1Chapter20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs藥理教研室蔣國君2Teachinggoals1.簡述阿司匹林的作用、用途、不良反響。2.比較解熱鎮(zhèn)痛藥與氯丙嗪在降溫方面的作用和應用。3.比較解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥在鎮(zhèn)痛方面的作用和應用。3§1概述Introduction解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)具有抗炎、抗風濕作用的藥物，又稱為非甾體抗炎藥〔non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)。4前列腺素(

Prostaglandins，PGs)

Prostaglandins(PGs),agroupofautacoids(自體活性物質(zhì)),areimportantsubstancestoleadtofever,painandinflammation(炎癥).細胞膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸〔AA〕環(huán)氧酶〔COX〕前列腺素〔PG〕NSAIDs作用機理：〔-〕COX5下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞產(chǎn)熱散熱

骨胳肌寒戰(zhàn)皮膚血流量出汗370C1.antipyreticaction1〕正常體溫調(diào)節(jié)共同作用62〕pyretic細菌、病毒、螺旋體、真菌、抗原-抗體結(jié)合物、類固醇激活產(chǎn)致熱源細胞產(chǎn)生釋放內(nèi)致熱源CNSPG合成與釋放

體溫調(diào)定點

>370C發(fā)熱NSAIDs㈠COX3〕antipyreticmechanismIL-1、TNF干擾素、IL-67Iv.菌液→家兔體溫↑→檢測CSF中PGs↑;腦內(nèi)直接注射PG→家兔體溫↑

Aspirin對此模型有效，使升高的體溫降至正常，同時檢測CSF中PG↓。Aspirin對此模型無效。84〕characteristicsCentral(中樞)temperaturenormal(patientswithfever);不降低正常體溫Theactionindependentofenvironmenttemperature〔不依賴外界環(huán)境〕Mainlyinfluencedispelfever〔散熱〕

9WhatisthedifferencebetweenNSAIDsandchlorpromazine〔氯丙嗪〕inbodytemperatureregulation?Question110表1.氯丙嗪與NSAIDs解熱作用的區(qū)別氯丙嗪NSAIDs不僅降低發(fā)熱體溫，還降低正常體溫只降低發(fā)熱體溫依賴環(huán)境溫度不依賴環(huán)境溫度產(chǎn)熱減少，散熱增加影響散熱過程115〕Advantages＆disadvantagesoffever發(fā)熱利弊利：提高機體的防御功能熱型有助于疾病診斷稽留熱間歇熱弊：highfever－驚厥

lowfeverforalongtime—增加體力消耗大葉性肺炎、傷寒、副傷寒、斑疹傷寒等間日瘧、三日瘧、化膿性局灶性感染等126〕應用及注意Uses＆notes(1)

T>39oc(especiallyinchildren)(2)診斷明確的持久發(fā)熱

(3)發(fā)熱伴明顯疼痛者(4)結(jié)合病因治療

13局部釋放致痛物質(zhì)BK、PG等〔+〕痛覺感受器痛覺增敏疼痛NSAIDs㈠組織損傷局部炎癥2〕mechanismofanalgesic2.analgesicaction鎮(zhèn)痛作用1〕疼痛機制143〕Characteristics：Peripheral〔外周〕ModerateanalgesicsInflammatorypainwell〔炎性疼痛〕butsevereorcolicpain〔內(nèi)臟絞痛〕uselessnoaddiction〔成癮性〕norespiratorydepression.15WhatisthedifferencebetweenNSAIDsandanalgesicsinanalgesiceffect?Question216表2.嗎啡和NSAIDs鎮(zhèn)痛作用的區(qū)別嗎啡NSAIDs〔+〕阿片-R〔-〕COX中樞外周強，對急性銳痛和內(nèi)臟絞痛有效中等強度，對慢性鈍痛和炎性疼痛有效，對急性銳痛和內(nèi)臟絞痛無效易成癮，抑制呼吸無成癮性，不抑制呼吸機制部位應用不良反響173.Anti-inflammatoryeffect抗炎作用

1〕抗炎機理Mechanism(1)擴血管(2)↑血管的通透性(3)協(xié)同其它炎癥介質(zhì)的作用

細胞膜磷脂PLA2花生四烯酸SAIDs(–)NSAIDs(–)LOXLTs(白三烯)COXPG182〕抗炎特點Properties(1)對癥治療，明顯改善紅、腫、熱、痛；(2)用于風濕性、類風濕性關(guān)節(jié)炎；194.OthersAnti-thrombolyticaction〔抗血小板聚集〕抑制腫瘤發(fā)生、開展與轉(zhuǎn)移，PreventionorreliefofsymptomsofAlzheimer’sDisease……20COX-1structuraltype結(jié)構(gòu)型

