慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）

I摘要I

為了規(guī)范和更新慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和抗病毒治療，實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)

生組織提出的“2030年消除病毒性肝炎作為公共衛(wèi)生危害”目標(biāo)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)

肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)于2022年組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家，以國(guó)內(nèi)外慢性乙型

肝炎病毒感染的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展為依據(jù)，結(jié)合我國(guó)的實(shí)際情況，更新形

成了《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》。以更廣泛進(jìn)行篩查、更積極

預(yù)防和抗病毒治療為原則，為慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療提供重要依

據(jù)。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)于2005年組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家制訂了

《慢性乙型肝炎防治指南》，并分別于2010年、2015年和2019年[1]進(jìn)行了

更新。近3年來,國(guó)內(nèi)外有關(guān)慢性乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV）感染

的基礎(chǔ)、臨床和新藥研究都取得了重要進(jìn)展。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WorldHealth

Organization,WHO）提出的“2030年消除病毒性肝炎作為公共衛(wèi)生危害”的目標(biāo)，

屆時(shí)慢性乙型肝炎（chronichepatitisB,CHB）新發(fā)感染率要減少90%、死亡率

減少65%、診斷率達(dá)到90%和治療率達(dá)到80%[2]o為更好地規(guī)范CHB的預(yù)防、

診斷和治療，并大幅度提高CHB的診斷率和治療率（目前我國(guó)僅分別為22%和

15%[3]）,從而減少相關(guān)的死亡率，再次更新本指南。

本指南的修改過程遵循國(guó)內(nèi)外權(quán)威學(xué)術(shù)組織制訂臨床指南的基本程序，主要

依據(jù)已發(fā)表的臨床研究證據(jù)（診療方法的有效性和安全性等），并結(jié)合公共衛(wèi)生

（疾病負(fù)擔(dān)和健康危害等）以及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)（診療方法的價(jià)格及成本效果比等）

等方面的考量。每條推薦意見所依據(jù)的證據(jù)級(jí)別和推薦強(qiáng)度并不完全相同，對(duì)于

某些缺乏足夠臨床研究證據(jù)和尚未達(dá)成共識(shí)的問題，不做具體推薦。

本指南旨在幫助臨床醫(yī)師在CHB的預(yù)防、診斷和治療實(shí)踐中做出合理決策，

但并非強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決CHB診治中的所有問題。因此，臨床

醫(yī)師在面對(duì)具體患者時(shí)，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床研究證據(jù)、仔細(xì)考量

患者病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專業(yè)知識(shí)、臨床經(jīng)驗(yàn)和可利用的醫(yī)療資

源，制定全面合理的診療方案。

本指南中的證據(jù)等級(jí)分為A、B和C3個(gè)級(jí)別，推薦強(qiáng)度分為1和2兩個(gè)級(jí)

別，見表1(根據(jù)GRADE分級(jí)修訂)。

本指南涉及的相關(guān)術(shù)語?，見附錄表1。

表1推薦意見的證據(jù)等級(jí)和推薦強(qiáng)度

級(jí)別詳細(xì)說明

證據(jù)等級(jí)

高質(zhì)量(A)進(jìn)一步研究不大可能改變對(duì)該評(píng)估結(jié)果的伯心

中等質(zhì)盤(13)進(jìn)一步研究有可能對(duì)該評(píng)估結(jié)果的信心產(chǎn)生重要影響

低質(zhì)量(C)進(jìn)?步研究很有可旄影響該評(píng)估結(jié)果.且該評(píng)估結(jié)果很可能改變

推薦強(qiáng)度

強(qiáng)推薦(1)充分考慮到證據(jù)的質(zhì)量、患者可能的預(yù)后及預(yù)防、診斷和治療效果.有較高的成本效益比

弱推薦(2)證據(jù)價(jià)值參差不齊，推薦意見存在不確定性，或推薦的意見可能會(huì)有較差的成本效益比等,更傾向于較低等級(jí)的推薦

附錄表1術(shù)語

序號(hào)術(shù)語名詞解林

1慢性HBV感染HBsAg和/或HBVDNA陽性6個(gè)月以上

2CHBIIIHBV持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病

3HBV再激活HBSAH陰性/抗-HBc陽性患者接受免疫抑制治療或化學(xué)治療時(shí).HBVDNA較基線升高321。均,

(HBVreactivation)1U/in],或基線HBVDNA陰性者轉(zhuǎn)為陽性，或HBsAg由陰性轉(zhuǎn)為陽性

4HBeAg陰轉(zhuǎn)既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失

(HBeAgclearance)

5HBeAg肌清學(xué)轉(zhuǎn)換既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失、抗-HBe出現(xiàn)

(IIBc?\gseroconversion)

6HBsAg陰轉(zhuǎn)既往HBsAg陽性的患者HBsAg消失

(HBsAgclearance)

7HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換既往HBsAg陽性的患者HBsAg消失.抗?HBs出現(xiàn)

(HBSARseroconversion)

8病毒學(xué)突破核苜(酸)類似物(nuclcosidc/nucleotideanalogues.NAs)治療依從性R好的患者，住未更改治療的情

(virologicbreakthrough)況卜，HBVDNA水平比治療中最低值升高＞1log[,或轉(zhuǎn)陰性后乂轉(zhuǎn)為陽性，并在1個(gè)月后

