產(chǎn)科抗磷脂綜合征致妊娠晚期死胎病例報告專題分析抗磷脂綜合征（antiphospholipidsyndrome，APS)是一種自身免疫性疾病，以動靜脈血栓形成、病理妊娠等癥狀為主要表現(xiàn)，實驗室檢查患者血清中存在抗磷脂抗體（aPLs)，包括狼瘡抗凝物（LA)、抗心磷脂抗體（ACA)和抗β2糖蛋白－1抗體(β2-GP1)［1］。產(chǎn)科抗磷脂綜合征（obstetricAPS，OAPS)是指以病理妊娠為主要表現(xiàn)的APS，包括流產(chǎn)"〉復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（ＲSA)和10周以上不明原因的死胎等［2］。研究報道ＲSA患者中完全符合經(jīng)典OAPS診斷標(biāo)準(zhǔn)僅為10%～15%，尚未達到該標(biāo)準(zhǔn)的患者仍會發(fā)生不良妊娠結(jié)局［3］。因此，學(xué)者Deepa提出了非標(biāo)準(zhǔn)化OAPS(non-criteriaOAPS，NOAPS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。本文通過對我院5例妊娠晚期發(fā)生死胎的OAPS病例進行分析，探討OAPS患者不良妊娠結(jié)局的診斷及處理。1臨床資料1.1一般資料5例OAPS病例年齡27～33歲，均否認有既往風(fēng)濕免疫疾病、高血壓等其他疾病史。一般情況見表1。1.2免疫相關(guān)檢查5例病例中有4例我院建卡，孕中期均已篩查aPLs(LA、ACA和β2-GP1)、細胞免疫（CD3、CD4、CD8、CD4/CD8)、體液免疫指標(biāo)［免疫球蛋白IgG/IgM/IgA、補體C3/C4、類風(fēng)濕因子（ＲF)、抗核抗體（ANA)、抗雙鏈DNA抗體(DNA)、抗ＲNP抗體（ＲNP)、抗SM抗體（SM)、抗SSA抗體(60KD/52KD)、抗SSB抗體（SSB)、抗SCL70抗體（SCL70)、抗Jo1抗體（Jo1)、抗Ｒib抗體（Ｒib-P)］。本次入院后5例均完善aPLs、細胞免疫、體液免疫指標(biāo)檢查，結(jié)果見表2。1.3診斷、處理及預(yù)后隨訪5例患者入院后結(jié)合既往病史、本次妊娠晚期死胎及復(fù)查aPLs陽性，根據(jù)2006年APS悉尼國際標(biāo)準(zhǔn)［1］與2015年學(xué)者Deepa提出的NOAPS的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，考慮例1、2、5診斷為OAPS；例3、4診斷為NOAPS。例1和例2患者在孕期發(fā)現(xiàn)aPLs陽性，立即開始給予治療。例1患者在停經(jīng)13+1周查ACA48.33ＲU/ml;停經(jīng)22+3周查ACAIgM31.69ＲU/ml，予阿司匹林75mg/d口服；停經(jīng)35周停用阿司匹林，改為克賽（依諾肝素鈉）4000U/d皮下注射；停經(jīng)38+1周突然胎死宮內(nèi)。例2患者停經(jīng)13+4周外院查抗核抗體1∶100，診斷為未分化結(jié)締組織病，予羥氯喹（HCQ)400mg/d、強的松15mg/d、阿司匹林100mg/d口服，速碧林(低分子肝素鈣注射液）3075U/d皮下注射；停經(jīng)30+5周因超聲檢查提示“FGＲ、胎兒臍血流異?！笔杖朐杭訌姳O(jiān)護，繼續(xù)速碧林、強的松、HCQ治療；停經(jīng)31+5周住院期間突然胎死宮內(nèi)。例3和例5孕期產(chǎn)檢均未見異常，例4未產(chǎn)檢，孕晚期突然發(fā)生胎死宮內(nèi)。5例均予利凡諾（乳酸依沙吖啶）引產(chǎn)，產(chǎn)后建議患者至風(fēng)濕免疫科就診。見表3。2討論2.1OAPS診斷標(biāo)準(zhǔn)1999年首次制定了APS初步分類標(biāo)準(zhǔn)；2006年悉尼國際APS修訂會議更新了標(biāo)準(zhǔn)［1］;為盡早識別、診斷和治療OAPS患者，Deepa等［4］學(xué)者在2015年提出了NOAPS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。NOAPS臨床標(biāo)準(zhǔn)是將連續(xù)3次不明原因流產(chǎn)調(diào)整為連續(xù)2次不明原因流產(chǎn)或3次不連續(xù)的不明原因流產(chǎn)；同時新增加了胎盤早剝、晚期子癇前期、2次及以上的體外輔助生殖失敗以及34周后晚期早產(chǎn)的臨床表現(xiàn)。NOAPS實驗室標(biāo)準(zhǔn)不強調(diào)aPLs檢查兩次陽性的間隔時間為12周。此標(biāo)準(zhǔn)與2006年APS悉尼國際標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合，更有利于OAPS患者的及時診治。例5既往有連續(xù)2次不明原因自然流產(chǎn)史，孕期產(chǎn)檢未警惕OAPS可能，未篩查aPLs。例4既往有不明原因?qū)m內(nèi)死胎史，本次妊娠未進行產(chǎn)前咨詢，孕期未規(guī)范產(chǎn)檢，妊娠晚期并發(fā)重度子癇前期、FGＲ。