1/1自然殺傷細胞功能受損機制第一部分NK細胞信號受體功能異常 2第二部分NK細胞激活抑制受體表達失調(diào) 4第三部分NK細胞細胞毒性介質(zhì)釋放受阻 6第四部分NK細胞免疫細胞因子分泌減少 8第五部分NK細胞遷移受損 11第六部分NK細胞免疫耐受增強 13第七部分NK細胞表觀遺傳修飾改變 16第八部分NK細胞微環(huán)境影響 18

第一部分NK細胞信號受體功能異常關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點NK細胞信號受體功能異常

主題名稱：KIR受體失調(diào)

1.KIR受體是NK細胞表達的一種主要受體家族，具有識別HLA-I類分子并調(diào)節(jié)NK細胞功能的能力。

2.KIR受體失調(diào)，如表達異?；蚺潴w結(jié)合障礙，會導致NK細胞對受感染或腫瘤細胞的殺傷能力下降。

3.KIR受體失調(diào)與多種疾病相關(guān)，包括病毒感染、癌癥和自身免疫性疾病。

主題名稱：NKG2D受體缺陷

NK細胞信號受體功能異常

NK細胞功能受損的一個重要機制是信號受體功能異常，包括抑制作用受體和激活作用受體。

抑制作用受體功能異常

抑制作用受體主要表達在NK細胞表面，與MHC-I分子結(jié)合，抑制NK細胞介導的細胞毒作用。MHC-I是機體細胞表面表達的主要組織相容性復合物（MHC）分子，其主要功能是向免疫系統(tǒng)呈現(xiàn)外源性抗原。

*MHC-I表達異常：腫瘤細胞或病毒感染的細胞中，MHC-I表達水平可能下降或缺失，導致NK細胞無法識別和攻擊這些靶細胞，從而促進腫瘤生長和病毒感染。

*抑制作用受體表達異常：NK細胞表面抑制作用受體的異常表達或功能缺陷，也會影響其對MHC-I的識別和信號傳導。例如，KIR（Killercellimmunoglobulin-likereceptors）是NK細胞主要的抑制作用受體家族，其表達水平和多態(tài)性與NK細胞功能相關(guān)。

激活作用受體功能異常

激活作用受體主要表達在NK細胞表面，與配體結(jié)合后觸發(fā)細胞毒作用和細胞因子釋放。這些配體包括NKG2D配體、DNAM-1配體和2B4配體等。

*配體表達異常：腫瘤細胞或病毒感染的細胞中，激活作用受體配體的表達水平可能下降或改變，導致NK細胞無法有效識別和攻擊這些靶細胞。

*激活作用受體表達異常：NK細胞表面激活作用受體的異常表達或功能缺陷，也會影響其對配體的識別和信號傳導。例如，NKG2D是NK細胞重要的激活作用受體，其表達水平與NK細胞的細胞毒性功能呈正相關(guān)。

信號通路異常

NK細胞信號受體激活后，通過多種信號通路觸發(fā)細胞毒作用和細胞因子釋放。這些信號通路包括MAPK通路、PI3K通路和NF-κB通路等。

*信號通路蛋白異常：信號通路中的關(guān)鍵蛋白發(fā)生突變或功能異常，如MAPK通路中的Raf蛋白或MEK蛋白，或PI3K通路中的PI3K激酶或AKT激酶等，會導致NK細胞信號傳導受阻。

*免疫調(diào)節(jié)分子異常：免疫調(diào)節(jié)分子，如PD-1、CTLA-4和TIM-3等，可抑制NK細胞的信號傳導和功能。這些分子在腫瘤中表達異常，會抑制NK細胞介導的腫瘤免疫反應。

其他因素

除了上述機制外，NK細胞功能受損還可能受到其他因素的影響，如細胞內(nèi)代謝異常、NK細胞壽命縮短或凋亡增加等。這些因素共同作用，導致NK細胞信號受體功能異常，從而影響NK細胞的免疫監(jiān)視和抗腫瘤功能。第二部分NK細胞激活抑制受體表達失調(diào)NK細胞激活抑制受體表達失調(diào)