以相同試劑用復(fù)檢測(cè)確證,可有或無ALT升高

9病毒學(xué)復(fù)發(fā)獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者停藥后，間隔1個(gè)月2次檢測(cè)HBVDNA均＞2x10,IU/ml

(virologicrelapse)

10耐藥在抗病毒治療過程中，檢測(cè)到與HBV耐藥相關(guān)的基因突變,稱為基因型耐藥(genotypicresistance),

(drugresistance)體外實(shí)躲顯示,抗病毒藥物敏感性降低,并與基因耐藥相關(guān),稱為表型耐藥(phenotypicresistance)

續(xù)表

序號(hào)術(shù)語名詞解釋

11臨床治愈又稱功能性治愈，停止治療后HBsAg持續(xù)陰性,伴或不伴抗-HBs出現(xiàn),HBVDNA低于最低檢測(cè)下

(clinicalcure)限,肝臟生物化學(xué)指標(biāo)正常，肝細(xì)胞核內(nèi)可能仍存在CCCDNA

12完全治愈又稱病毒學(xué)治愈，停止治療后HBsAw持續(xù)陰性.伴或不伴抗?HBs出現(xiàn).HBVDNA低于最低檢測(cè)下

(completecure)限，肝臟生物化學(xué)指標(biāo)正常，同時(shí)肝細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA被清除

注：HBV：乙型肝炎病毒;CHB：慢性乙型肝炎，HBeAg：乙型肝炎e抗原：HBsA?乙型肝炎s抗原;ALT：內(nèi)質(zhì)酸轉(zhuǎn)氨酶;cccDNA：共價(jià)閉

合環(huán)狀DNA

I流行病學(xué)和預(yù)防I

1.流行病學(xué)：HBV感染呈世界性流行。據(jù)WHO報(bào)道，2019年全球

一般人群HBsAg流行率為3.8%,約有150萬新發(fā)HBV感染者，

2.96億慢性感染者，82萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬

化或肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）等相關(guān)疾病L4］。

受到HBV感染發(fā)生年齡等因素的影響，不同地區(qū)HBV感染的流行

強(qiáng)度差異較大。西太平洋地區(qū)為中流行區(qū)，2019年一般人群

HBsAg流行率為5.9%,約有14萬新發(fā)HBV感染者，1.16億

慢性感染者，47萬人死于HBV感染相關(guān)并發(fā)癥〔4］。

2014年中國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CenterforDiseaseControl,CDC）調(diào)查

結(jié)果顯示，我國(guó)1?29歲人群的HBsAg陽性率為2.94%,5歲以下

兒童為0.32%［5］。根據(jù)Polaris國(guó)際流行病學(xué)合作組織推算，2016

年我國(guó)一般人群HBsAg流行率為6.1%,慢性HBV感染者為8600

萬例［6］o

2.傳播途徑：HBV經(jīng)母嬰、血液（包括皮膚和黏膜微小創(chuàng)傷）和性接觸

傳播。在我國(guó)以母嬰傳播為主，占新發(fā)感染的40%?50%7］,

多發(fā)生在圍生期，通過HBV陽性母親的血液和/或體液傳播。母親

的HBVDNA水平與新生兒感染HBV風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，母親HBeAg陽

性、HBVDNA水平高者更易發(fā)生母嬰傳播「8］。

成人主要經(jīng)血液和性接觸傳播，包括輸注未經(jīng)嚴(yán)格篩查和檢測(cè)的血液和

血制品、不規(guī)范的血液凈化、不規(guī)范的有創(chuàng)操作（如注射、手術(shù)

及口腔科診療操作等）和無防護(hù)的性行為等。HBV也可經(jīng)破損的

皮膚或黏膜傳播，如職業(yè)暴露、修足、文身、扎耳環(huán)孔、共用剃

須刀和牙具等［9-10］o

HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播。因此，日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如