參與血管舒張、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌及腎功能的調(diào)節(jié)；COX-2derivationaltype誘導型

一般在正常組織較少表達，而在炎癥部位呈誘導性表達，是產(chǎn)生PGE2等炎癥介質(zhì)的關(guān)鍵酶。環(huán)氧酶:

cyclooxygenase，COX2122ClassificationaccordingtoselectivityofCOXNSAIDsNon-selectivityCOXinhibitorsaspirin,…….SelectiveCOX-2inhibitorscelecoxib,nimesulide…塞來昔布尼美舒利23§2non-selectiveCOXinhibitors24aspirin阿司匹林acetylsalicylicacid乙酰水楊酸25

目前，全世界每年消耗的阿司匹林達5萬噸，僅美國和英國，一年就消耗1.1萬噸，藥片消耗1000億片～2000億片/年。廣泛用于：抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛、抗痛風、預防心肌梗死和中風、預防結(jié)直腸癌等。26InhibitionofCOXbyAspirin271.pharmacokinetics1〕口服易吸收2〕血漿蛋白結(jié)合率高80～90%3〕消除:<1g，first–ordereliminationkinetics>1g，zero–ordereliminationkinetics4〕腎臟排泄：與尿液pH有關(guān)281〕解熱、鎮(zhèn)痛、抗風濕

2.Antionsanduses感冒發(fā)熱commoncold＆fever慢性鈍痛chronicpain

頭痛、牙痛、肌肉痛和痛經(jīng)等風濕、類風濕性關(guān)節(jié)炎首選

rheumatic＆rheumatoidarthritis3~5g/d分4次飯后服用29aspirinLowdose(-)PlateletTXA2synthesizePLTcongregate

therapeuticeffectLargedose(-)VesselCOXPGI2

-----effect

2〕影響血小板功能

血栓素A2：促血小板聚集前列環(huán)素：抑制血小板聚集3075~100mg/dpreventthrombosis(預防血栓形成).

Uses:防治血栓性疾病

缺血性心臟病Ischemicheartdisease

心梗myocardialinfarction

腦血栓cerebralembolism

313.Adversereaction1)誘發(fā)或加重胃潰瘍:直接刺激胃粘膜，導致惡心、嘔吐、上腹不適，停藥可消失。長期大量使用，刺激延腦催吐化學感受器，導致胃潰瘍、胃出血。飯后服用、同時服用抗酸藥、腸溶片與米索前列醇合用32

2.凝血障礙

(1)〔-〕TXA2合成(2)〔-〕凝血酶原形成largedose結(jié)果

:

出血bleeding；防治：VitaminK333.過敏反響蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克“阿司匹林哮喘〞Adr無效糖皮質(zhì)激素34花生四烯酸環(huán)氧酶PG支氣管擴張脂氧酶白三烯支氣管收縮Aspirin(-)支氣管哮喘禁用磷脂酶A2細胞膜磷脂SAIDs(-)35

>5g/dGIsymptoms+CNSsymptoms

1)withdrawalofdrugatonce

2)iv.gtt.NaHCO3excretion4.水楊酸反響5、肝臟毒性、腎臟毒性364.藥物的相互作用與香豆素合用→出血與甲磺丁脲合用→低血糖與腎上腺皮質(zhì)激素合用→誘發(fā)潰瘍及出血37Acetaminophen對乙酰氨基酚(paracetamol撲熱息痛)【characteristics】

1.antipyretic,analgesic

~aspirin

withoutantiinflammation

無抗炎作用;2.mostlyusefor：headache,fevercan’ttakeaspirin;3.adversereactionmild,

overdosage-----hepaticdamage.38【characteristics】1.OneofthemostpotentCOXinhibitors；2.Antiinflammatory,antipyreticandanalgesiceffectsareremarkable；393.Usedin:rheumatoidarthritis,(風濕性關(guān)節(jié)炎)stiffnessofosteoarthritis.(強直性骨關(guān)節(jié)炎)4.Adversereactions:severe;

cross-irritability(交叉過敏性)withaspirin.40OthersIbuprofen布洛芬Diclofenac雙氯芬酸Piroxicam吡羅昔康Phenylbutazone保泰松Nabumetone萘丁美酮……4142celecoxid〔塞來昔布〕rofecoxib〔羅非昔布〕nimesulide〔尼美舒利〕

§3selectiveCOX-2inhibitors43COX-2特異性的抑制劑；解熱鎮(zhèn)痛和抗血小板凝集；GIsymptomsweaker,butcardiovascularrisk〔心血管