/摘要本文介紹了N-叔丁氧羰基哌嗪，它是屬于哌嗪類單取代化合物。此類藥物與傳統(tǒng)有機(jī)藥物相比較具有高效的藥理活性。在有機(jī)合成中，作為活潑的醫(yī)藥中間體，可進(jìn)一步合成許多類型的有機(jī)化合物。具有很強(qiáng)的研究意義。N-叔丁氧羰基哌嗪合成是由哌嗪出發(fā)，與冰醋酸發(fā)生成鹽反應(yīng)，無水乙醇作為溶劑，再加入二碳酸二叔丁酯通過?；磻?yīng)得到N-叔丁氧羰基哌嗪粗品。在反應(yīng)過程中需要嚴(yán)格控制pH值和溫度，以此來減少副產(chǎn)物的生成。后處理中，以乙酸乙酯為萃取劑，除去未反應(yīng)的原料與其他雜質(zhì)。最后得到合格的N-叔丁氧羰基哌嗪產(chǎn)品。經(jīng)實(shí)驗(yàn)過程分析，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證。得出N-叔丁氧羰基哌嗪的一些物化性質(zhì)，可以看出此工藝具有一定的可行性，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，優(yōu)于其它工藝路線。有著廣闊的市場(chǎng)效益和經(jīng)濟(jì)利潤(rùn)。關(guān)鍵詞：N-叔丁氧羰基哌嗪；哌嗪；二碳酸二叔丁酯；醫(yī)藥中間體；

AbstractThisarticledescribestheN-tert-butoxycarbonylpiperazine,itbelongstoasinglesubstitutedpiperazinecompounds.Thesedrugscomparedwithtraditionalorganicdrugswithhighpharmacologicalactivity.Inorganicsynthesis,astheactivepharmaceuticalintermediates,furthersynthesisofmanytypesoforganiccompounds.Researchhasastrongmeaning.N-tert-butoxycarbonylpiperazinepiperazinesynthesizedbystartingwiththeaceticacidsaltreactionoccurs,anhydrousethanolassolvent,thenaddtheseconddi-tert-butylcarbonateobtainedbyacylationofN-tert-butoxycarbonylpiperazinecrude.Inthereactionprocess,theneedforstrictcontrolofpHvalueandtemperature,inordertoreducetheby-productformation.Aftertreatmentwithethylacetateasextractingagenttoremoveunreactedrawmaterials,isomersandby-productsandotherimpurities.Finally,accesstoqualifiedN-Bocpiperazine-basedproducts.Theexperimentalprocessanalysis,experimentaldata.ObtainedN-tert-butoxycarbonylpiperazinesomeofthephysicalandchemicalproperties,canbeseenthatthisprocessisfeasible,stableproductquality,betterthantheotherprocessroutes.Hasabroadmarketefficiencyandeconomicprofit.Keywords:N-tert-butoxycarbonylpiperazine;piperazine;two-di-tertbutylcarbonate;pharmaceuticalintermediates;目錄第一章前言 