在同一辦公室工作（包括共用計(jì)算機(jī)等）、握手、擁抱、同住一

宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，不會(huì)傳染

HBVo流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲（蚊和臭蟲

等）傳播［10］o

3.預(yù)防

（1）保護(hù)易感人群:接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染最有效的方法。

乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒，其次為嬰幼兒、15歲以下未免

疫人群和成年高危人群［11］o

乙型肝炎疫苗全程需接種3齊！J,按照0、1、6個(gè)月的程序，即接種第1

劑疫苗后，在第1個(gè)月和第6個(gè)月時(shí)注射第2劑和第3齊I」。接種

乙型肝炎疫苗越早越好。新生兒接種部位為上臂外側(cè)三角肌或大

腿前外側(cè)中部肌內(nèi)注射；兒童和成人為上臂三角肌中部肌內(nèi)注射。

新生兒乙型肝炎疫苗的接種劑量：重組酵母乙型肝炎疫苗每劑次10|ig,

不論母親HBsAg陽性與否［12］o

HBsAg陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后12h內(nèi)盡早注射乙型肝炎免疫

球蛋白（hepatitisBimmunoglobulin,HBIG）,并在不同部位接種

乙型肝炎疫苗［13〕o即使進(jìn)行主動(dòng)和被動(dòng)免疫，仍有約5%~

10%HBeAg陽性且HBVDNA高水平母親所生嬰兒發(fā)生HBV感染，

其危險(xiǎn)因素包括母親HBeAg陽性、HBVDNA高載量、準(zhǔn)種特征和

HBx基因特征［14-15］oHBeAg陽性母親或7月齡時(shí)低抗-HBs

水平的兒童，應(yīng)在2歲前及時(shí)加強(qiáng)免疫注射，而不要等到其抗-HBs

陰轉(zhuǎn)再加強(qiáng)免疫注射［16］o

成人乙型肝炎疫苗的接種劑量：對(duì)成人建議接種3劑20Rg重組酵母乙

型肝炎疫苗或20pig重組中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（Chinesehamsterovary,

CHO）細(xì)胞乙型肝炎疫苗。對(duì)免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加

疫苗的接種劑量（如60ng）或劑次；對(duì)0、1、6個(gè)月程序無應(yīng)答

者可再接種1劑60Rg或3劑2011g乙型肝炎疫苗，并于完成第2

次接種程序后1?2個(gè)月時(shí)檢測(cè)血清抗-HBs。如仍無應(yīng)答，可再接

種1劑6011g重組酵母乙型肝炎疫苗。未感染過HBV的婦女在妊

娠期間接種乙型肝炎疫苗是安全的［17］。除按常規(guī)程序接種外，

加速疫苗接種程序（0、1、2個(gè)月程序）已被證明是可行和有效

的[9]o

（2）管理傳染源：對(duì)首次確定的HBsAg陽性者，如符合傳染病報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)

的，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)谻DC報(bào)告，并建議對(duì)其家庭成員進(jìn)行血清

HBsAg、抗-HBs和抗-HBc檢測(cè)，對(duì)易感者接種乙型肝炎疫苗。

HBV感染者的傳染性高低主要取決于血液中HBVDNA水平，與血清丙

氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanineaminotransferase,ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶

（aspartateaminotransferase,AST）和膽紅素水平無關(guān)。

應(yīng)該在不涉及入托、入學(xué)、入職的健康體格檢查和醫(yī)療活動(dòng)

中，積極檢測(cè)HBV感染標(biāo)志物，以達(dá)到早期診斷、早期治療、降

低疾病危害的目的。慢性HBV感染者應(yīng)避免與他人共用牙具、剃

須刀、注射器及取血針等，禁止獻(xiàn)血、捐獻(xiàn)器官和捐獻(xiàn)精子等，

并定期接受醫(yī)學(xué)隨訪；其家庭成員或性伴侶應(yīng)盡早接種乙型肝炎

疫苗。

（3）切斷傳播途徑：大力推廣安全注射（包括取血針和針灸針等針具），

并嚴(yán)格遵循醫(yī)院感染管理中的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防原則。服務(wù)行業(yè)所用的理

發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和文身等器具應(yīng)嚴(yán)格消毒。若性伴侶為HBsAg

陽性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伴侶的健康狀

況不明時(shí)，應(yīng)使用安全套，以預(yù)防HBV和其他血源性或性傳播

疾病。對(duì)HBsAg陽性的孕婦，應(yīng)盡量避免羊膜腔穿刺，以保證胎

盤的完整性，減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。

推薦意見1:對(duì)HBsAg陰性母親的新生兒，應(yīng)在出生后12h內(nèi)盡早接種

10Rg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1、6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3劑乙型肝

炎疫苗（Al）o危重癥新生兒，如超低體質(zhì)量?jī)海ǎ?000g）、嚴(yán)重出生缺

陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等，應(yīng)在生命體征平穩(wěn)后，盡早接種第1劑

乙型肝炎疫苗（Al）o

推薦意見2：對(duì)HBsAg陽性或不詳母親的新生兒，應(yīng)在出生后12h內(nèi)盡

早注射一劑次100IUHBIG,同時(shí)在不同部位接種10惡重組酵母乙型肝炎疫

苗。在1、6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3劑乙型肝炎疫苗(Al)o建議對(duì)HBsAg

陽性或不詳母親所生兒童，于接種第3劑乙型肝炎疫苗后1?2個(gè)月時(shí)進(jìn)行

HBsAg和抗-HBs檢測(cè)。若HBsAg陰性、抗-HBs<10mlll/ml,可按0、A6個(gè)

月免疫程序再接種3劑乙型肝炎疫苗；若HBsAg陽性，為免疫失敗，應(yīng)定期

監(jiān)測(cè)(Al)o

推薦意見3：HBsAg陽性或不詳母親的早產(chǎn)兒、低體質(zhì)量?jī)?<2500g)