自然殺傷(NK)細胞的激活和抑制受體協(xié)同調(diào)節(jié)NK細胞的殺傷功能。激活受體的失調(diào)會導致NK細胞功能受損。

激活受體下調(diào)

*KIR表達異常：KIR是NK細胞表達的激活受體。某些KIR等位變體的表達減少與免疫缺陷、病毒感染和腫瘤進展有關(guān)。

*NKG2D配體丟失：NKG2D配體通常表達于應激或轉(zhuǎn)化細胞上。配體丟失或下調(diào)可抑制NK細胞識別和殺傷靶細胞。

*DNAM-1配體脫落：DNAM-1配體表達于腫瘤細胞和感染細胞上。配體脫落或下調(diào)可逃避免疫監(jiān)視。

抑制受體上調(diào)

*CD94/NKG2C表達增強：CD94/NKG2C是NK細胞表達的抑制受體。其表達上調(diào)與腫瘤免疫耐受、慢性感染和免疫抑制有關(guān)。

*ILT2表達增加：ILT2是NK細胞表達的抑制受體。其表達增加與慢性病毒感染、自身免疫性疾病和腫瘤進展有關(guān)。

*PD-1表達上調(diào)：PD-1是NK細胞表達的另一個抑制受體。其表達上調(diào)與腫瘤免疫抑制、慢性感染和免疫疲竭有關(guān)。

受體調(diào)節(jié)異常

*信號傳導途徑失調(diào)：激活和抑制受體的信號傳導途徑可能失調(diào)，導致NK細胞功能受損。

*轉(zhuǎn)錄因子異常：參與受體表達調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子可能異常，擾亂受體平衡。

*表觀遺傳改變：表觀遺傳修飾可能影響受體基因表達，導致受體失調(diào)。

后果

NK細胞激活抑制受體表達失調(diào)可導致以下后果：

*抗病毒反應受損：抑制受體上調(diào)或激活受體下調(diào)可削弱NK細胞對病毒感染的反應。

*腫瘤免疫逃避：激活受體下調(diào)或抑制受體上調(diào)可促進腫瘤細胞逃避NK細胞殺傷。

*慢性感染持久：抑制受體上調(diào)可抑制NK細胞控制慢性感染的能力。

*免疫調(diào)節(jié)紊亂：受體失調(diào)可擾亂NK細胞與其他免疫細胞的相互作用，導致免疫調(diào)節(jié)紊亂。

治療策略

靶向NK細胞激活抑制受體表達失調(diào)的治療策略正在開發(fā)中，包括：

*抗體療法：抗體可阻斷抑制受體或激動激活受體，增強NK細胞功能。

*基因工程：基因工程細胞可表達增強NK細胞活性的激活受體或抑制抑制受體表達。

*小分子抑制劑：小分子抑制劑可靶向受體信號傳導途徑或表觀遺傳調(diào)控，調(diào)控受體表達。第三部分NK細胞細胞毒性介質(zhì)釋放受阻關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點主題名稱：膜穿孔蛋白Perfrin釋放受阻

1.Perfrin是NK細胞釋放的主要細胞毒性介質(zhì)，其功能受損可導致NK細胞殺傷活性下降。

2.Perfrin釋放受阻可能是由細胞內(nèi)運輸缺陷、釋放機制異?；蛞种菩允荏w表達增加引起的。

3.靶細胞表面分子表達下調(diào)或受體信號通路異常也可能阻礙Perfrin介導的細胞毒性。

主題名稱：顆粒酶釋放受阻

NK細胞細胞毒性介質(zhì)釋放受阻

簡介

自然殺傷（NK）細胞介導的細胞毒性涉及釋放穿孔素-顆粒酶和顆粒酶B，這些物質(zhì)誘導靶細胞凋亡。細胞毒性介質(zhì)釋放受阻是NK細胞功能缺陷機制的一個關(guān)鍵方面。