11.1哌嗪?jiǎn)稳〈衔镉猛九c市場(chǎng)消費(fèi)狀況 11.1.1用途 11.1.2市場(chǎng)消費(fèi)狀況 21.1.3市場(chǎng)前景 21.2哌嗪?jiǎn)稳〈衔锏暮铣煞椒ㄅc現(xiàn)況 31.2.1主要合成方法 31.2.2現(xiàn)狀 31.3N-叔丁氧羰基哌嗪工藝合成路線 41.3.1哌嗪乙酸的合成 41.3.2N-叔丁氧羰基哌嗪的合成 41.4本課題研究目的與意義 41.5N-叔丁氧羰基哌嗪選題依據(jù) 41.5.1N-叔丁氧羰基哌嗪簡(jiǎn)介 41.5.2常見哌嗪類單取代化合物的工藝路線 4第二章實(shí)驗(yàn)部分 62.1實(shí)驗(yàn)原理 62.1.1哌嗪乙酸的合成 62.1.2N-叔丁氧羰基哌嗪的合成 62.2實(shí)驗(yàn)儀器與試劑 62.2.1實(shí)驗(yàn)儀器 62.2.2實(shí)驗(yàn)試劑 72.3實(shí)驗(yàn)步驟與現(xiàn)象 72.3.1哌嗪乙酸的合成 72.3.2N-叔丁氧羰基哌嗪的合成 72.3.3后處理 82.4分析方法 82.4.1紙層析法分析原理 82.4.2熔點(diǎn)測(cè)定的原理 9第三章實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論 103.1實(shí)驗(yàn)結(jié)果 103.1.1原料投料量： 103.1.2產(chǎn)品量： 103.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析 103.2.1反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響 103.2.2反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響 103.2.3其他有利于反應(yīng)的條件 113.3試劑的選擇 113.3.1溶劑的選擇依據(jù)： 113.3.2冰醋酸 11第四章結(jié)論 12致謝 13參考文獻(xiàn) 14第一章前言N-叔丁氧羰基哌嗪屬于哌嗪類單取代化合物。哌嗪?jiǎn)稳〈衔镉捎谄涮厥獾慕Y(jié)構(gòu)成為眾多藥物合成中的關(guān)鍵中間體。因此，合成哌嗪類單取代化合物具有非常重要的藥學(xué)價(jià)值與經(jīng)濟(jì)價(jià)值。1.1哌嗪?jiǎn)稳〈衔镉猛九c市場(chǎng)消費(fèi)狀況1.1.1用途哌嗪與其單取代化合物是一類非常重要化工原料和醫(yī)藥中間體，廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)咳藥、抗過敏藥、抗精神病類藥物、抗菌藥物等領(lǐng)域。哌嗪與其衍生物是這些藥物合成的主要原料。1)鎮(zhèn)咳藥左羥基丙哌嗪左羥基丙哌嗪(1evodropropizine)全稱(4-苯基-1-哌嗪基)-丙二醇，是由意大利Dompe公司開發(fā)的鎮(zhèn)咳藥，于1988年首次上市[1]。它是當(dāng)時(shí)世界上唯-上市的手性鎮(zhèn)咳藥，無一般鎮(zhèn)咳藥的中樞鎮(zhèn)靜作用，無依賴性，安全性好，臨床使用結(jié)果表明優(yōu)于目前國(guó)內(nèi)的鎮(zhèn)咳藥。2)抗過敏藥鹽酸西替利嗪鹽酸西替利嗪(CetirizineHydrochlori-de)化學(xué)名為(±)2-[2-[4-［(4-氯苯基)苯甲基］1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸鹽，由比利時(shí)UCB公司開發(fā)，于1987年上市。它具有多種抗過敏作用，主要用于治療呼吸道、皮膚和眼睛的過敏性疾病，包括季節(jié)性過敏性鼻炎、非季節(jié)性變應(yīng)性枯草熱、眼睛過敏時(shí)的結(jié)膜炎以與哮喘[2]、[3]。3)抗精神病類藥物癸氟奮乃靜、三氟拉嗪、哌拉西林4)哌嗪類抗菌藥物環(huán)丙沙星、洛美沙星、哌拉西林、利福平、伊曲康唑(1traconzole)和沙帕康唑(Saperoonazole)。