化學(xué)藥物原料藥的穩(wěn)定性研究（一）影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)是通過(guò)給予原料藥較為劇烈的試驗(yàn)條件，如高溫、高濕、光照、酸、堿、氧化等，考察其在相應(yīng)條件下的降解情況，以了解試驗(yàn)原料藥對(duì)光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性、可能的降解途徑及產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，并為包裝材料的選擇提供參考信息。影響因素試驗(yàn)通常只需1個(gè)批次的樣品，試驗(yàn)條件應(yīng)考慮原料藥本身的物理化學(xué)穩(wěn)定性。高溫試驗(yàn)一般高于加速試驗(yàn)溫度10℃以上（如50℃、60℃等），高濕試驗(yàn)通常采用相對(duì)濕度75%或更高（如92.5%RH等），光照試驗(yàn)的總照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2。另外，還應(yīng)評(píng)估原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)、在較寬pH值范圍內(nèi)對(duì)水的敏感度（水解）。如試驗(yàn)結(jié)果不能明確該原料藥對(duì)光、濕、熱等的敏感性，則應(yīng)加試2個(gè)批次樣品進(jìn)行相應(yīng)條件的降解試驗(yàn)。恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過(guò)在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來(lái)實(shí)現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5℃-60℃，75%±1%RH）或KNO3飽和溶液（25℃，92.5%RH）。固體原料藥樣品應(yīng)取適量放在適宜的開(kāi)口容器中，分散放置，厚度不超過(guò)3mm（疏松原料藥厚度可略高些）；必要時(shí)加透明蓋子保護(hù)（如揮發(fā)、升華等）。液體原料藥應(yīng)放在化學(xué)惰性的透明容器中?？疾鞎r(shí)間點(diǎn)應(yīng)基于原料藥本身的穩(wěn)定性及影響因素試驗(yàn)條件下穩(wěn)定性的變化趨勢(shì)設(shè)置。高溫、高濕試驗(yàn)，通?？稍O(shè)定為0天、5天、10天、30天等。如樣品在較高的試驗(yàn)條件下質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則可降低相應(yīng)的試驗(yàn)條件；例如，溫度由50℃或60℃降低為40℃，濕度由92.5%RH降低為75%RH等。（二）加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)及必要時(shí)進(jìn)行的中間條件試驗(yàn)，主要用于評(píng)估短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件對(duì)原料藥質(zhì)量的影響(如在運(yùn)輸途中可能發(fā)生的情況)，并為長(zhǎng)期試驗(yàn)條件的設(shè)置及制劑的處方工藝設(shè)計(jì)提供依據(jù)和支持性信息。加速試驗(yàn)通常采用3個(gè)批次的樣品進(jìn)行，放置在商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似的包裝容器中，試驗(yàn)條件為40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察時(shí)間為6個(gè)月，檢測(cè)至少包括初始和末次的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、3、6月）。根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，預(yù)計(jì)加速試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)接近顯著變化的限度，則應(yīng)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中考慮增加檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)，如1.5月，或1、2月。如在25℃±2℃/60%RH±5%RH條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，當(dāng)加速試驗(yàn)6個(gè)月中任何時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。中間條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，建議的考察時(shí)間為12個(gè)月，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測(cè)至少包括初始和末次的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、6、9、12月）。如長(zhǎng)期試驗(yàn)的放置條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，則無(wú)需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。擬冷藏保存（5℃±3℃）的原料藥，加速試驗(yàn)條件為25℃±2℃/60%RH±5%RH。新原料藥或仿制原料藥在注冊(cè)申報(bào)時(shí)均應(yīng)包括至少6個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。另外，對(duì)擬冷藏保存的原料藥，如在加速試驗(yàn)的前3個(gè)月內(nèi)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)對(duì)短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)過(guò)程中）對(duì)其質(zhì)量的影響進(jìn)行評(píng)估；必要時(shí)可加試1批樣品進(jìn)行少于3個(gè)月、增加取樣檢測(cè)頻度的試驗(yàn)；如前3個(gè)月質(zhì)量已經(jīng)發(fā)生了顯著變化，則可終止試驗(yàn)。目前尚無(wú)針對(duì)冷凍保存（-20℃±5℃）原料藥的加速試驗(yàn)的放置條件；研究者可取1批樣品，在略高的溫度（如5℃±3℃或25℃±2℃)條件下進(jìn)行放置適當(dāng)時(shí)間的試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)過(guò)程中)對(duì)其質(zhì)量的影響。（-20℃±5℃）的原料藥，酌情進(jìn)行加速試驗(yàn)。（三）長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)是考察原料藥在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認(rèn)包裝、貯藏條件及有效期（復(fù)檢期）提供數(shù)據(jù)支持。長(zhǎng)期試驗(yàn)通常采用3個(gè)批次的樣品進(jìn)行，放置在商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似的包裝容器中，放置條件及考察時(shí)間要充分考慮貯藏和使用的整個(gè)過(guò)程。長(zhǎng)期試驗(yàn)的放置條件通常為25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH，考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)能確定原料藥的穩(wěn)定性情況；如建議的有效期（復(fù)檢期）為12個(gè)月以上，檢測(cè)頻率一般為第一年每3個(gè)月一次，第二年每6個(gè)月一次，以后每年一次，直至有效期（復(fù)檢期）。