穿孔素-顆粒酶途徑

穿孔素是一種糖蛋白，它與顆粒酶形成復合物，靶向靶細胞膜。穿孔素聚合并形成孔道，允許顆粒酶進入靶細胞細胞質(zhì)。顆粒酶是一種絲氨酸蛋白酶，可切割靶細胞內(nèi)的底物，導致凋亡。

顆粒酶B途徑

顆粒酶B是一種絲氨酸蛋白酶，可誘導靶細胞凋亡，而無需穿孔素。它通過與靶細胞膜相互作用直接進入靶細胞。顆粒酶B切割靶細胞內(nèi)的底物，包括Bid（BH3互動域死亡促進劑）和caspase-3。

細胞毒性介質(zhì)釋放受阻的機制

1.顆粒缺陷

NK細胞顆粒的形成和成熟受多種因素調(diào)節(jié)。顆粒缺陷可能由顆粒生成錯誤、顆粒運輸異常或顆粒釋放受阻引起。

2.穿孔素-顆粒酶復合物形成受損

穿孔素-顆粒酶復合物的形成是細胞毒性介質(zhì)釋放的關(guān)鍵步驟。復合物形成受損可由穿孔素或顆粒酶水平降低、復合物形成障礙或穿孔素聚合缺陷引起。

3.靶細胞膜孔道形成受阻

穿孔素形成的孔道允許顆粒酶進入靶細胞。靶細胞膜孔道形成受阻可由靶細胞膜成分異常、靶細胞膜修復機制增強或穿孔素孔道形成缺陷引起。

4.顆粒酶活化受損

顆粒酶進入靶細胞后需要活化才能發(fā)揮促凋亡作用。顆粒酶活化受損可由靶細胞內(nèi)蛋白酶抑制劑水平升高、顆粒酶底物缺陷或顆粒酶活化途徑異常引起。

5.凋亡信號傳導途徑受損

穿孔素-顆粒酶和顆粒酶B途徑都會觸發(fā)靶細胞凋亡信號傳導。凋亡信號傳導途徑受損可由凋亡抑制蛋白表達增加、凋亡促死蛋白表達降低或凋亡信號轉(zhuǎn)導途徑異常引起。

臨床意義

NK細胞細胞毒性介質(zhì)釋放受阻與多種疾病相關(guān)，包括腫瘤、病毒感染和自身免疫性疾病。了解受阻機制有助于開發(fā)新的治療策略，通過增強NK細胞介導的細胞毒性來對抗這些疾病。

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自然殺傷（NK）細胞是先天免疫系統(tǒng)中的一個重要細胞群體，負責識別和消除病毒感染細胞、腫瘤細胞和異常細胞。NK細胞功能受損可能導致對感染和癌癥的易感性增加。