5)其他藥物雷諾嗪、硫乙哌丙嗪(Thiethylperazine)、乙胺嗪(Diethylcarbamazine)1.1.2市場(chǎng)消費(fèi)狀況全球藥品市場(chǎng)的規(guī)模從1970年的1217.7億美元，上升至2001年的4300億美元，在1996-1999年間世界藥品市場(chǎng)約增長(zhǎng)5.5％，2005年將達(dá)到5400億美元。醫(yī)藥化學(xué)品的分子結(jié)構(gòu)一般比較復(fù)雜，合成步驟也多。最近在國(guó)外開發(fā)一些高效、性能好的醫(yī)藥新品種中，大都引入了雜環(huán)結(jié)構(gòu)，其生物活性或性能明顯提高。主要雜環(huán)有咪唑、噻唑、三唑、吡啶、嘧啶、哌嗪和三嗪等和它們的一些衍生物。由此得出，全球藥品市場(chǎng)對(duì)雜環(huán)化合物具有一定的需求。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)哌嗪類的需求量將達(dá)到4000t左右，年進(jìn)口量高達(dá)3000t左右。隨著我國(guó)加入WTO，2002一2007年國(guó)內(nèi)諾氟沙星、環(huán)丙沙星和利福平的大量出口，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，3種藥物的出口量年增長(zhǎng)率在30%以上，而且未來幾年出口前景更加看好。我國(guó)已經(jīng)成為世界氟喹諾酮類藥物的生產(chǎn)基地，許多新產(chǎn)品源源不斷地被開發(fā)與生產(chǎn)，目前己經(jīng)投入生產(chǎn)的還有氧氟沙星、依諾沙星、洛美沙星、氟羅沙星、蕙氟沙星、蘆氟沙星、左旋氧氟沙星等，另外一些新型的氟喹諾酮類藥物如培氟沙星、托氟沙星、司氟沙星、巴羅沙星、二氟沙星、斯帕沙星等也在開發(fā)之中[6]。這些藥物許多品種是以哌嗪或其衍生物為原料合成的，另外直接以哌嗪為原料可以合成多種新藥，如抗高血壓藥物特拉唑嗪、鎮(zhèn)咳藥物依普拉酮和齊培丙醇、抗精神病藥物哌泊溴烷、抗組胺藥物依普羅醇等1.1.3市場(chǎng)前景“九五”和“十五”期間我國(guó)新型喹諾酮類藥物，特別是氟哌酸和吡哌酸生產(chǎn)發(fā)展迅速，對(duì)哌嗪類的需求量大幅增加。2000年我國(guó)哌嗪類的總消費(fèi)量約為2600t[5]，其中氟哌酸對(duì)哌嗪類的消費(fèi)量約1000t,吡哌酸消費(fèi)量800t，磷酸哌嗪和利福平等消費(fèi)量約400t；醫(yī)藥行業(yè)共消費(fèi)哌嗪類約2200t左右。橡膠促進(jìn)劑對(duì)哌嗪類的消費(fèi)量約300t；其他方面消費(fèi)量約100t。我國(guó)現(xiàn)有氟哌酸和吡哌酸生產(chǎn)企業(yè)近五十家[4]，預(yù)計(jì)今后氟哌酸年生產(chǎn)能力約為2000t吡哌酸生產(chǎn)能力約1600t，因此預(yù)計(jì)我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)對(duì)哌嗪類的年需求量將達(dá)到3500t以上。此外隨著我國(guó)精細(xì)化工的迅速發(fā)展，哌嗪類在其他領(lǐng)域的應(yīng)用將會(huì)得到不斷的拓展，特別是合成樹脂、表面活性劑、橡膠硫化促進(jìn)劑、抗氧化劑等領(lǐng)域?qū)哙侯惖男枨笤鲩L(zhǎng)速度較快。1.2哌嗪?jiǎn)稳〈衔锏暮铣煞椒ㄅc現(xiàn)況1.2.1主要合成方法1)烷基哌嗪類單取代化合物；哌嗪的烷基化反應(yīng)中，由于是連串反應(yīng)，所得物同時(shí)有單取代、雙取代與反應(yīng)原料的混合物。為了獲得高收率的N-單烷基化產(chǎn)物，應(yīng)當(dāng)對(duì)原料配比、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、加入催化劑的種類等反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。