電子教案目錄緒論

第一章……….

第二章……….

第三章……….

第四章……….

第五章……….

第六章……….第七章……….

第八章……….

第九章……….

第十章……….

第十一章緩控制劑

第十二章……….

第十三章……….

第十四章……….第11章緩控制劑

掌握緩控制劑及其相關理論的概念、優(yōu)缺點掌握制劑設計原理了解緩控制劑的制備方法掌握微囊特點，常用囊材和制法學習目標第十一章緩控制劑第11章緩控制劑第一節(jié)概述第二節(jié)緩釋、控釋原理與方法第三節(jié)緩釋、控釋制劑的設計第四節(jié)緩釋、控釋制劑的處方和制備

第五節(jié)小丸（自學）第六節(jié)微囊和微丸第十一章緩控制劑第11章緩控制劑第一節(jié)概述緩釋制劑（sustainedreleasepreparations）：在規(guī)定釋放介質中，能按要求緩慢地非恒速釋放藥物。控釋制劑（controlledreleasepreparations）：在規(guī)定釋放介質中，能按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，其血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)。緩、控式制劑的主要特點：減少給藥次數血藥濃度平穩(wěn)可減少用藥的總劑量，可用最小劑量達到最大藥效。制備工藝復雜，價格較高，在廣泛應用上局限性。第十一章緩控制劑第11章緩控制劑第11章緩控制劑

1.溶出原理第二節(jié)緩釋、控釋的原理與方法第十一章緩控制劑

理論依據是Noyes-Whitney溶出速度方程:dc/dt=ksCs.具體方法：1

制成溶解度小的鹽或酯2與高分子化合物生成難溶性鹽3控制粒子大小4將藥物包藏于溶蝕性骨架中5將藥物包藏于親水性膠體物質中第11章緩控制劑2.擴散原理理論基礎是Fick’s第一擴散公式：dM/dt=ADKC/L.藥物的釋放以擴散為主的情況有三種：具體方法有：增加粘度以減少擴散速度，包衣，制成微囊、不溶性骨架片、植入劑、乳劑等①水不溶性膜材包衣的制劑②包衣膜中含有水溶性聚合物③水不溶性骨架片第十一章緩控制劑1包衣：包衣膜基本組成為：包衣成膜材料，著色劑，抗粘劑，避光劑、增塑劑，溶劑，致孔劑。包衣材料有兩大類：（1）腸溶材料：如CAP、蟲膠、丙烯酸樹脂（EUDRAGIT）（2）阻滯劑：如石蠟、高級脂肪酸、醇、硬脂酸的鈣鹽、鎂鹽。第11章緩控制劑3.溶蝕與擴散、溶出結合

某些骨架型制劑，如生物溶蝕性骨架系統、親水凝膠骨架系統，不僅藥物可從骨架中擴散出來，而且骨架本身也處于溶蝕的過程；其釋藥過程是骨架溶蝕和藥物擴散的綜合效應的過程。第十一章緩控制劑第11章緩控制劑第11章緩控制劑4.滲透壓原理

1．釋藥小孔

2．片芯

3．半透膜口服滲透泵片基本結構圖

釋藥原理特點：能恒速的釋放藥物，血藥濃度穩(wěn)定。不受環(huán)境Ph、胃腸蠕動等因素的影響。第十一章緩控制劑（水不溶性聚合物）（水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料）（激光或高速機械鉆）（水不溶性聚合物）（水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料）（激光或高速機械鉆）第11章緩控制劑水溶性大藥物水溶性小藥物混懸液滲透壓低第11章緩控制劑組成滲透泵片的材料1、藥物2、半透膜材料為無活性的、在胃腸液中不溶解的成膜聚合物。具有選擇性，只允許水分通過，不讓藥物或離子透過。常用的半透膜包衣材料有醋酸纖維素、乙基纖維素、丙酸纖維素、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物等。3、滲透壓活性物質滲透壓活性物質也叫滲透壓促進劑，起調節(jié)藥室內滲透壓的作用，其用量的多少往往關系到零級釋放時間的長短。常用的滲透壓活性物質有乳糖-果糖、葡萄糖-果糖、蔗糖-果糖、氯化鈉、山梨醇、甘露醇等。第十一章緩控制劑第11章緩控制劑組成滲透泵片的材料4、助滲劑也稱為促滲透聚合物。能吸水膨脹，產生推動力，將藥物推出釋藥小孔，故又稱促進劑。常用的助滲劑有分子量在1萬-36萬的PVP、甲基纖維素、交聯瓊脂和羧甲基纖維素的混合物等。5、其它組成助懸劑如阿拉伯膠、瓊脂明膠等；黏合劑如PVP；潤滑劑如硬脂酸鎂；潤濕劑如脂肪季銨鹽等。