也應(yīng)在出生后12h內(nèi)盡早接種HBIG和第1劑乙型肝炎疫苗。早產(chǎn)兒或低體

質(zhì)量?jī)簼M1月齡后，再按0、1、6個(gè)月程序完成3劑次乙型肝炎疫苗免疫(A1)。

推薦意見4：新生兒在出生12h內(nèi)接種了HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接

受HBsAg陽性母親的哺乳(Bl)o

推薦意見5：對(duì)于未接種或未完成全程乙型肝炎疫苗接種的兒童，應(yīng)及

時(shí)進(jìn)行補(bǔ)種。第1劑與第2劑間隔時(shí)間應(yīng)228d,第2劑與第3劑間隔應(yīng)260d

(Al)o

推薦意見6：對(duì)3劑免疫程序無應(yīng)答者，可再接種1劑60Hg或3劑20pg

乙型肝炎疫苗，并于完成第2次接種程序后1?2個(gè)月時(shí)檢測(cè)血清抗-HBs,如

仍無應(yīng)答，可再接種1劑6011g重組酵母乙型肝炎疫苗(A1)。

推薦意見7：意外暴露于HBV者可按照以下方法處理：

(1)在傷口周圍輕輕擠壓，排出傷口中的血液，再對(duì)傷口用等滲鹽水沖

洗，然后用消毒液處理(Al)o

(2)應(yīng)立即檢測(cè)HBsAg、HBVDNA,3?6個(gè)月后復(fù)查(A1)。

(3)如接種過乙型肝炎疫苗并有應(yīng)答者，且已知抗-HBs陽性(抗-HBS210

mIU/ml)者，可不再注射HBIG或乙型肝炎疫苗。如未接種過乙型肝炎疫苗，

或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10mlU/ml或抗-HBs水平不詳者，應(yīng)立

即注射HBIG200?400IU,同時(shí)在不同部位接種1劑乙型肝炎疫苗(20|ig),

于1個(gè)月和6個(gè)月后分別接種第2劑和第3劑乙型肝炎疫苗(20|ig)(Al)o

推薦意見8：在不涉及入托、入學(xué)和入職的健康體格檢查或就醫(yī)時(shí)，應(yīng)

進(jìn)行HBsAg篩查。對(duì)一般人群均應(yīng)進(jìn)行HBsAg篩查，特別是人類免疫缺陷

病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)感染者、男男性行為者、靜脈藥

癮者、HBV感染者的性伴侶和家庭接觸者、接受免疫抑制劑或抗腫瘤藥物、

抗丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)藥物治療者等，以及孕婦和育齡期、

備孕期女性(Bl)o

I病原學(xué)I

HBV屬嗜肝DNA病毒科,其基因組為部分雙鏈環(huán)狀DNA,編碼HBsAg、

HBcAg、HBeAg、病毒聚合酶和HBx蛋白。HBV的抵抗力較強(qiáng)，

但65°C中10h、煮沸10min或高壓蒸汽均可滅活HBV。環(huán)氧乙

烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對(duì)HBV也有較好的滅活效果。

HBV通過肝細(xì)胞膜上的鈉離子-?；悄懰?協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium

taurocholatecotransportingpolypeptide,NTCP)作為受體進(jìn)入

肝細(xì)胞[18]o在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA為模板形成共價(jià)閉合環(huán)

狀DNA（covalentlyclosedcircularDNA,cccDNA）。cccDNA難

以徹底清除，是導(dǎo)致慢性感染的重要機(jī)制之一。以cccDNA為模

板轉(zhuǎn)錄而成的前基因組RNA（pregenomeRNA,pgRNA）可釋放

入外周血，血清HBVRNA被認(rèn)為與肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄活性有

關(guān)。HBV可整合至宿主肝細(xì)胞基因組中，HBV整合被認(rèn)為與

HBsAg持續(xù)表達(dá)和HCC發(fā)生密切相關(guān)［19-20］。

HBV至少有9種（A型至I型）基因型和1種未定基因型（J型）［21］。

我國(guó)以B基因型和C基因型為主。HBV基因型與疾病進(jìn)展和干

擾素a治療應(yīng)答有關(guān)。HBV突變率較高，逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)的突變多