NK細胞免疫細胞因子分泌減少的機制

1.轉(zhuǎn)錄因子異常：

*轉(zhuǎn)錄因子STAT1和STAT4的表達或活性降低，影響IFN-γ和GM-CSF等細胞因子的生成。

*轉(zhuǎn)錄因子T-bet表達減少，導致IFN-γ分泌缺陷。

2.信號通路失調(diào)：

*IL-2受體γ鏈（IL-2Rγ）信號通路受損，導致IL-12和IL-15信號傳導中斷，影響NK細胞細胞因子的產(chǎn)生。

*PI3K/Akt/mTOR信號通路失調(diào)，影響NK細胞的代謝和功能。

*MAPK信號通路異常，影響IFN-γ和TNF-α的產(chǎn)生。

3.受體表達異常：

*激活性受體（例如NKp30、NKp46和NKp44）的表達降低或功能失常，導致NK細胞對靶細胞的識別和激活受損。

*抑制性受體（例如KIR和ILT）的表達增加，抑制NK細胞的活化和細胞因子分泌。

4.內(nèi)在調(diào)節(jié)異常：

*抑制性分子，例如SOCS1、SOCS3和SHIP-1，的表達增加，抑制NK細胞的信號轉(zhuǎn)導和細胞因子釋放。

*微RNA，例如miR-150和miR-199a，表達異常，影響NK細胞的細胞因子生成。

5.微環(huán)境的影響：

*腫瘤微環(huán)境中的抑制性分子，例如TGF-β和IDO，抑制NK細胞的細胞因子分泌。

*慢性病毒感染或其他免疫調(diào)節(jié)疾病可能會導致NK細胞功能衰竭，包括細胞因子分泌減少。

后果：

NK細胞免疫細胞因子分泌減少會破壞其抗病毒和抗腫瘤功能。IFN-γ分泌減少會限制抗病毒反應，而GM-CSF分泌減少會影響巨噬細胞和中性粒細胞的募集和激活。此外，細胞因子分泌缺陷會損害NK細胞與其他免疫細胞之間的相互作用，從而削弱整體免疫反應。

臨床意義：

NK細胞功能受損，尤其是免疫細胞因子分泌減少，與多種疾病有關(guān)，包括：

*病毒感染（例如HIV、CMV和EBV）

*惡性腫瘤（例如白血病、淋巴瘤和實體瘤）

*自身免疫疾?。ɡ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕關(guān)節(jié)炎）

了解NK細胞免疫細胞因子分泌減少的機制對于開發(fā)針對這些疾病的新型免疫療法至關(guān)重要。第五部分NK細胞遷移受損NK細胞遷移受損機制

自然殺傷（NK）細胞是一種重要的先天免疫細胞，在抗腫瘤、抗病毒和調(diào)節(jié)免疫反應中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。NK細胞遷移受損會導致其無法有效地靶向和殺傷異常細胞，從而影響免疫系統(tǒng)對疾病的防御能力。

趨化因子信號傳導缺陷

趨化因子是指導免疫細胞遷移至靶組織的化學信號分子。NK細胞表達多種趨化因子受體，包括CXCR3、CXCR4和CCR5等。如果這些受體或其下游信號傳導通路發(fā)生缺陷，將會破壞NK細胞對趨化因子的響應，導致遷移受損。

例如，CXCR3是趨化因子CXCL10和CXCL11的受體，這些趨化因子在炎癥部位和腫瘤微環(huán)境中表達。CXCR3缺陷的NK細胞對CXCL10和CXCL11的遷移受損，從而影響其在抗腫瘤免疫中的功能。

黏附分子表達異常

NK細胞與內(nèi)皮細胞和基質(zhì)細胞的相互作用對于其遷移至靶組織至關(guān)重要。這些相互作用涉及到多種黏附分子，包括整合素、選擇素和免疫球蛋白超家族分子。

如果NK細胞上這些黏附分子的表達或功能發(fā)生異常，將會破壞其與靶細胞的相互作用，導致遷移受損。例如，整合素LFA-1在NK細胞與內(nèi)皮細胞的粘附中發(fā)揮著重要作用。LFA-1缺陷的NK細胞對ICAM-1的粘附受損，從而影響其遷移至炎癥部位。

細胞骨架重排障礙

NK細胞遷移需要細胞骨架的動態(tài)重排，包括肌動蛋白聚合和微管極化。如果細胞骨架重排過程發(fā)生障礙，將會影響NK細胞的極化和運動能力，導致遷移受損。

例如，WAS蛋白（Wiskott-Aldrich綜合征蛋白）在肌動蛋白聚合過程中發(fā)揮著重要作用。WAS缺陷會導致NK細胞的肌動蛋白聚合受損，從而影響其極化和遷移能力。

其他因素

除了上述機制之外，NK細胞遷移受損還可能受到其他因素的影響，包括：

*抑制性受體表達異常：抑制性受體，如KIR和NKG2D，在調(diào)節(jié)NK細胞遷移中發(fā)揮著作用。抑制性受體表達異常會導致NK細胞對靶細胞的識別和殺傷能力受到抑制，從而影響其遷移。

*信號轉(zhuǎn)導通路異常：NK細胞遷移涉及多種信號轉(zhuǎn)導通路，包括PI3K、MAPK和NF-κB通路。這些通路的異常會導致NK細胞對趨化因子的響應受損，從而影響其遷移。