因此，產(chǎn)科醫(yī)生建卡時應(yīng)詳細詢問患者不良孕產(chǎn)史，注意及時篩查aPLs及其他免疫指標(biāo)，警惕OAPS，加強監(jiān)護、及時治療、適時終止妊娠，避免妊娠晚期死胎的發(fā)生。病例1妊娠早期ACA陽性，但不滿足2006年APS悉尼標(biāo)“aPLs兩次陽性間隔12周”的標(biāo)準(zhǔn)，未處理；12周后復(fù)查ACA陽性，開始予阿司匹林治療；最終發(fā)生妊娠晚期胎死宮內(nèi)，是否與未及時診斷OAPS積極治療有關(guān)值得進一步研究。OAPS導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)病機制尚未明確，多數(shù)研究者認為胎盤微血栓形成是主要因素。本研究所納入的患者的胎盤病理檢查多提示胎盤、臍帶有不同程度的血栓形成。胎兒死亡可能與胎盤微血栓或臍帶血栓形成所造成胎兒宮內(nèi)急性缺氧有關(guān)。2.2OAPS治療針對胎盤血栓形成的病理機制，目前研究認為OAPS的基礎(chǔ)治療方案為抗凝治療。Merashli等［5］提出了OAPS抗凝治療方案：①妊娠10周以內(nèi)的ＲSA患者可采用LDA聯(lián)合預(yù)防劑量的普通肝素或LMWH進行治療；部分患者可單獨應(yīng)用LDA治療。②大于10周的病理妊娠患者可采用LDA聯(lián)合預(yù)防劑量的普通肝素或LMWH治療。③有血栓史的OAPS患者可采用LDA聯(lián)合治療劑量的普通肝素或LMWH治療。但目前研究表明抗凝治療方案僅對70%OAPS有效，本研究中兩例患者雖及時給予阿司匹林治療，最終仍發(fā)生了FGＲ和死胎的不良結(jié)局，考慮診斷為難治性O(shè)APS［6］。近期研究表明免疫抑制治療是對抗凝治療的重要補充，妊娠早期在LDA聯(lián)合肝素的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用小劑量強的松，難治性O(shè)APS患者活產(chǎn)率高達61%［7］。其他研究認為HCQ、維生素D(VitD)具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用［8，9］。在妊娠期篩查血25-OHVitD水平，并及時補充VitD可能是治療OAPS的一種輔助治療方案。本次報道的4例患者在產(chǎn)后至風(fēng)濕免疫科就診均予LDA、強的松、HCQ等聯(lián)合治療。2.3OAPS妊娠管理本次報道中的2例病例既往有妊娠晚期不明原因死胎史，1例有連續(xù)2次不明原因流產(chǎn)史，產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)警惕OAPS，向該類患者及家屬強調(diào)規(guī)范產(chǎn)檢的重要性，在妊娠前均應(yīng)進行充分評估與咨詢，及時治療。孕前檢查時詳細詢問病史，包括OAPS患病時間、用藥情況及病情控制情況，注重識別OAPS患者有無高危因素如高齡、血栓形成史、既往不良妊娠史，注意是否合并其他自身免疫性疾病等因素。重視篩查APS患者或既往有不良妊娠史患者的風(fēng)濕免疫相關(guān)檢查，包括體液免疫、細胞免疫、aPLs指標(biāo)，綜合分析病史和aPLs的類型和滴度，盡早識別OAPS患者，注重鑒別經(jīng)典的APS、NOAPS及其他類型的自身免疫性疾病。充分告知患者及家屬本次妊娠期及產(chǎn)后可能存在的風(fēng)險，包括妊娠早期流產(chǎn)，妊娠中晚期發(fā)生FGＲ、早產(chǎn)，妊娠晚期可能發(fā)生不可預(yù)測的胎兒窘迫、死胎等不良妊娠結(jié)局；產(chǎn)后可能發(fā)生動靜脈及微小血管血栓形成、甚至肺栓塞等風(fēng)險，及時給予規(guī)范的治療；對于血壓控制不佳，近三個月內(nèi)有血栓史，尤其是動脈血栓史的APS患者，建議推遲妊娠［10，11］。對于合并肺動脈高壓的APS患者，不建議妊娠［10，12］。本次報道的2例患者在妊娠期發(fā)現(xiàn)aPLs陽性，接受了抗凝治療，但妊娠晚期仍發(fā)生FGＲ、妊娠晚期死胎等不良結(jié)局，可見OAPS對胎兒危害極大，同時也表明OAPS患者的妊娠需要由產(chǎn)科、風(fēng)濕免疫科、血液科及新生兒科、血管外科專家等組成的多學(xué)科團隊共同進行真正良好的規(guī)范的管理，加強對母胎的監(jiān)測，定期評估病情，采取規(guī)范的治療方案。妊娠早期注意預(yù)防自然流產(chǎn)；妊娠中晚期嚴密監(jiān)測患者血壓、尿蛋白、肝功能、有無牙齦及皮膚黏膜出血傾向、有無血栓形成、aPLs陽性的類型及滴度、VitD水平、凝血功能，及時調(diào)整用藥方案。同時嚴密監(jiān)測胎兒宮內(nèi)情況。對于OAPS孕婦、NOAPS孕婦、aPLs陽性孕婦終止妊娠的時機及方式至今尚無統(tǒng)一定論，有待進一步探究。若妊娠晚期出現(xiàn)胎盤功能不良的表現(xiàn)，可考慮積極終止妊娠。OAPS患者產(chǎn)后血栓形成風(fēng)險高，產(chǎn)后應(yīng)繼續(xù)接