與核甘（酸）類似物［nucleos（t）ideanalogues,NAs］耐藥

有關(guān)，前S/S區(qū)、基本核心啟動(dòng)子區(qū)、前C/C區(qū)的部分突變可能

與發(fā)生急性肝功能衰竭和HCC有關(guān)［22］o

I自然史及發(fā)病機(jī)制I

1.自然史：HBV感染的自然史主要取決于病毒和宿主相互作用，其中

感染HBV時(shí)的年齡是影響慢性化的主要因素之一。新生兒及1歲

以下嬰幼兒的HBV感染慢性化風(fēng)險(xiǎn)為90%［23］,而成人HBV感

染慢性化風(fēng)險(xiǎn)＜5%［24］o

慢性HBV感染自然史的劃分主要依據(jù)病毒學(xué)、生物化學(xué)及組織學(xué)特征

等進(jìn)行綜合考慮。為便于理解，一般將慢性HBV感染劃分為4

個(gè)期［25-26］,即HBeAg陽性慢性HBV感染（也稱免疫耐受

期、慢性HBV攜帶狀態(tài)）、HBeAg陽性CHB（也稱免疫清除

期、免疫活動(dòng)期）、HBeAg陰性慢性HBV感染（也稱非活動(dòng)期、

免疫控制期、非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)）和HBeAg陰性CHB（也

稱再活動(dòng)期），見表2。

表2慢性HBV感染自然史分期

HBeAg陽性慢性HBV感染HBeAg陰性慢性HBV感染

HBeAg陽性CHBHBeAg陰性CHB

項(xiàng)目（免疫耐受期、慢性HBV攜（非活動(dòng)期.免疫控制期、非

（免疫清除期、免授活動(dòng)期）（再活動(dòng)期）

帶狀態(tài)）活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)）

HBsAg(IU/ml)>1x104+<ix103十

HBeAg++--

HBVDNA(IU/ml)>2x1074--+

ALTV正常值上限持續(xù)或反復(fù)升高V正常值上限持續(xù)或反復(fù)升高

肝臟病理學(xué)無明顯炎癥壞死和纖維化有明顯炎癥壞死和/或纖無或僅有輕度炎癥，可有不打明顯炎癥壞死和/或纖

維化同程度的纖維化維化

注：HBV：乙里肝炎病毒，HBsAg：乙型肝炎s抗時(shí)HBeAg：乙型肝炎e抗風(fēng)CHB：慢性乙型肝炎,ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨隧

但是，以下三點(diǎn)值得注意：一是盡管自然史分期曾采用免疫

學(xué)概念來描述，但尚缺乏直接的免疫學(xué)證據(jù)支持和免疫學(xué)指標(biāo)界

定，目前所采用的病毒學(xué)、生物化學(xué)及組織學(xué)指標(biāo)也難以對(duì)所有

的感染者進(jìn)行明確分期。二是并非所有的HBV感染者都會(huì)序貫出

現(xiàn)這4期。例如，青少年或成年時(shí)期感染HBV,多無既往所稱“免

疫耐受期"，而直接進(jìn)入既往所稱"免疫清除期"；HBeAg陰性CHB

可以從HBeAg陽性CHB直接發(fā)展而來，而并不一定經(jīng)過"非活動(dòng)

期"。三是慢性HBV感染的自然史分期名稱與臨床診斷名稱、CHB

抗病毒治療的適應(yīng)證并不完全一致。

HBeAg陽性CHB患者可出現(xiàn)自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，年發(fā)生率約為

2%?15%。年齡＜40歲、ALT升高、HBV基因A型和B型者發(fā)生

率較高［27］oHBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，每年約有0.5%?1.0%發(fā)生

HBsAg清除。研究顯示，HBsAg轉(zhuǎn)陰10年后，約17.8%的患者血

清HBVDNA仍為陽性［28］。＞50歲、或已有肝硬化、或合并

HCV或丁型肝炎病毒（hepatitisDvirus,HDV）感染者，即使HBsAg

消失，仍有發(fā)生HCC的可能性［29-30］o

未經(jīng)抗病毒治療CHB患者的肝硬化年發(fā)生率為2%?10%,危險(xiǎn)因素包

括宿主（年齡較大、男性、發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時(shí)＞40歲、ALT

持續(xù)升高），病毒（HBVDNA>2000IU/ml、HBeAg持續(xù)陽性、C基

因型），合并HCV、HDV或HIV感染，以及合并其他肝損傷因素

（如嗜酒或肥胖等）［31-32］。代償期肝硬化進(jìn)展為失代償期的

年發(fā)生率為3%?5%,失代償期肝硬化5年生存率為14%?35%

［31］。

非肝硬化HBV感染者的HCC年發(fā)生率為0.2%?：L.0%L31-33］。肝

硬化患者HCC年發(fā)生率為3%?6%。年齡>40歲、男性、肝硬化、

有HCC家族史、HBV高水平復(fù)制、飲酒、吸煙、合并糖尿病、肥

胖、接觸黃曲霉毒素等均與HCC高發(fā)相關(guān)［31,34-35］。

值得注意的是，部分未經(jīng)治療的慢性HBV感染者隨訪1年，按其HBVDNA、

ALT水平及組織學(xué)均難以明確歸于以上4期，在文獻(xiàn)中被稱為“不

確定期"慢性HBV感染者，約占28%?55%［36-38］。所謂"不確

定期〃患者，并不是指他們處于一個(gè)獨(dú)立的期，而是指他們難以被

明確分期。主要包括不能明確區(qū)分HBeAg陽性慢性HBV感染者與

HBeAg陽性CHB患者，以及不能明確區(qū)分HBeAg陰性HBV感染者

與HBeAg陰性CHB患者。相較于真正的慢性HBeAg陽性感染者（也

稱免疫耐受期）或HBeAg陰性的HBV感染者（也稱非活動(dòng)期），

這部分患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，因而可能也需要抗病毒治療

［36］。本次指南修訂后，對(duì)自然史劃分標(biāo)準(zhǔn)更加明確，所謂"不

確定期"患者的比例會(huì)大幅度減少，更有利于擴(kuò)大抗病毒治療人群。

2.發(fā)病機(jī)制：慢性HBV感染的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，迄今尚未完全闡明。

HBV不直接破壞肝細(xì)胞，病毒引起的免疫應(yīng)答是導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷

及炎癥壞死的主要機(jī)制，而炎癥壞死持續(xù)存在或反復(fù)出現(xiàn)是慢性

HBV感染者進(jìn)展為肝硬化甚至HCC的重要因素。

非特異性（固有）免疫應(yīng)答在HBV感染初期發(fā)揮重要作用，并啟動(dòng)后續(xù)