*細胞因子和生長因子調(diào)節(jié)：細胞因子和生長因子可以通過調(diào)節(jié)趨化因子受體和黏附分子的表達來影響NK細胞遷移。例如，干擾素γ可以誘導CXCR3表達，從而增強NK細胞對CXCL10和CXCL11的遷移。

結(jié)論

NK細胞遷移受損是一種重要的免疫缺陷，會導致NK細胞無法有效地靶向和殺傷異常細胞。這種缺陷與多種機制有關(guān)，包括趨化因子信號傳導缺陷、黏附分子表達異常、細胞骨架重排障礙、抑制性受體表達異常、信號轉(zhuǎn)導通路異常以及細胞因子和生長因子調(diào)節(jié)失衡。深入了解這些機制對于開發(fā)靶向NK細胞遷移來增強免疫功能的治療策略至關(guān)重要。第六部分NK細胞免疫耐受增強關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點NK細胞免疫耐受增強

主題名稱：免疫檢查點分子上調(diào)

1.PD-1、CTLA-4等免疫檢查點分子表達上調(diào)，抑制NK細胞活性。

2.腫瘤細胞或免疫抑制細胞（如調(diào)節(jié)性T細胞）釋放免疫檢查點配體，與NK細胞上的免疫檢查點分子結(jié)合，觸發(fā)抑制信號。

3.持續(xù)的免疫刺激或慢性感染會誘導NK細胞免疫檢查點分子的表達，導致免疫耐受增強。

主題名稱：信號傳導通路失調(diào)

NK細胞免疫耐受增強

NK細胞免疫耐受，是指NK細胞的功能在持續(xù)抗原刺激下下降或喪失，導致對靶細胞的殺傷活性減弱。這是NK細胞調(diào)節(jié)自身功能、維持免疫穩(wěn)態(tài)的一種機制。

誘導NK細胞免疫耐受的途徑

*抗原持續(xù)刺激：持續(xù)暴露于抗原可導致NK細胞受體下調(diào)，進而降低對靶細胞的識別和殺傷能力。

*抑制性受體配體的表達：慢性抗原刺激可誘導靶細胞表達抑制性受體配體，如HLA-E，與NK細胞上的抑制性受體結(jié)合，阻斷其殺傷功能。

*免疫調(diào)節(jié)細胞的抑制：調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)和髓樣抑制細胞(MDSC)等免疫調(diào)節(jié)細胞分泌的抑制因子，如IL-10和TGF-β，可抑制NK細胞的活化和殺傷活性。

*微環(huán)境因素：慢性炎癥和腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生的細胞因子和配體，如IL-4、IL-13和PGE2，能抑制NK細胞功能。

NK細胞免疫耐受的機制

*受體下調(diào)：持續(xù)抗原刺激導致NK細胞受體，如NKG2D和KIR，的下調(diào)，從而降低對靶細胞的親和力和殺傷活性。

*抑制性信號通路激活：抗原刺激激活抑制性受體，如KIR和CD94/NKG2C，通過免疫受體酪氨酸基序抑制性基序(ITIM)引發(fā)抑制性信號通路，抑制NK細胞的細胞毒性和細胞因子釋放。

*功能性抑制：持續(xù)抗原刺激可導致NK細胞功能性抑制，包括降低穿孔素和顆粒酶釋放、減少細胞因子產(chǎn)生，以及增強凋亡敏感性。

*代謝重編程：慢性抗原刺激改變NK細胞的代謝模式，抑制糖酵解和增加氧化磷酸化，導致NK細胞能量供應減少和功能下降。

NK細胞免疫耐受的后果

NK細胞免疫耐受可導致免疫反應失調(diào)，包括：

*免疫缺陷：NK細胞功能受損會削弱對病毒感染和腫瘤免疫監(jiān)視的防御能力。

*慢性炎癥：NK細胞免疫耐受破壞免疫穩(wěn)態(tài)，導致慢性炎癥和組織損傷。

*腫瘤發(fā)生：NK細胞功能受損為腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造有利條件。

調(diào)控NK細胞免疫耐受的策略

為了增強NK細胞功能和克服免疫耐受，已開發(fā)多種策略，包括：

*抑制性受體阻斷：使用單克隆抗體或小分子抑制劑阻斷NK細胞上的抑制性受體，從而增強其殺傷活性。

*激活受體激動：利用激動劑或單克隆抗體激活NK細胞上的激活受體，如NKG2D，以增強其殺傷功能。

*調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)細胞：通過減少Treg和MDSC等免疫調(diào)節(jié)細胞數(shù)量或抑制其功能，可以減輕NK細胞免疫耐受。