國(guó)內(nèi)N-甲基哌嗪和N-乙基哌嗪的合成主要以哌嗪為原料，進(jìn)行氮烷基化反應(yīng)來得到，但原料哌嗪的價(jià)格高造成生產(chǎn)成本較高，與國(guó)外競(jìng)爭(zhēng)沒有優(yōu)勢(shì)。而醇的催化胺化平臺(tái)技術(shù)，以N-甲基(乙基)-N-13-羥乙基乙二胺為原料，可以高選擇性的合成N-甲基哌嗪和N-乙基哌嗪，在成本上具有很大優(yōu)勢(shì)。2)苯基哌嗪類單取代化合物；N-苯基哌嗪是合成低毒中樞性非成癮性鎮(zhèn)咳藥——1-苯基-4-(2，3-二羥基丙基)哌嗪，和高效低毒、口服有效的廣譜抗體表與體內(nèi)真菌藥物——1-乙?；?4-(4-羥基苯基)哌嗪的重要中間體。主要合成方法是以苯胺與二乙醇胺為原料，在濃鹽酸與少量三氧化二鋁催化作用下，發(fā)生縮合反應(yīng)，得到苯基哌嗪。該法原料易得，操作簡(jiǎn)單，工業(yè)化可行性大。用于合成無取代基的苯基哌嗪的合成。3)?；哙侯悊稳〈衔锏?。由于哌嗪有兩個(gè)活性相同的氨基，采用一般的?；椒ㄟM(jìn)行?；磻?yīng)，就會(huì)得到較多的雙?；哙焊碑a(chǎn)物。所以，N-單?；哙旱暮铣申P(guān)鍵是如何減少雙?；锏纳?。pH值、溶劑、溫度是單酰化反應(yīng)的主要影響因素。通常采用的是先保護(hù)一個(gè)氨基后再?；兔摫Ｗo(hù)的方法，如甲?；Ｗo(hù)法、乙氧基保護(hù)法以與成鹽保護(hù)法等。1.2.2現(xiàn)狀哌嗪與其衍生物的醫(yī)學(xué)藥物開發(fā)時(shí)間并不長(zhǎng)，短短幾年里，已經(jīng)有十幾種新藥相繼問世。國(guó)外對(duì)含哌嗪環(huán)的化合物的合成以與醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用比較早。目前，國(guó)外的各大醫(yī)藥公司、新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)、高?？蒲袡C(jī)構(gòu)越來越重視這一系列化合物的研發(fā)，已經(jīng)研發(fā)了數(shù)百種用于臨床實(shí)驗(yàn)的含哌嗪環(huán)的化合物，其中合成的新藥開發(fā)占每年全球上市新藥的25％[7]。我國(guó)在這一項(xiàng)目上起步較晚，目前的研發(fā)過程多數(shù)以國(guó)外的藥物為基礎(chǔ)，通過改變現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)而達(dá)到開發(fā)新功能，提高藥效。其中，中國(guó)藥科大學(xué)、鄭州大學(xué)等幾所高校取得了顯著成效，有些已經(jīng)應(yīng)用于臨床。國(guó)內(nèi)科學(xué)家也通過改變已有化合物的結(jié)構(gòu)，使新合成的化合物具有更高的藥物活性。1.3N-叔丁氧羰基哌嗪工藝合成路線本實(shí)驗(yàn)采用改進(jìn)后的合成方法，以哌嗪、醋酸(醋酸解離出的部分質(zhì)子與哌嗪中的氨基結(jié)合，降低哌嗪上氨基的活性，提高了選擇性)作為原料，無水乙醇作為溶劑，然后用二碳酸二叔丁酯取代，生成N-叔丁氧羰基哌嗪。比起一般方法，反應(yīng)步驟有所減少，能較好的提高收率，其工藝合成路線如下：1.3.1哌嗪乙酸的合成 1.3.2N-叔丁氧羰基哌嗪的合成1.4本課題研究目的與意義近年來，哌嗪類化合物發(fā)展迅速，在有機(jī)合成和醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用已引起了有機(jī)化學(xué)界和藥學(xué)界的廣泛關(guān)注，哌嗪環(huán)與傳統(tǒng)的有機(jī)藥物相比，具有更好氮平衡的對(duì)稱結(jié)構(gòu)。