脂肪肝占63％，而肝組織學完全正常者僅占2％左右。1987年，F(xiàn)riedman等對100例研究發(fā)覺，67％與酒精和肥胖相關，而22％病人難以判斷其詳細原因。轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第37頁1993年，Kundrotas等在19877例獻血員中發(fā)覺99例（0.5%)ALT升高，其中僅12例找到轉(zhuǎn)氨酶異常明確原因。1997年，在Mathiesen等150例中，單純性脂肪肝60例，ALD12例，NASH3例，HCV23例，其它原因11例，不明原因慢性肝炎36例，正常肝組織5例。1998年，Cotrim等對1500例產(chǎn)業(yè)工人查體發(fā)覺，ALT升高112例，其中32例經(jīng)過肝活檢證實為，NASH20例，病毒性肝炎6例，ALD5例，門靜脈血栓形成1例。另外有報道稱乳糜瀉也可引發(fā)轉(zhuǎn)氨酶長久升高。轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第38頁無癥狀性ALT異常原因人群中血清ALT值呈非正態(tài)分布，因為個體差異，落在正常值范圍以外，但實際上肝組織學蕹改變正?！，F(xiàn)有伎倆無法確定肝病。Friedman認為無癥狀獻血員轉(zhuǎn)氨酶升高者極少有嚴重或可治性肝病，故普通不需進行肝活檢。另外，非肝源性血清ALT增高，如肌肉釋放、藥品影響。轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第39頁

對于健康查體發(fā)覺血清ALT增高無癥狀患者，要全方面細致地進行檢驗，絕不可輕易對ALT增高者作出“不明原因病毒性肝炎”診療，至多冠以“隱源性肝炎”動態(tài)隨訪。轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第40頁隱源性肝炎轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第41頁隱源性肝炎概念所謂“不明原因肝損害”，包含“隱源性肝炎”和“隱源性肝硬化”，這類病例約占全部肝損害病例5－10％臨床上通常采取排除法“確診”不明原因肝炎，即經(jīng)過現(xiàn)存各種檢測伎倆，或經(jīng)過病史資料等來除外其它已知病因各種肝損害隱源性肝炎不是一個獨立疾病，可能是一個以上病因作用后造成，臨床上以以肝損害為共同表現(xiàn)一組疾病轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第42頁隱源性肝炎診療誤區(qū)不明原因肝炎在診療名稱上混亂肝炎后本身免疫反應和本身免疫性肝炎關系，本身免疫性肝炎依然屬于不明原因肝炎脂肪肝可引發(fā)肝損害，但脂肪肝本身并非病因診療尋找新型肝炎病毒不能走向誤區(qū)經(jīng)典微生物學在確定某種感染因子與疾病相關性時需遵照Koch定律：找到明確病原體；這種病原體能在適當動物模型或人體內(nèi)組成感染；感染后能復制相同疾病轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第43頁不明原因肝炎診療策略規(guī)范病毒性肝炎檢測伎倆提倡給全部不明疑診為“不明原因肝炎”者進行肝組織活檢加強本身免疫性肝炎診療方法和試劑研究加強臨床醫(yī)生尤其是肝病?？漆t(yī)生臨床基本功培訓轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第44頁注意事項對于原因不明ALT增高患者，一定要作精心判別診療，千萬不要輕易下原因不明肝炎診療謹防非肝炎肝臟疾病和非肝臟其它疾病防止認識上片面性和診療思維上簡單化。許多臨床醫(yī)師依據(jù)ALT或其它血清酶而診療肝炎思維方法，一直不易去除肝臟組織學診療是一專門學問，對于沒有專門訓練病理科醫(yī)師，往往也有誤診可能轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第45頁隱源性肝炎治療對策嘗試正規(guī)抗病毒治療干擾素？在沒有禁忌證前提下，對干擾素無應答患者使用糖皮質(zhì)激素加免疫抑制療法有效并不能完全說明肝損害系本身免疫所致，激素能夠緩解無細胞病變效應病毒誘導肝臟免疫損害保肝治療：降酶、利膽、解毒排毒和保護肝細胞膜防治暴發(fā)性肝炎和肝硬化對于病情較輕部分患者在治療上不應過于主動，觀察和等候可能更為適當轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第46頁注意事項轉(zhuǎn)氨酶能準確反應急性肝損傷，但其對輕度甚至中度肝損診療價值有限。有時，盡管肝組織病理學改變顯著但肝功效正常，而肝組織學改變較輕甚至無異常者卻有轉(zhuǎn)氨酶升高。所以，轉(zhuǎn)氨酶峰值并不能可靠反應肝病病變程度，血清轉(zhuǎn)氨酶正常也不能必定肝病處于非活動狀態(tài)，比如AIH和慢性丙肝。轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第47頁THANKYOUVERYMUCH謝謝大家轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第48頁轉(zhuǎn)氨酶異常診療策略轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第49頁診療方法病史問詢體格檢驗血液學檢驗影像學檢驗必要時肝活組織學檢驗轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第50頁病史問詢藥品、保健品和飲酒史、與環(huán)境或職業(yè)相關化學物品和毒物接觸史是否接觸急性肝炎病人或病毒攜帶者，有沒有血吸蟲區(qū)疫水接觸史有沒有手術史、輸血及生物制品注射史近期內(nèi)體重改變，有沒有乏力、納差、厭油、尿黃、肝痛、發(fā)燒、瘙癢等癥有沒有其它疾病病史及其相關癥狀轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第51頁體檢項目體重、身高、腰圍、臀圍，計算BMI角膜Kayser-Fleischer環(huán)皮膚色澤、出血點、淺表淋巴結蜘蛛痣、肝掌、乳房發(fā)育黃疸、皮疹、黃脂瘤、腹壁靜脈曲張肝脾大小、質(zhì)地、壓痛，Murphy氏征，腹水、撲翼樣震顫，神經(jīng)精神征象轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第52頁輔助檢驗血、尿常規(guī)，EC計數(shù)，PT、KPTT肝功效包含ALP、GGT、膽紅素、膽汁酸、A、G、Pre-A血脂、血糖、腎功效抗HAV-IgM、HBsAg和兩對半，必要時抗-HCV、HCVRNA、抗HEV-IgM，以及非嗜肝病毒抗體必要時銅蘭蛋白、甲胎蛋白、鐵蛋白上腹部B超甚至CT檢驗，疑難病例尚需肝活檢組織學檢驗轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第53頁轉(zhuǎn)氨酶異常治療轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第54頁治療標準

去除病因和誘因主動控制原發(fā)疾病合理飲食和休息適當應用保肝藥品必要時聯(lián)用降酶藥品轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第55頁病毒性肝炎急性肝炎：重視休息、營養(yǎng)慢性肝炎：視ALT有沒有異常及其程度，決定是否抗病毒治療干擾素、拉咪呋啶、苦參素、病毒唑、胸腺肽。重癥肝炎：加強監(jiān)護、綜合防治肝纖維化：現(xiàn)有藥品療效均欠理想肝硬化：防治并發(fā)癥非嗜肝病毒感染：即使處于急性期亦可考慮抗病毒治療轉(zhuǎn)氨酶異常的診療和處置專家講座第56頁酒精性肝病戒酒及防治戒酒綜合征營養(yǎng)支持，糾正營養(yǎng)缺乏常規(guī)