注冊(cè)申報(bào)時(shí)，新原料藥長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)包括至少3個(gè)注冊(cè)批次、12個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時(shí)承諾繼續(xù)考察足夠的時(shí)間以涵蓋其有效期（復(fù)檢期）。仿制原料藥長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)包括至少3個(gè)注冊(cè)批次、6個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時(shí)承諾繼續(xù)考察足夠的時(shí)間以涵蓋其有效期（復(fù)檢期）。擬冷藏保存原料藥的長(zhǎng)期試驗(yàn)條件為5℃±3℃。對(duì)擬冷藏保存的原料藥，如加速試驗(yàn)在3個(gè)月到6個(gè)月之間其質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定有效期（復(fù)檢期）。擬冷凍保存原料藥的長(zhǎng)期試驗(yàn)條件為-20℃±5℃。對(duì)擬冷凍保存的原料藥，應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定其有效期（復(fù)檢期）。對(duì)擬在-20℃以下保存的原料藥，應(yīng)在擬定的貯藏條件下進(jìn)行試驗(yàn)，并根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定其有效期（復(fù)檢期）。（四）分析方法及可接受限度穩(wěn)定性試驗(yàn)所用的分析方法均需經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證，各項(xiàng)考察指標(biāo)的可接受限度應(yīng)符合安全、有效及質(zhì)量可控的要求。安全性相關(guān)的質(zhì)量指標(biāo)的可接受限度應(yīng)有毒理學(xué)試驗(yàn)或文獻(xiàn)依據(jù)，并應(yīng)能滿足制劑工藝及關(guān)鍵質(zhì)量屬性的要求。（五）結(jié)果的分析評(píng)估穩(wěn)定性研究的最終目的是通過(guò)對(duì)至少3個(gè)批次的原料藥試驗(yàn)及穩(wěn)定性資料的評(píng)估（包括物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等的試驗(yàn)結(jié)果），建立適用于將來(lái)所有在相似環(huán)境條件下生產(chǎn)和包裝的所有批次原料藥的有效期（復(fù)檢期）。如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明試驗(yàn)原料藥的降解與批次間的變異均非常小，從數(shù)據(jù)上即可明顯看出所申請(qǐng)的有效期（復(fù)檢期）是合理的，此時(shí)通常不必進(jìn)行正式的統(tǒng)計(jì)分析，只需陳述省略統(tǒng)計(jì)分析的理由即可。如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示試驗(yàn)原料藥有降解趨勢(shì)，且批次間有一定的變異，則建議通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析的方法確定其有效期（復(fù)檢期）。對(duì)可能會(huì)隨時(shí)間變化的定量指標(biāo)（通常為活性成分的含量、降解產(chǎn)物的水平及其他相關(guān)的質(zhì)量屬性等）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，具體方法是：將平均曲線的95%單側(cè)置信限與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的相交點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)作為有效期（復(fù)檢期）。如果分析結(jié)果表明批次間的變異較小（對(duì)每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)），即P值＞0.25（無(wú)顯著性差異），最好將數(shù)據(jù)合并進(jìn)行整體分析評(píng)估。如果批次間的變異較大（P值≤0.25），則不能合并分析，有效期（復(fù)檢期）應(yīng)依據(jù)其中最短批次的時(shí)間確定。能否將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線性回歸分析是由降解反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)決定的。通常降解反應(yīng)動(dòng)力學(xué)可表示為數(shù)學(xué)的或?qū)?shù)的一次、二次或三次函數(shù)關(guān)系。各批次及合并批次（適當(dāng)時(shí)）的數(shù)據(jù)與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞，應(yīng)該用統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行檢驗(yàn)。原則上，原料藥的有效期（復(fù)檢期）應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。如經(jīng)證明合理，在注冊(cè)申報(bào)時(shí)也可依據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下獲得的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，有限外推得到超出實(shí)際觀察時(shí)間范圍外的有效期（復(fù)檢期）。外推應(yīng)基于對(duì)降解機(jī)制全面、準(zhǔn)確的分析，包括加速試驗(yàn)的結(jié)果，數(shù)學(xué)模型的良好擬合及獲得的批量規(guī)模的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等；因外推法假設(shè)建立的基礎(chǔ)是確信“在觀察范圍外也存在著與已有數(shù)據(jù)相同的降解關(guān)系”。（六）穩(wěn)定性承諾當(dāng)申報(bào)注冊(cè)的3個(gè)生產(chǎn)批次樣品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了建議的有效期（復(fù)檢期），則認(rèn)為無(wú)需進(jìn)行批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性承諾；但是，如有下列情況之一時(shí)應(yīng)進(jìn)行承諾：1.如果遞交的資料包含了至少3個(gè)生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但尚未至有效期（復(fù)檢期），則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行研究直到建議的有效期（復(fù)檢期）。2.如果遞交的資料包含的生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)少于3批，則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行研究直到建議的有效期（復(fù)檢期），同時(shí)補(bǔ)充生產(chǎn)規(guī)模批次至少至3批，并進(jìn)行直到建議有效期（復(fù)檢期）的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究。3.如果遞交的資料未包含生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)（僅為注冊(cè)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)），則應(yīng)承諾采用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前3批樣品進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，直到建議的有效期（