先天性腎上腺

皮質(zhì)增生癥(上）

（congenitaladrenalhyperplasia，CAH）第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院內(nèi)分泌科先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講1/45CAH定義CAH病理生理CAH分類CAH治療主要內(nèi)容先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講2/45CAH定義先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)是一組常染色體隱性遺傳病，90%~95%是因?yàn)?1-羥化酶先天缺點(diǎn)造成腎上腺皮質(zhì)合成醛固酮及皮質(zhì)醇障礙，垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)增高，使酶阻斷前質(zhì)17羥孕酮(17-OHP)及旁路代謝產(chǎn)生雄激素(睪酮)增高而引發(fā)女性男性化、男性假性性早熟；其中75%患兒為失鹽型，表現(xiàn)為低血鈉、高血鉀、代謝性酸中毒。糖、鹽皮質(zhì)激素替換治療仍是當(dāng)前CAH主要治療方法先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講3/45新生兒中發(fā)病率為1/16000—1/0。誤診或晚治療患兒,常因雄激素升高促使骨齡加速而造成嚴(yán)重侏儒癥，并可發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功效減退危象而危及生命。伴隨國內(nèi)新生兒CAH篩查逐步開展、臨床醫(yī)師對疾病識別能力逐步提升，部分患兒在臨床癥狀出現(xiàn)前或出現(xiàn)后就得到早期診治，改進(jìn)了患兒生長發(fā)育，提升成年底生高先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講4/45CAH病理生理

腎上腺皮質(zhì)由球狀帶、束狀帶、網(wǎng)狀帶組成球狀帶位于最外層，約占皮質(zhì)5%-10%是鹽皮質(zhì)激素-醛固酮唯一起源束狀帶位于中間層，是最大皮質(zhì)帶，約占75%，是皮質(zhì)醇和少許鹽皮質(zhì)激素合成場所網(wǎng)狀帶位于最內(nèi)層，主要合成腎上腺雄激素和少許雌激素先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講5/45腎上腺先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講6/45先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講7/45腎上腺皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素：醛固酮糖皮質(zhì)激素：可松、氫化可松性激素：雄激素皮質(zhì):約占腎上腺80—90％。由外向內(nèi)可分為球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶三層髓質(zhì)約占腎上腺10—20％先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講8/45先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講9/45腎上腺皮質(zhì)激素合成及調(diào)整正常腎上腺以膽固醇為原料，經(jīng)一系列酶作用產(chǎn)生腎上腺皮質(zhì)激素他們合成受下丘腦（CRH）-垂體(ACTH)調(diào)整ACTH增加或者降低可使腎上腺皮質(zhì)增大或降低，皮質(zhì)激素增多（或降低）當(dāng)血漿中皮質(zhì)醇（F）增高時(shí)，對又ACTH及CRH含有負(fù)反饋?zhàn)饔茫跃S持動(dòng)態(tài)平衡和鈉、鉀含量相對穩(wěn)定先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講10/45醛固酮合成又受腎素-血管擔(dān)心素調(diào)整當(dāng)血管擔(dān)心素Ⅱ水平增高時(shí)，球狀帶增寬，醛固酮合成及分泌增加，血管擔(dān)心素Ⅲ也有促進(jìn)作用腎素由腎小球旁細(xì)胞分泌，當(dāng)血容量和腎灌注壓降低以及腎遠(yuǎn)端腎小管鈉負(fù)荷降低時(shí)，腎素分泌增多，反之降低經(jīng)過上述相互調(diào)整作用，可維持細(xì)胞外液容量先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講11/45腎素－血管擔(dān)心素－醛固酮（RAAS）系統(tǒng)激活血管擔(dān)心素原血管擔(dān)心素Ⅰ腎素血管擔(dān)心素ⅡACEAT1小動(dòng)脈收縮醛固酮分泌激活交感神經(jīng)心、血管重構(gòu)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講12/45CAH臨床特點(diǎn)女孩多見，男：女約為1:2臨床表現(xiàn)主要取決于酶缺點(diǎn)部位和嚴(yán)重程度常見酶缺點(diǎn)包含:

21-羥化酶（占90%～95%）11β-羥化酶、17α-羥化酶3β-類固醇脫氫酶、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講13/45CAH分子遺傳學(xué)病名編碼基因位置先天性脂樣腎上腺增生癥(StARDeficiency)CYP11A(P450SCC)15q23-243β-羥類固醇脫氧酶缺點(diǎn)癥(3β-HSDDeficiency)HSD3β-21p13.117α-羥化酶/17.20裂解酶缺點(diǎn)癥(17α-OHase/17.20LyaseDeficiency)CYP17(P450C17)10q24.321-羥化酶缺點(diǎn)癥(21-OHaseDeficiency)CYP21(P450C21)6p21.311β-羥化酶缺點(diǎn)癥(11β-OHaseDeficiency)CYP11β(P450C11β)8q21-22先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講14/45先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講15/4521-OHD流行病學(xué)資料占CAH病例總數(shù)90%以上發(fā)病率:經(jīng)經(jīng)典新生兒(活產(chǎn))1/5,000~1/15,000(中國1/10,000)非經(jīng)經(jīng)典>1/1,000;一些人群發(fā)病率很高，如德裔猶太人（1/27）先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講16/45日照市新生兒疾病篩查中心，從年9月至年12月，共進(jìn)行篩查38502人，確診3例，CAH發(fā)病率為1∶12834;篩查主要針對經(jīng)經(jīng)典21－羥化酶進(jìn)行，鹽城市-全部參加新生兒遺傳代謝病篩查對象新生兒199612例，共檢出先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)9例，發(fā)病率為1：22179。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講17/45CAH臨床表現(xiàn)21-羥化酶缺乏癥（21-OHD）最常見，占90%-95%21羥化酶基因定位于第6號染色體短臂CYP21基因突變：點(diǎn)突變、缺失和基因轉(zhuǎn)換——21-羥化酶部分或者完全缺乏F↓,ACTH↑,T↑臨床表現(xiàn)為3種類型：單純男性化型、失鹽型、非經(jīng)典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講18/45先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講19/45單純男性化型（SV）21-羥化酶不完全缺乏，酶缺乏呈中等程度患兒存在殘余21-羥化酶活力，能夠合成少許皮質(zhì)醇和醛固酮無失鹽癥狀，主要表現(xiàn)為T增高癥狀和體征先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講20/45女孩表現(xiàn)為假兩性畸形女孩出生時(shí)即呈不一樣程度男性化體征：陰蒂肥大、類似男性尿道下裂大陰唇似男性陰囊，但無睪丸,或有不一樣程度陰唇融合內(nèi)生殖器仍為女性型，有卵巢、輸卵管、子宮患兒2-3歲后可出現(xiàn)陰毛、腋毛青春期時(shí)，無女性性征先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講21/45男孩表現(xiàn)為假性性早熟出生時(shí)可無癥狀生后6個(gè)月出現(xiàn)早熟征象普通1-2歲后外生殖器顯著增大，陰囊增大，但睪丸大小與年紀(jì)相當(dāng)可早期出現(xiàn)陰毛、腋毛、胡須、痤瘡、喉結(jié)，聲音低沉和肌肉發(fā)達(dá)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講22/45男孩和女孩共有特征體格發(fā)育過快BA>CA,矮小皮膚黏膜色素從容：皮膚皺褶處最顯著：腹股溝、乳暈、腋窩、手指關(guān)節(jié)伸面