在有機(jī)合成中，作為活潑中間體，含哌嗪環(huán)的化合物可以進(jìn)一步合成許多類型有機(jī)化合物，這些化合物大多具有高效的藥理活性，有些已經(jīng)開發(fā)成為臨床藥物。新出現(xiàn)的哌嗪類藥物主要有：鎮(zhèn)咳藥左羥基丙哌嗪，抗過敏藥鹽酸西替利嗪，精神類藥物癸氟奮乃靜，三氟拉嗪；抗菌藥環(huán)丙沙星，洛美沙星，伊曲康唑等等。N-叔丁氧羰基-哌嗪是近年來出現(xiàn)的一類新型哌嗪類醫(yī)藥中間體，對(duì)其制備工藝和應(yīng)用前景研究和開發(fā)是目前研究的熱點(diǎn)課題。1.5N-叔丁氧羰基哌嗪選題依據(jù)1.5.1N-叔丁氧羰基哌嗪簡(jiǎn)介N-叔丁氧羰基哌嗪又名1-叔丁氧羰基哌嗪、哌嗪-1-甲酸叔丁酯。作為醫(yī)藥中間體在醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛的用途。微溶于水,易溶于乙酸乙酯。熔點(diǎn)為47℃,其分子式為C9H18N202。1.5.2常見哌嗪類單取代化合物的工藝路線1)N-甲基哌嗪的合成N-甲基哌嗪（MPP）是一個(gè)重要的醫(yī)藥化工原料[8]。在制藥業(yè)，MPP用于合成甲哌利福霉素、環(huán)丙沙星等抗菌藥、安眠鎮(zhèn)靜等藥物。其合成方法，一般是以哌嗪為原料，通過甲基化試劑在其中的一個(gè)氮原子上引入甲基，其合成的難點(diǎn)是哌嗪分子中有兩個(gè)等同的氮原子，但只能在其中一個(gè)上引入甲基得到MPP[9]。2)1-叔丁氧羰基-4-（4,5-二氨基-3-甲基苯基）哌嗪的合成工藝該方法以價(jià)廉、低毒的碘化亞銅為催化劑、乙二醇為催化劑配體、磷酸鉀為堿性介質(zhì)、異丙醇為溶劑，由4-碘-2-甲基-6-硝基苯胺經(jīng)一步氨基化反應(yīng)，得到了1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-甲基-5-硝基苯基)哌嗪，再進(jìn)一步還原得到1-叔丁氧羰基-4-(4，5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪，反應(yīng)條件溫和、步驟少、路線短、收率高、成本低，優(yōu)勢(shì)明顯。3)取代基N-叔丁氧羰基BOC作為取代基的優(yōu)點(diǎn)外觀：白色結(jié)晶或液體。熔點(diǎn)：22-24℃。沸點(diǎn):70-72℃。密度﹙4℃﹚：1.02g/cm。叔丁氧羰基(Boc)作為氨基的重要保護(hù)基團(tuán)在有機(jī)合成中已有廣泛應(yīng)用，其脫保護(hù)反應(yīng)的研究不僅決定了合成的成敗，而且也會(huì)影響反應(yīng)能否繼續(xù)進(jìn)行，因此是合成反應(yīng)中與其重要的環(huán)節(jié)。N-BOC作為保護(hù)基的優(yōu)點(diǎn)有：1) 價(jià)格便宜2) 無強(qiáng)烈刺激性氣味，對(duì)人體無毒害作用。但對(duì)直接接觸皮膚會(huì)引起過敏，可用水沖洗。3) 在溫和條件下增加脫保護(hù)的產(chǎn)率,并能形成低沸點(diǎn)的產(chǎn)物。4) 作為保護(hù)基，N-BOC脫保護(hù)幾乎可以定量。通過種種分析考慮，認(rèn)為N-叔丁氧羰基哌嗪具有很大的研究?jī)r(jià)值，合成N-叔丁氧羰基哌嗪具有非常重要的藥學(xué)價(jià)值與經(jīng)濟(jì)價(jià)值，市場(chǎng)潛力很大，故以此作為選題依據(jù)。

第二章實(shí)驗(yàn)部分2.1實(shí)驗(yàn)原理2.1.1哌嗪乙酸的合成 第一步反應(yīng)哌嗪作原料，醋酸、無水乙醇作溶劑，生成哌嗪乙酸。屬于成鹽反應(yīng)。2.1.2N-叔丁氧羰基哌嗪的合成第二步反應(yīng)為?；磻?yīng)（在有機(jī)物分子中的氧、氮、碳、硫等原子上引入?；姆磻?yīng)稱為酰化反應(yīng)），二碳酸二叔丁酯從中間斷裂，在N上引入酰基。反應(yīng)生成N-叔丁氧羰基哌嗪。