特異性（適應(yīng)性）免疫應(yīng)答［39-40］oHBV可依托自身HBeAg、

HBx等多種蛋白質(zhì)成分，干擾多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制非特

異性免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。CHB患者常表現(xiàn)為外周血中髓樣樹突狀細(xì)

胞（myeloiddendriticcell,mDC）和漿樣樹突狀細(xì)胞（plasmacytoid

dendriticcell,pDC）頻數(shù)降低，且mDC成熟障礙，pDC產(chǎn)生干擾

素a能力明顯降低，從而導(dǎo)致機(jī)體直接清除病毒和誘生HBV特異

性T淋巴細(xì)胞的能力下降，不利于病毒清除[41]o

HBV特異性免疫應(yīng)答在清除HBV中起主要作用[42]。CD8*細(xì)胞毒

性T淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)受HBV感染的肝細(xì)胞凋亡，也可通過分泌干

擾素Y抑制肝細(xì)胞內(nèi)的HBV基因表達(dá)和復(fù)制[43]。慢性感染時(shí)，

HBV特異性T淋巴細(xì)胞易凋亡，增殖能力和產(chǎn)生細(xì)胞因子能力均

顯著降低，從而形成功能耗竭，這可能是導(dǎo)致HBV持續(xù)感染的機(jī)

制之一[44]o目前認(rèn)為，HBsAg特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞數(shù)

量缺乏和/或功能不足，是導(dǎo)致慢性HBV感染者發(fā)生免疫耐受或免

疫應(yīng)答不充分的重要原因[45]o

四

I實(shí)驗(yàn)室檢查I

1.HBV血清學(xué)檢測(cè):傳統(tǒng)HBV血清學(xué)標(biāo)志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、

抗-HBe、抗-HBc和抗-HBcIgM。血清HBsAg可由cccDNA轉(zhuǎn)錄

的mRNA翻譯產(chǎn)生，也可由整合入宿主基因組的HBVDNA序列

轉(zhuǎn)錄翻譯而來。HBsAg陽性表示HBV感染?？?HBs為保護(hù)性抗體，

其陽性表示具備HBV免疫力，見于乙型肝炎康復(fù)期及接種乙型肝

炎疫苗者；抗-HBcIgM陽性多見于急性乙型肝炎，而慢性HBV感

染急性發(fā)作也可呈低水平陽性；抗-HBc總抗體主要是抗-HBcIgG,

只要感染過HBV,不論病毒是否被清除，此抗體通常為陽性。

HBsAg定量檢測(cè)已在臨床中被廣泛應(yīng)用，其水平可反映疾病分期與疾病

進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，也可用于指導(dǎo)重組人干擾素和聚乙二醇干擾素a

（peginterferon-a,Peg-IFN-a）治療。

2.HBV病毒學(xué)檢測(cè)

（1）HBVDNA定量：主要用于評(píng)估HBV感染者病毒復(fù)制水平，是抗病

毒治療適應(yīng)證選擇及療效判斷的重要指標(biāo)。HBVDNA定量采用實(shí)

時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)法(polymerasechainreaction,PCR),隨著

檢測(cè)試劑靈敏度的提高，目前定量下限可達(dá)10?20IU/ml甚至更

低。對(duì)篩查出的HBsAg陽性者，以及已經(jīng)開始抗病毒治療的CHB

患者，采用高靈敏的實(shí)時(shí)定量PCR方法檢測(cè)HBVDNA,有助于檢

出低病毒載量的患者，以便盡早開始抗病毒治療或及時(shí)調(diào)整治療

方案。

(2)HBV基因分型：目前，可鑒定出至少9種基因型和1種未定型，一

些基因型可分?jǐn)?shù)種基因亞型。檢測(cè)HBV基因型有助于預(yù)測(cè)干擾素

療效，判斷疾病預(yù)后［46］o

(3)耐藥突變株檢測(cè)：HBV可以在慢性持續(xù)性感染過程中發(fā)生自然變

異，也可因抗病毒藥物治療誘導(dǎo)而產(chǎn)生病毒變異，均可導(dǎo)致對(duì)抗

病毒藥物敏感性下降［47］o

推薦意見9：對(duì)HBsAg陽性者，包括正在接受抗病毒治療的CHB患者，

應(yīng)盡可能采用高靈敏且檢測(cè)線性范圍大的HBVDNA檢測(cè)方法(定量下限為

10-20IU/ml)(Al)o

3.HBV新型標(biāo)志物檢測(cè)

(l)HBVRNA定量：被認(rèn)為與肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)。有研究

探討了其與HBVDNA或乙型肝炎核心相關(guān)抗原(hepatitisB

core-relatedantigen,HBcrAg)聯(lián)合在預(yù)測(cè)NAs停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的