新生兒多表現(xiàn)在乳暈和外生殖器先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講23/45失鹽型（SW）是21-羥化酶完全缺乏所致，P、17-OHP等分泌增多，F(xiàn)、aldo分泌降低，高鉀低鈉通常含有男性化表現(xiàn)生后很快可有拒食、嘔吐、腹瀉、體重不增或下降、脫水、代酸等女性患兒出生時(shí)已經(jīng)有兩性畸形，易于診療男性患兒常誤診為幽門狹窄或者嬰兒腹瀉先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講24/45非經(jīng)典型（NC）亦稱遲發(fā)型、隱匿型或者輕型21-羥化酶輕度缺乏臨床表現(xiàn)各異，發(fā)病年紀(jì)不一在兒童期或者青春期才出現(xiàn)男性化表現(xiàn)男孩：陰毛早現(xiàn)、性早熟、生長加速、BA提前女孩：初潮延遲、原發(fā)性閉經(jīng)、多毛癥及不孕癥先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講25/4521-OHD激素分泌異常血FUFCACTH17-OHPTAldPRAFsH,LHE2經(jīng)經(jīng)典失鹽型↓↑↑↑↑↓↑↑↓↓單純男性化型↓↑↑↑↑N或↑↑↓↓非經(jīng)經(jīng)典NN↑或N↑或NNNNN或↓先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講26/45先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講27/45小結(jié)：21-OHD臨床表現(xiàn)(一)皮質(zhì)醇或皮質(zhì)醇+醛固酮分泌不足引發(fā)后果失鹽型：皮質(zhì)醇+醛固酮分泌嚴(yán)重不足 出生后2-3周即出現(xiàn)嚴(yán)重低血鈉，表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉、失水、低血容量、低血壓、休克、昏迷等腎上腺危象表現(xiàn)，如不能及時(shí)診療和治療，嬰兒會(huì)夭折。單純男性化型：皮質(zhì)醇分泌輕度至中度不足，醛固酮分泌代償性升高。 患者可能有惡心、納差、消瘦、體位性低血壓等，普通不會(huì)出現(xiàn)腎上腺危象。非經(jīng)經(jīng)典：皮質(zhì)醇和醛固酮分泌大致正常。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講28/45（二）雄性激素分泌過多引發(fā)后果：失鹽型：雄性激素分泌顯著增多 胎兒期即受影響，所以出生時(shí)女性外陰呈假兩性畸形，即陰蒂肥大，大陰唇不一樣程度融合，嚴(yán)重者酷似男性，但陰囊中無睪丸。子宮、卵巢存在。

男性出生時(shí)外陰大致正常，有時(shí)可見陰莖較大、陰囊有色素從容和皺褶。出生后生長快，身高會(huì)比同齡兒高，但骨骺線愈合早，最終身高矮。男性化表現(xiàn)突出：肌肉發(fā)達(dá)、喉結(jié)增大、嗓音變粗，男性毛發(fā)，女性乳房不發(fā)育、原發(fā)閉經(jīng)。單純男性化型：基本上同失鹽型，程度稍輕。非經(jīng)經(jīng)典：男性化輕微或沒有。小結(jié)：21-OHD臨床表現(xiàn)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講29/45先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講30/45小結(jié)：21-OHD臨床表現(xiàn)（三）因ACTH分泌過多

引發(fā)皮膚黏膜色素從容。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講31/4521-羥化酶缺點(diǎn)44例分析

44例患兒中男23例,女21例;年紀(jì)7d～14歲;5例有家族史?；純憾加心w色黑及男性化表現(xiàn)。女童表現(xiàn)為陰蒂肥大,男童則表現(xiàn)為陰莖粗大,甚至有勃起遺精。3～5歲即變聲,生長加速,身材較同齡兒高大。依據(jù)患兒癥狀體征輕重,除男性化表現(xiàn)外是否伴隨低鈉、高鉀、酸中毒等失鹽表現(xiàn),分別診療男性化伴失鹽型26例、單純男性化型17例、非經(jīng)典類型1例。44例患兒中40例血17-羥孕酮及睪酮均升高,4例未查。41例患兒用氫化可松替換治療，9例失鹽型加9-α氟氫可松3例放棄治療后死亡。替換治療后膚色黑及男性化表現(xiàn)顯著好轉(zhuǎn);鈉、鉀恢復(fù)正常,酸中毒糾正,生長發(fā)育基本正常先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講32/4521-OHD診療臨床表現(xiàn)：新生兒出生一周后出現(xiàn)嘔吐、腹瀉等低血鈉癥狀，要高度警覺失鹽型21-OHD。女性假兩性畸形和男性假性性早熟要列入21-OHD疑似病例。生化檢驗(yàn)：低血鈉、高血鉀激素測定⑴17-KS，17-KGS ⑵17-OHP（17-羥孕酮），P（卵泡早期），