2.2實(shí)驗(yàn)儀器與試劑2.2.1實(shí)驗(yàn)儀器表2-1實(shí)驗(yàn)儀器名稱生產(chǎn)廠家JHS-1/60電子恒速攪拌器（60W）R206旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器SHB-Ⅲ循環(huán)水式多用真空泵（180W）LP202A型電子天平101型電熱鼓風(fēng)干燥箱C型玻璃儀器氣流烘干器杭州儀表電機(jī)有限公司上海申生科技有限公司鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司常熟市百靈天平儀器有限公司北京市永光明醫(yī)療儀器廠鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司

2.2.2實(shí)驗(yàn)試劑表2-2實(shí)驗(yàn)試劑試劑分子式純度生產(chǎn)廠家無水哌嗪C4H10N2AR常州花山化工有限公司冰乙酸CH3COOHAR天津市永大化學(xué)試劑開發(fā)中心乙酸乙酯CH3COOC2H5AR天津市永大化學(xué)試劑有限公司氧氫化鈉NaOHAR上海市蘇懿化學(xué)試劑有限公司丙酮CH3COCH3AR上海市蘇懿化學(xué)試劑有限公司氯化鈉NaClAR天津市永大化學(xué)劑開發(fā)中心無水硫酸鈉Na2SO4AR天津市永大化學(xué)試劑有限公司甲苯C6H5CH3AR上海市蘇懿化學(xué)試劑有限公司無水乙醇CH3CH2OHAR天津市永大化學(xué)試劑有限公司二碳酸二叔丁酯C10H18O5AR天津市永大化學(xué)試劑開發(fā)中心2.3實(shí)驗(yàn)步驟與現(xiàn)象2.3.1哌嗪乙酸的合成無水乙醇(116.31mL)，哌嗪20g，哌嗪粉碎后投入反應(yīng)釜三口燒瓶，攪拌全溶后，滴加2小時(shí)冰醋酸62.64g(59.71mＬ)，溫度控制在30℃以下，滴加20g(19.06mL)后，冰醋酸全部倒入三口燒瓶中，攪拌15分鐘，滴加配置好的乙醇／水溶液(無水乙醇77.17g+111.2g操作現(xiàn)象：加入粉碎后的哌嗪，用無水乙醇作溶劑，攪拌后變?yōu)榈S色。2.3.2N-叔丁氧羰基哌嗪的合成配置好BOC／無水乙醇混合液(50g／70g)后，當(dāng)三口燒瓶?jī)?nèi)物料降至0～5℃時(shí)，開始滴加混合液，滴加過程中，溫度控制在0～5℃之間，時(shí)間在2.5～3小時(shí)，滴加完畢后，繼續(xù)控制溫度在0～5操作現(xiàn)象：隨著滴加時(shí)間的延長(zhǎng)，溶液變?yōu)槿榘咨?，?dāng)冰醋酸全部倒入后，變?yōu)榘咨芤旱渭哟?水溶液時(shí)，白色漸漸退去，漸變?yōu)榘祷疑吻迦芤骸７磻?yīng)1.5小時(shí)時(shí)，配置BOC/無水乙醇溶液，燒杯壁很涼，可以得出此為吸熱現(xiàn)象。加BOC反應(yīng)1.5小時(shí)后，出現(xiàn)白色絮狀物，隨時(shí)間增長(zhǎng)，白色絮狀物增多。抽濾時(shí)，得到白色絮狀物和暗灰色液體。液體進(jìn)行減壓蒸餾(注：溫度控制在60℃以下)，蒸出醇/水量因該在250-270g，將釜內(nèi)液體(70-80g)加水15g后，分別用35、25、20g甲苯各提取一次，甲苯層合并，回收甲苯下次套用。水相加40%堿調(diào)pH≥11后，反應(yīng)5小時(shí)以上(溫度控制在0～5操作現(xiàn)象：用甲苯提取時(shí)，液體分為兩層，液體變透明澄清。配置堿溶液時(shí)，燒杯壁發(fā)熱，出現(xiàn)放熱現(xiàn)象。加入100mＬ左右堿時(shí)，pH約為11。試紙為深紫色。加堿后，溶液變暗。當(dāng)攪拌反應(yīng)一半時(shí)，溶液中出現(xiàn)透明晶體，pH變低。2.3.3后處理用乙酸乙酯萃取三次，第一次80g，第二次50g，第三次35g,(中途測(cè)pH，若偏低，適當(dāng)補(bǔ)加堿)，合并乙酸乙酯相，分別用欠飽和的食鹽水：20g，15g，10g洗三次，再用10g水洗一次，乙酸乙酯層加無水硫酸鈉干燥，攪拌干燥4-5小時(shí)，過濾。