第十一章緩控制劑第11章緩控制劑影響滲透泵片釋藥的因素1、膜內外的滲透壓差滲透泵片藥室內的滲透壓至少要比膜外胃腸液滲透壓大4倍才能保證釋藥的均勻恒定。2、包衣膜對水的滲透性包衣膜中加增塑劑和水溶性添加劑以及包不同滲透性的多層膜來增加膜的滲透性。3、釋藥孔的大小釋藥孔太大，釋藥太快；若太小，小于流體靜壓力，藥物就不能釋放出來4、包衣膜的厚度膜過薄則牢度不夠，一旦破裂，藥物迅速傾瀉而出，有可能引起藥物過量的危險；膜過厚則難以將釋藥速率調整到產生持續(xù)有效的血藥濃度的釋藥水平。第十一章緩控制劑第11章緩控制劑帶電荷的藥物可結合于樹脂上。當帶有適當電荷的離子與離子交換基團接觸時，通過交換可將藥物游離釋放出來。樹脂+

—

藥物-+

X-→樹脂+—X-+

藥物-樹脂-—

藥物++

Y+→樹脂-—Y++

藥物+藥物在樹脂中的擴散速率受擴散面積、擴散路徑長度和樹脂的剛性的控制。干燥的藥樹脂可制成膠囊劑或片劑供口服，藥物在胃腸液中被交換而釋放。5.離子交換原理第十一章緩控制劑X-和Y+為消化道中的離子，交換后，游離的藥物從樹脂中擴散出來第11章緩控制劑影響口服緩釋、控釋制劑的設計的因素理化因素劑量大小pKa、解離度和水溶性分配系數穩(wěn)定性生物因素生物半衰期吸收代謝第三節(jié)緩釋、控釋制劑的設計第十一章緩控制劑第11章緩控制劑緩釋、控釋制劑的設計藥物的選擇1一般適用于半衰期短的藥物（t1/2為2-8h）2一般在整個消化道都有吸收的藥物適合制成緩釋制劑。第十一章緩控制劑半衰期小于1h或大于12h一次劑量很大（>1g)藥效特別強溶解度小、吸收無規(guī)律，且吸收差、吸收太復雜只在特定部位吸收不適宜的藥物第11章緩控制劑 制劑的設計設計要求緩、控式制劑的劑量緩、控式制劑的輔料阻滯材料：骨架型、包衣膜型和增粘劑等。1、根據經驗的方法計算2、根據藥物動力學方法進行計算有兩項指標1生物利用度2峰濃度與谷濃度之比第十一章緩控制劑第11章緩控制劑1、骨架型阻滯材料有三類：①溶蝕型骨架材料：常用的有動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等。通過延緩水溶性藥物的溶解、釋放過程起到緩釋作用。②親水性凝膠骨架材料：有MC,CMC-Na、HPMC、PVP、卡波普、海藻酸鹽、殼聚糖等。③不溶性骨架材料：有EC、聚甲基丙烯酸酯、聚氯乙稀、聚乙烯、硅橡膠等。第十一章緩控制劑第11章緩控制劑2、包衣膜阻滯材料有兩類：①不溶性高分子材料：有EC、聚甲基丙烯酸酯（EudragitRS或EudragitRL）、聚氯乙稀、聚乙烯、EVA、硅橡膠等。②腸溶性高分子材料：有CAP、丙烯酸樹脂L、S型、羥丙基甲基纖維素酞酸酯（HPMCP)和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS)等。第十一章緩控制劑第11章緩控制劑3、增粘劑增粘劑是一類水溶性高分子材料，它是通過增加粘度減慢擴散速度來延緩吸收的，主要用于液體藥劑。常用的增粘劑有明膠、PVP、CMC、PVA、右旋糖苷等。第十一章緩控制劑第11章緩控制劑1.骨架型緩釋、控釋制劑