⑶ACTH，PRA，LH，F(xiàn)SHACTH興奮試驗(yàn)：適合17-OHP基礎(chǔ)值在3-5ng/ml者，250μgACTH(1-24)，IV取0，60分鐘血，測血F，17-OHP，如17-OHP0’≥5ng/ml和/或17-OHP60’≥10ng/ml，21-OHD確診。 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講33/45先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講34/4521-OHD治療㈠、糖皮質(zhì)激素治療 ⑴、激素選擇：經(jīng)經(jīng)典最好用氫化可松，血壓正常SV（單純）型也可考慮用強(qiáng)松。睡前用地塞米松也有匯報(bào)。 ⑵、劑量和使用方法：劑量個(gè)別化，氫可20~50mg/d， （10~25mg/m2） 平時(shí)：口服多半分2次，早上1/3。晚9-10點(diǎn)2/3。 應(yīng)激時(shí)：加量 危象時(shí)：同Addison危象。 ⑶、（非經(jīng)典）NC-21OHD，對有多毛、月經(jīng)紊亂、不育者應(yīng)予治療，可用小劑量強(qiáng)松(2.5~5mg/d)或地塞米松 (0.375~0.5mg/d)。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講35/4521-OHD治療㈡、鹽皮質(zhì)激素治療 ⑴、失鹽型很需要，經(jīng)經(jīng)典最好也能用，非經(jīng) 經(jīng)典不需用。 ⑵、9α-氟皮質(zhì)醇0.05~0.1mg/d。 ⑶、用鹽皮素后可酌減糖皮素劑量。 ⑷、失鹽型要增加NaCl攝入量。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講36/45先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講37/45先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講38/4521-OHD治療（三）手術(shù)治療外陰整形手術(shù)： 3歲前肥大陰蒂切除，保留末端敏感部位成年后陰道成形術(shù)。改良方案：1歲以內(nèi)進(jìn)行一次性外陰成形術(shù)雙側(cè)腎上腺全切術(shù)： 適合于嚴(yán)重失鹽型病人，術(shù)后終生激素替換治療。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講39/45基因治療

21一OHD是由單基因缺失引發(fā)，基因治療在理論上是可行。當(dāng)前基因治療僅局限于動(dòng)物試驗(yàn)階段，方法有使用基因重組技術(shù)，將含有鼠21．OHD基因DNA片段導(dǎo)人21．OHD缺點(diǎn)鼠染色體中；使用腺病毒作載體，直接將合成人21.OHDCYP21基因注射進(jìn)大鼠腎上腺內(nèi)，誘導(dǎo)大鼠腎上腺表示人CYP21mRNA，產(chǎn)生含有活性21一OHD。然而，有研究顯示腺病毒重組載體轉(zhuǎn)染可誘導(dǎo)人腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生宿主反應(yīng)?；蛑委熜枰邪邢蛐?，使21OHD在含有大量類固醇激素前體腎上腺皮質(zhì)中表示，而且到達(dá)足夠表示量，從而抑制腎上腺皮質(zhì)雄激素產(chǎn)生，使皮質(zhì)醇分泌在正常與應(yīng)激情況下都能滿足機(jī)體需要。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講40/4521-OHD治療觀察指標(biāo)身高、體重、血壓。依據(jù)身高繪制生長曲線。骨年紀(jì)，每年一次。定時(shí)查血17-OHP（17-羥孕酮）、T，17-OHP應(yīng)<10ng/ml先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講41/45評價(jià)血清類固醇濃度測定在先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥21羥化酶缺乏(CAH21OHD)患兒治療監(jiān)測中意義

血清雄烯二酮（△4一A）或(和)17—0HP濃度作為CAH21OHD糖皮質(zhì)激素替換治療監(jiān)測指標(biāo)有一定價(jià)值。判斷控制欠佳診療效率由高到低依次為血清△4-A濃度、血清17一OHP濃度、血清△4一A聯(lián)合17一OHP濃度血清17．OHP濃度含有特異性診療21OHD價(jià)值，血清17一OHP>300nmol／L(100g／L)就高度支持經(jīng)經(jīng)典CAH21OHD診療。當(dāng)前已經(jīng)認(rèn)識到血17-OHP濃度晝夜節(jié)律變異及與血皮質(zhì)醇水平之間關(guān)系；△一A作為雄激素前體，在CAH21OHD患者中也顯著升高；與17．OHP不一樣是，△-A血濃度相對穩(wěn)定，不受采血和服用激素時(shí)間影響?？刂屏己媒M血清17一OHP和△4_A濃度均顯著低于控制欠佳組先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥專題醫(yī)學(xué)知識宣講4