*微環(huán)境調(diào)節(jié)：改善慢性炎癥和腫瘤微環(huán)境，減少抑制性因子和配體的釋放，有利于NK細胞功能的恢復。

研究進展

近年來，NK細胞免疫耐受的研究取得了顯著進展。以下是一些關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：

*抑制性受體配體的異質(zhì)性：不同組織和細胞類型表達的抑制性受體配體存在異質(zhì)性，這影響了NK細胞免疫耐受的程度。

*代謝調(diào)控：代謝重編程在NK細胞免疫耐受中發(fā)揮重要作用，調(diào)控糖酵解和氧化磷酸化等代謝途徑可改善NK細胞功能。

*聯(lián)合療法：結(jié)合抑制性受體阻斷、免疫調(diào)節(jié)細胞調(diào)節(jié)和微環(huán)境調(diào)節(jié)等策略，可以增強NK細胞功能并克服免疫耐受。

總結(jié)

NK細胞免疫耐受是一種調(diào)節(jié)NK細胞功能的機制，在慢性抗原刺激下發(fā)生。其機制涉及受體下調(diào)、抑制性信號通路激活和功能性抑制。NK細胞免疫耐受的后果包括免疫缺陷、慢性炎癥和腫瘤發(fā)生。調(diào)控NK細胞免疫耐受的策略為增強NK細胞功能和克服免疫耐受提供了新的治療途徑。第七部分NK細胞表觀遺傳修飾改變NK細胞表觀遺傳修飾改變

自然殺傷（NK）細胞的功能受損與各種惡性疾病和慢性感染的發(fā)生有關(guān)。表觀遺傳修飾，例如DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA的表達失調(diào)，在NK細胞功能調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。

DNA甲基化

DNA甲基化涉及將甲基轉(zhuǎn)移酶添加到CpG島，導致基因轉(zhuǎn)錄沉默。在NK細胞中，特定基因啟動子處的DNA甲基化失調(diào)與功能受損有關(guān)。

*KIR2DS4基因：KIR2DS4基因編碼抑制性KIR受體，其甲基化增加會導致受體表達下調(diào)，從而減弱對HLA-C配體的識別和NK細胞的細胞毒性。

*IFN-γ基因：IFN-γ基因編碼促炎細胞因子，其甲基化增加會導致IFN-γ產(chǎn)生減少，從而抑制NK細胞的抗腫瘤和抗病毒效應。

組蛋白修飾

組蛋白修飾，例如甲基化、乙?；土姿峄绊懭旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，進而影響基因轉(zhuǎn)錄。在NK細胞中，組蛋白修飾失調(diào)與功能受損有關(guān)。

*H3K27ac修飾：H3K27ac是一種活化標記，其減少會導致NK細胞抑制性受體表達增加，從而抑制NK細胞的抗腫瘤活性。

*H3K9me2修飾：H3K9me2是一種沉默標記，其增加會導致IFN-γ基因轉(zhuǎn)錄抑制，從而減弱NK細胞的抗病毒功能。

非編碼RNA

非編碼RNA，例如microRNA（miRNA）和長鏈非編碼RNA（lncRNA），通過轉(zhuǎn)錄和翻譯后調(diào)控影響基因表達。在NK細胞中，非編碼RNA的失調(diào)與功能受損有關(guān)。