應(yīng)用；是否可以作為替代指標(biāo)反映NAs治療中(病毒學(xué)抑制)或

HBsAg消失后肝內(nèi)病毒的轉(zhuǎn)錄活性仍有待探索［48-54］。

(2)HBcrAg：是一種包含HBcAg、HBeAg、p22蛋白質(zhì)的復(fù)合標(biāo)志物，

與肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)。有研究探討了其在區(qū)分疾病分

期及預(yù)測(cè)Peg-IFN-a抗病毒療效、NAs停藥后復(fù)發(fā)和HBsAg消失、

HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等方面的應(yīng)用［49,55-59］。

(3)抗-HBc定量：有研究顯示，在未經(jīng)治療慢性HBV感染的患者中，

ALT正常或＜80IU/L者肝組織炎癥程度和抗-HBc定量水平呈顯著

正相關(guān)；治療后抗-HBc定量水平的下降與肝組織炎癥程度減輕同

步變化［60-61］?？?HBc定量水平和肝組織纖維化程度正相關(guān)［62］。

此外，有研究討論了其在區(qū)分疾病分期、預(yù)測(cè)Peg-IFN-a和NAs

抗病毒療效、停藥后復(fù)發(fā)、預(yù)測(cè)慢加急性肝衰竭

(acute-on-chronicliverfailure,ACLF)臨床預(yù)后等方面的應(yīng)用

C63-69］o

4.血清生物化學(xué)檢測(cè)

(1)ALT和AST：可在一定程度上反映肝細(xì)胞損傷程度。對(duì)于長(zhǎng)期病毒

抑制但仍有ALT升高者，應(yīng)進(jìn)一步分析其原因。

(2)總膽紅素：與膽紅素生成、攝取、代謝和排泄有關(guān)，升高的主要原

因包括肝細(xì)胞損傷、肝內(nèi)外膽管阻塞、膽紅素代謝異常和溶血。

肝衰竭患者總膽紅素可＞171|imol/L,或每日上升＞17.1pimol/Lo應(yīng)

注意鑒別其他原因所致膽紅素異常，特別是Gilbert綜合征引起的

非結(jié)合膽紅素升高和Dubin-Johnson綜合征引起的結(jié)合膽紅素升

高。

(3)血清白蛋白：反映肝臟合成功能，肝硬化和肝衰竭患者可有血清白

蛋白水平下降。白蛋白水平同時(shí)也受到營(yíng)養(yǎng)狀況等因素的影響。

此外，還應(yīng)注意鑒別蛋白丟失所致的白蛋白水平降低，如腎病綜

合征和蛋白丟失性腸病。

(4)凝血酶原時(shí)間(prothrombintime,PT)、凝血酶原活動(dòng)度

(prothrombinactivity,PTA)及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international

normalizedratio,INR)：反映肝臟凝血因子合成功能，對(duì)判斷疾

病進(jìn)展及預(yù)后有重要價(jià)值。

(5)血清V-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(丫-glutamyltransferase,GGT)：正常人血

清中GGT主要來自肝臟，酒精性肝病、藥物性肝病、膽管炎并肝

內(nèi)外膽汁淤積時(shí)可顯著升高。

(6)血清堿性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)：缺乏肝臟特異性，

膽汁淤積刺激ALP合成，其升高是否為肝源性需參考GGT或ALP

同工酶水平升高加以確認(rèn)。

(7)甲胎蛋白及其異質(zhì)體L3：是診斷HCC的重要指標(biāo)。應(yīng)注意甲胎

蛋白升高的幅度、動(dòng)態(tài)變化，以及其與ALT和AST的消長(zhǎng)關(guān)系，

并結(jié)合臨床表現(xiàn)和肝臟影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析［70］o

(8)維生素K缺乏或拮抗劑-H誘導(dǎo)蛋白(proteininducedbyvitaminK

absenceorantagonist-II,PIVKA-II)：又名脫y竣基凝血酶

原(des-ycarboxyprothrombin,DCP),是診斷HCC的另一個(gè)

重要指標(biāo)，可與甲胎蛋白互為補(bǔ)充［71-72］。

五

I肝纖維化無創(chuàng)檢查技術(shù)I

1.血清學(xué)標(biāo)志物

(1)AST和血小板比率指數(shù)(aspartateaminotransferasetoplateletratio

index,APRI)評(píng)分：APRI是基于慢性HCV感染者數(shù)據(jù)研發(fā)的用

于評(píng)估HCV相關(guān)肝纖維化程度的指標(biāo)。計(jì)算公式：APRI=LAST水

平/AST正常值上限(upperlimitofnormal,ULN)xlOO］/血小板

計(jì)數(shù)(X109/L),成人APRI22提示存在肝硬化，APRI<1則排除

肝硬化。APRI臨床較易獲取，具有簡(jiǎn)單、實(shí)用等優(yōu)點(diǎn)，但研究提

示，該指數(shù)用于評(píng)估HBV相關(guān)肝纖維化程度的準(zhǔn)確性較低［73-74］。

APRI結(jié)果的動(dòng)態(tài)變化尚不能準(zhǔn)確反應(yīng)CHB患者抗病毒治療后的肝

纖維化逆轉(zhuǎn)以及臨床結(jié)局［74］o

(2)肝纖維化4因子指數(shù)(fibrosis4score,FIB-4)：FIB-4是基于慢

性HCV感染者數(shù)據(jù)研發(fā)的，用于評(píng)估HCV相關(guān)肝纖維化程度的指

標(biāo)。計(jì)算公式：FIB-4=年齡(歲)xAST(U/L)/［血小板計(jì)數(shù)(xlO9/L)

xALT(U/L)"2］,FIB-423.25可診斷肝纖維化和Metavir評(píng)分2F3,

FIB-4<1.45排除Metavir評(píng)分2F3［75］。FIB-4同樣具有簡(jiǎn)單、實(shí)