濾液脫乙酸乙酯，最后進(jìn)行減壓蒸餾，溫度控制在60℃以下完后，將釜內(nèi)液體放出冷凍，結(jié)晶固體，裝袋后放置在冷柜冷藏。2.4分析方法本實(shí)驗(yàn)用紙層析法檢測(cè)第一步反應(yīng)哌嗪乙酸是否反應(yīng)完全。2.4.1紙層析法分析原理紙層析法又稱紙色譜法。以紙為載體的色譜法。固定相一般為紙纖維上吸附的水分，流動(dòng)相為不與水相溶的有機(jī)溶劑；儀器：碘瓶毛細(xì)管碘板試劑：甲醇氨水二氯甲烷操作步驟：配置溶液表2-3溶液比例溶液二氯甲烷甲醇氨水（28%）比例13336.71比例25007.51注：一般采用第一種比例。將反應(yīng)液在碘板左側(cè)用毛細(xì)管滴一滴，在右側(cè)滴一滴哌嗪，中間是反應(yīng)液+哌嗪混合物。隨后，放入配好溶液中，2/3處取出干燥。待干后，放入碘瓶中。帶溶液分層后，可判斷反應(yīng)是否完全。2.4.2熔點(diǎn)測(cè)定的原理1）熔點(diǎn)的定義：固液兩相的蒸氣壓相同而且等于外界大氣壓時(shí)的溫度就是該固體物質(zhì)的熔點(diǎn)。2）測(cè)熔點(diǎn)時(shí)幾個(gè)概念：始熔、全熔、熔點(diǎn)距、物質(zhì)純度與熔點(diǎn)距關(guān)系。3）測(cè)定熔點(diǎn)實(shí)驗(yàn)關(guān)鍵是：由于毛細(xì)管法是間接測(cè)熔點(diǎn)方法，所以加熱升溫速度是本實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵，當(dāng)接近熔點(diǎn)時(shí)升溫速度一定要慢，應(yīng)小于1～2℃/min；密切觀察加熱和熔化情況，與時(shí)記下溫度變化。經(jīng)測(cè)定本實(shí)驗(yàn)的熔點(diǎn)為47℃，熔程為46℃～48℃4）毛細(xì)管法測(cè)熔點(diǎn)，用b形管測(cè)熔點(diǎn)裝置（本實(shí)驗(yàn)使用）儀器：b型管（Thiele管）、100℃溫度計(jì)、長(zhǎng)玻璃管(60cm藥品：甘油

第三章實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論3.1實(shí)驗(yàn)結(jié)果本實(shí)驗(yàn)共做四批，每批兩組。每批投料量相同，但所做的步驟在每一次中都有改進(jìn)。最后所得產(chǎn)品也不同。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下表所示。3.1.1原料投料量：表3-1原料質(zhì)量體積哌嗪20g無水乙醇239.06g302.61ml醋酸62.64g59.71mlBOC50g3.1.2產(chǎn)品量：表3-2實(shí)驗(yàn)序號(hào)產(chǎn)量收率熔點(diǎn)第一批25.4458.83%45℃第二批21.7750.34%37第三批26.8862.15%46第四批25.9660.02%483.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析3.2.1反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響1）在第一批試驗(yàn)和第二批實(shí)驗(yàn)時(shí)，采用兩種方法進(jìn)行反應(yīng)。在滴加冰醋酸時(shí)間上有所區(qū)別，第一批滴加兩小時(shí)，而第二批滴加半小時(shí)。第一批得到的產(chǎn)物重量比第二批多，熔點(diǎn)也高于第二批。2）在合成哌嗪乙酸時(shí)，若適當(dāng)增加滴加反應(yīng)時(shí)間，則有利于收率的增加。3.2.2反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響1）在第三批和第四批中，在其他條件相同的情況下。采用兩種方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，第三批的反應(yīng)溫度控制在3℃，而第四批控制在0℃左右。