*miRNA-150：miRNA-150通過靶向KIR2DS4基因抑制其表達，從而調(diào)節(jié)NK細胞對HLA-C配體的識別和抗腫瘤活性。

*lncRNA-NKILA：lncRNA-NKILA通過招募組蛋白修飾酶到特定基因啟動子區(qū)域，調(diào)節(jié)NK細胞的基因表達和功能。

表觀遺傳調(diào)控與NK細胞功能受損

表觀遺傳修飾失調(diào)通過多種機制導致NK細胞功能受損：

*抑制激活受體表達：表觀遺傳修飾，例如DNA甲基化和組蛋白修飾，可抑制NK細胞激活受體的表達，從而降低NK細胞對靶細胞的識別和殺傷能力。

*增強抑制受體表達：表觀遺傳修飾，例如組蛋白修飾和miRNA調(diào)控，可增強NK細胞抑制受體的表達，從而抑制NK細胞的細胞毒性和細胞因子產(chǎn)生。

*調(diào)節(jié)細胞因子產(chǎn)生：表觀遺傳修飾，例如DNA甲基化和組蛋白修飾，可調(diào)節(jié)NK細胞促炎和抗炎細胞因子的產(chǎn)生，從而影響NK細胞的免疫應答。

靶向表觀遺傳修飾為恢復NK細胞功能并增強抗腫瘤和抗病毒免疫力提供了新的治療策略。通過調(diào)節(jié)DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA的活性，可以逆轉(zhuǎn)表觀遺傳失調(diào)，恢復NK細胞的功能，從而為癌癥、病毒感染和其他免疫缺陷疾病的治療提供新的選擇。第八部分NK細胞微環(huán)境影響關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點【腫瘤微環(huán)境抑制】

1.腫瘤細胞分泌的細胞因子和生長因子，如TGF-β、IL-10、VEGF等，可以抑制NK細胞的激活和毒性功能。

2.腫瘤基質(zhì)中富含的膠原蛋白和透明質(zhì)酸等成分，阻礙NK細胞向腫瘤細胞的遷移和浸潤。

3.免疫抑制細胞，如Treg細胞和髓系抑制細胞，可以通過釋放免疫抑制分子抑制NK細胞的功能。

【免疫調(diào)節(jié)受體配體表達】

自然殺傷細胞功能受損機制：NK細胞微環(huán)境影響

NK細胞功能受損可能由多種機制介導，其中微環(huán)境因素發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。NK細胞微環(huán)境是一個復雜的生態(tài)系統(tǒng)，包含各種細胞類型、細胞因子和分子，這些因素共同調(diào)節(jié)NK細胞的功能。

#抑制性受體配體表達上升

微環(huán)境中抑制性受體配體的表達上升是NK細胞功能受損的主要機制之一。NK細胞表達一系列抑制性受體，這些受體與MHCI類分子或其他配體結(jié)合，從而抑制細胞毒性和細胞因子釋放。

在腫瘤微環(huán)境或病毒感染部位，抑制性配體的表達可能上升，導致NK細胞功能受損。例如，腫瘤細胞經(jīng)常上調(diào)MHCI類分子表達，與NK細胞上的抑制性受體結(jié)合，從而抑制NK細胞活性。此外，病毒感染可以誘導干擾素γ表達，這可以促進MHCI類分子表達并抑制NK細胞功能。

#免疫抑制細胞的存在

免疫抑制細胞的存在是NK細胞功能受損的另一個重要因素。這些細胞包括髓系抑制細胞(MDSC)、調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)和巨噬細胞，它們能夠抑制NK細胞的活性。

MDSC是骨髓來源的未成熟細胞，在腫瘤微環(huán)境中大量積累。它們分泌各種免疫抑制因子，例如一氧化氮、精氨酸酶和活性氧，這些因子可以抑制NK細胞功能。Treg是一種抑制性T細胞亞群，能夠通過釋放轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)或細胞死亡配體1(PD-L1)來抑制NK細胞活性。巨噬細胞是一種吞噬細胞，在某些情況下可以釋放免疫抑制因子，例如白細胞介素10(IL-10)，從而抑制NK細胞功能。