用等優(yōu)點(diǎn)，但其動(dòng)態(tài)變化不能準(zhǔn)確反應(yīng)CHB患者抗病毒治療后的

肝纖維化逆轉(zhuǎn)情況以及臨床結(jié)局［73］。

(3)其他指標(biāo)：細(xì)胞外基質(zhì)成分如透明質(zhì)酸、m型前膠原肽、iv型膠原、

層黏連蛋白等均可反映肝纖維化發(fā)生情況；GGT-血小板比值、紅

細(xì)胞體積分布寬度-血小板比值均由常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)組成［76-77］；

血清高爾基體蛋白73(golgiglycoprotein,GP73)聯(lián)合AST及GGT

可反映中、重度肝臟炎癥［78］o血清殼多糖酶3樣蛋白1

(chitinase3-like1,CHI3L1或YKL-40)可預(yù)測(cè)ALT正?；蜉p度

升高患者的中、重度肝臟纖維化［79-81］,但以上指標(biāo)均缺乏可

供臨床應(yīng)用的統(tǒng)一診斷界值。

2.肝臟硬度值測(cè)定(liverstiffnessmeasurements,LSM)：LSM主要包

括基于超聲技術(shù)的瞬時(shí)彈性成像(transientelastography,TE)、

點(diǎn)剪切波彈性成像(pointshearwaveelastography,p-SWE)和二

維剪切波彈性成像(2Dshearwaveelastography,2D-SWE),以

及磁共振彈性成像(magneticresonanceelastography,MRE)。

MRE可更全面地評(píng)估肝纖維化程度，但由于其需要特殊人員、設(shè)

備，價(jià)格較高，臨床未常規(guī)開展。

TE應(yīng)用最為廣泛，能夠比較準(zhǔn)確地識(shí)別進(jìn)展期肝纖維化和早期肝硬化，

但測(cè)定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積和重度脂肪變等多種因素影

響，TE結(jié)果判讀需結(jié)合患者ALT及膽紅素水平等指標(biāo)。TE用于CHB

肝纖維化分期診斷可參考《瞬時(shí)彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家

共識(shí)(2018年更新版)》［82］o

我國(guó)多項(xiàng)臨床研究表明，CHB患者抗病毒治療26周TE顯著下降，可能

是由纖維化逆轉(zhuǎn)和炎癥消退的共同作用，TE結(jié)果的動(dòng)態(tài)變化能否

反映CHB患者抗病毒治療后的纖維化逆轉(zhuǎn)和臨床結(jié)局仍需更多研

究證實(shí)［83-85］o此外，抗病毒治療后TE的診斷界值與治療前

有所不同，目前尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

近年來，TE測(cè)定的脾臟硬度值(spleenstiffnessmeasurements,SSM)

被認(rèn)為可以用來除外(<21kPa)或診斷(>50kPa)臨床顯著門靜

脈高壓［86］,還可作為輔助手段進(jìn)一步識(shí)別有高風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈

曲張的患者。有研究發(fā)現(xiàn)，在達(dá)到病毒學(xué)抑制的乙型肝炎肝硬化

患者中，LSM<20kPa、血小板計(jì)數(shù)>150x10。/L且SSM<46kPa可除

外高風(fēng)險(xiǎn)食管靜脈曲張，免去胃鏡篩查[87]o

六

I影像學(xué)檢查I

影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測(cè)慢性HBV感染的臨床疾病進(jìn)展，包括了

解有無肝硬化及門靜脈高壓征象，發(fā)現(xiàn)占位性病變并鑒別其性質(zhì)，

通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)及時(shí)發(fā)現(xiàn)和診斷HCC[88-89]o

1.腹部超聲檢查：腹部超聲檢查的特點(diǎn)是無創(chuàng)、價(jià)廉、實(shí)時(shí)顯像，便于

反復(fù)進(jìn)行，為最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法。可以觀察肝臟和脾

臟的大小、外形、實(shí)質(zhì)回聲，并能測(cè)定門靜脈、脾靜脈和肝靜脈

內(nèi)徑及血流情況，以及有無腹水及其嚴(yán)重程度，從而判斷有無肝

硬化及門靜脈高壓；能有效發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位性病變，對(duì)于監(jiān)測(cè)和發(fā)

現(xiàn)早期HCC至關(guān)重要。超聲造影能更好地鑒別占位病變的性質(zhì)。

其局限性是圖像質(zhì)量和檢查結(jié)果易受設(shè)備性能、患者胃腸道內(nèi)氣

體和操作者技術(shù)水平等因素影響。

2.電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computedtomography,CT)：CT主要用于觀

察肝臟形態(tài)，了解有無肝硬化，發(fā)現(xiàn)占位性病變并鑒別其性質(zhì)；

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期CT掃描對(duì)HCC的診斷具有較高的靈敏度和特異度。

3.磁共振成像(magneticresonanceimage,MRI)：MRI無放射性輻射，

組織分辨率高，多方位、多序列成像，是非常有效的肝臟影像學(xué)

檢查。一般認(rèn)為，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多