在于堿反應(yīng)時(shí)第三批的固體為晶體小顆粒，而第四批為白色絮狀物，兩種現(xiàn)象均為正常通過產(chǎn)率可以看出，反應(yīng)溫度在0～5℃之間，溫度為3℃時(shí)，產(chǎn)物的重量高于溫度為0℃左右時(shí)的。2）在合成N-叔丁氧羰基哌嗪時(shí)，若適當(dāng)?shù)脑黾訙囟?，則可提高產(chǎn)量。3.2.3其他有利于反應(yīng)的條件1）在實(shí)驗(yàn)中，要控制好溫度。例如，在減壓蒸餾中，溫度要控制在60℃以下，否則溫度過高會(huì)有產(chǎn)品蒸出。2）在試驗(yàn)中，用滴液漏斗滴加溶液時(shí)，速度不宜過快。否則會(huì)導(dǎo)致溫度突然升高、溶液變混濁、反應(yīng)不完全等情況產(chǎn)生。3）實(shí)驗(yàn)中，攪拌速度應(yīng)適中，約300n/min。不宜過快。4）后處理中，無水硫酸鈉在使用前應(yīng)在干燥箱中干燥1～2小時(shí)，這樣可以增強(qiáng)其干燥效果。3.3試劑的選擇3.3.1溶劑的選擇依據(jù)：1）無水哌嗪不溶于水，在無水乙醇中可以完全溶解。2）無水乙醇可以通過減壓蒸餾從溶液中分離出來。3）無水乙醇的后處理比較簡(jiǎn)單。4）使用無水乙醇比較好控制反應(yīng)溫度。3.3.2冰醋酸由于哌嗪上有兩個(gè)活性相同的氨基，所以反應(yīng)時(shí)，需將一個(gè)“保護(hù)”起來不反應(yīng)，選擇性需要留下一個(gè)，反應(yīng)完后在定量的去掉保護(hù)基，同時(shí)還不能影響分子中其他部分。而醋酸解離出的部分質(zhì)子與哌嗪中的氨基結(jié)合，降低哌嗪上氨基的活性，提高了選擇性

第四章結(jié)論本實(shí)驗(yàn)以哌嗪、冰醋酸為原料，無水乙醇為溶劑先進(jìn)行成鹽反應(yīng)，降低哌嗪環(huán)上N的活性，提高了下一步反應(yīng)的選擇性。然后，與二碳酸二叔丁酯發(fā)生?；磻?yīng)，BOC作為重要的氨基保護(hù)基團(tuán)，增加了脫保護(hù)的產(chǎn)率。最后用乙酸乙酯提取N-叔丁氧羰基哌嗪，重結(jié)晶得到產(chǎn)品。在哌嗪乙酸的合成中，如果適當(dāng)?shù)脑黾拥渭臃磻?yīng)的時(shí)間，會(huì)增加產(chǎn)率。在原料的處理中需注意將哌嗪粉碎，雖然在產(chǎn)量和質(zhì)量上沒有明顯提高，但有利于減少反應(yīng)時(shí)間。在N-叔丁氧羰基哌嗪的合成中，可以通過控制反應(yīng)時(shí)間來增加產(chǎn)率。在與堿反應(yīng)時(shí)需注意溫度，此反應(yīng)為吸熱反應(yīng)，溫度有時(shí)可能偏低。反應(yīng)，溫度有時(shí)可能偏低。與堿反應(yīng)完后，可將液體進(jìn)行抽濾。這一步不僅不影響產(chǎn)品收率，也可方便下步萃取的進(jìn)行。后處理時(shí)，應(yīng)盡量蒸干乙酸乙酯，這樣有利于產(chǎn)品更好的結(jié)晶出來。得到粗產(chǎn)品后可進(jìn)行精制，這樣做會(huì)增加產(chǎn)品的質(zhì)量。除此之外，熔點(diǎn)也相應(yīng)的得到了提高。隨后，用熔點(diǎn)測(cè)定來分析產(chǎn)品的質(zhì)量?？梢缘贸?，在控制好溫度、滴加速度、反應(yīng)時(shí)間、pH值的情況下，可得到收率較大，質(zhì)量較好的合格品。同時(shí)，也深入的理解了，二碳酸二叔丁酯作為保護(hù)基的優(yōu)越性。根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可得出，此工藝是可行的，能獲得較多的產(chǎn)物，且具有一定的市場(chǎng)效益。通過本次研究可以看出在控制好最優(yōu)條件下，此工藝為最優(yōu)路線。但也存在一些不足，需要不斷研究，使其更能適合市場(chǎng)生產(chǎn)。

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