#細胞因子和趨化因子的失衡

微環(huán)境中細胞因子和趨化因子的失衡可以導致NK細胞功能受損。激活NK細胞所需的細胞因子，例如白細胞介素2(IL-2)和15(IL-15)，可能在微環(huán)境中缺乏或表達降低。相反，抑制NK細胞的細胞因子，例如TGF-β和IL-10，可能上升。

趨化因子在NK細胞募集和激活中起著至關(guān)重要的作用。微環(huán)境中趨化因子濃度的改變會影響NK細胞的歸巢和功能。例如，CXCL10是一種趨化因子，可以募集NK細胞至腫瘤部位，但其表達可能在腫瘤微環(huán)境中下降，從而導致NK細胞功能受損。

#代謝變化

微環(huán)境中的代謝變化也會影響NK細胞功能。例如，低氧條件下，NK細胞糖酵解增加，但氧化磷酸化減少，導致細胞因子釋放和細胞毒性下降。此外，微環(huán)境中營養(yǎng)物質(zhì)的缺乏，例如谷氨酰胺和精氨酸，可以抑制NK細胞活性。

#其他影響因素

除了上述因素外，其他影響因素也可能導致NK細胞功能受損。這些因素包括：

*異常的細胞間相互作用：與樹突狀細胞和其他免疫細胞的異常相互作用會干擾NK細胞的激活和功能。

*缺失或突變的NK細胞受體：NK細胞受體的缺失或突變會影響其與靶細胞的結(jié)合和功能。

*病毒感染：某些病毒感染可以抑制NK細胞活性，例如人類免疫缺陷病毒(HIV)。

綜上所述，NK細胞微環(huán)境是一個復雜且動態(tài)的環(huán)境，有多種因素可以影響NK細胞功能。了解這些因素對于開發(fā)針對NK細胞功能受損的治療策略至關(guān)重要，從而增強抗腫瘤和抗病毒免疫反應。關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點NK細胞激活抑制受體表達失調(diào)

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點NK細胞免疫細胞因子分泌減少

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點主題名稱：CXCL10-CXCR3軸受損

*關(guān)鍵要點：

1.CXCL10是一種趨化因子，能吸引NK細胞到炎癥部位。

2.CXCR3是NK細胞表面的一種受體，與CXCL10結(jié)合后觸發(fā)NK細胞遷移。

3.在一些疾病中，CXCL10-CXCR3軸受損，導致NK細胞遷移受阻，影響其抗腫瘤和抗病毒功能。

主題名稱：整合素-配體相互作用受損

*關(guān)鍵要點：

1.整合素是NK細胞表面的一種粘附分子，通過與配體結(jié)合介導細胞遷移。

2.在腫瘤微環(huán)境中，整合素-配體相互作用經(jīng)常被腫瘤細胞抑制，從而阻止NK細胞滲透。

3.恢復整合素-配體相互作用是提高NK細胞遷移和抗腫瘤作用的潛在治療策略。

主題名稱：細胞外基質(zhì)障礙

*關(guān)鍵要點：

1.細胞外基質(zhì)是細胞與細胞外環(huán)境之間的復雜網(wǎng)絡，可以通過其成分和結(jié)構(gòu)阻礙NK細胞遷移。

2.在纖維化和炎癥性疾病中，細胞外基質(zhì)變得異常，形成物理屏障，阻礙NK細胞到達其靶細胞。

3.靶向細胞外基質(zhì)的治療方法，如酶促降解或膠原酶抑制，可以改善NK細胞遷移。

主題名稱：血管內(nèi)皮細胞功能障礙

*關(guān)鍵要點：

1.NK細胞必須通過血管內(nèi)皮細胞才能滲透到組織中。

2.在慢性炎癥和腫瘤中，血管內(nèi)皮細胞功能障礙，表現(xiàn)為細胞間連接脫節(jié)和基底膜增厚，阻礙NK細胞穿透。

3.改善血管內(nèi)皮細胞功能，如使用抗血管生成療法或內(nèi)皮素受體拮抗劑，可以促進NK細胞遷移。