是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制或融合技術制成的制劑。骨架片緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片不溶性骨架片親水性凝膠骨架片溶蝕性骨架片制法：①水分散法②凝固法③熱混合法第四節(jié)緩釋、控釋制劑的制備制法：①將不同釋藥速度的顆?；旌虾螅瑝浩?。②先制成微囊，再壓制成片劑。③將藥物制備成小丸，然后再壓制成片劑，最后包薄膜衣。

第十一章緩控制劑第11章緩控制劑

胃內滯留片生物粘附片骨架小丸一般可在胃內滯留時間達5-6小時，具有骨架片釋藥的特性。一般采用全粉末直接壓片和干法制粒壓片的工藝制備。

生物粘附片是采用具有生物粘附性的聚合物作為輔料，能粘附于生物粘膜，緩慢釋藥并由粘膜吸收以達到治療目的的片狀制劑。制法:①旋轉滾動制丸法（泛丸法）②擠壓-滾圓制丸法③離心-流化制丸法制備

第十一章緩控制劑第11章緩控制劑2.膜控型緩釋、控釋制劑

微孔膜包衣片膜控釋小片膜控釋小丸膜控釋小丸是將小丸包緩釋衣或包腸溶衣制成緩釋、控釋制劑。腸溶膜控釋片將藥物壓制成片芯，外包腸溶衣，再包上含藥的糖衣層而得。與胃腸液接觸時，膜上存在的致孔劑遇水部分溶解或脫落，在片劑的包膜上形成無數微孔或彎曲小道，使衣膜具通透性。

膜控釋小片是將藥物與輔料按常規(guī)方法制粒，壓制成小片，其直徑約為2-3mm，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊使用。第十一章緩控制劑第11章緩控制劑體外釋放度試驗一、釋放度試驗方法1、轉籃法（第一法）2、漿法（第二法）3、小杯法（第三法）第十一章緩控制劑第11章緩控制劑第11章緩控制劑第11章緩控制劑二、釋放試驗的介質、試驗安排與釋放度標準1、溶出介質及PH值：人工胃液、人工腸液。表面活性劑:十二烷基硫酸鈉（≤0.5％）有機溶劑:異丙醇、乙醇（濃度10％以下，≤30％）漏槽條件:溶出介質的量≥藥物飽和溶液的量的三倍，并脫氣。第十一章緩控制劑0.1mol/L鹽酸，PH6.8的磷酸鹽緩沖液或PH4～8的緩沖液第11章緩控制劑2、取樣點的設計與釋放標準要求:3點以上突釋:0.5～

2小時，釋放量約30％特征:4～6小時,釋放量約50%

完全:7～10小時，有些取12小時，釋放量要求70％以上第十一章緩控制劑第11章緩控制劑第六節(jié)微囊

微型膠囊（簡稱微囊，microcapsules）是利用天然或合成的高分子材料（通稱囊材）將固體或液體藥物（通稱囊心物）包裹而成的直徑l-5000μm封閉的微小膠囊。微囊化：把藥物制成微囊的過程。藥物微囊化后的特點：增加藥物的穩(wěn)定性延長藥物的作用時間防止藥物在胃內破壞或對胃的刺激作用掩蓋藥物的不良臭味防止藥物的揮發(fā)損失使某些液體藥物固體化減少復方制劑中的配伍禁忌第十一章緩控制劑第11章緩控制劑一、微囊的組成囊心物：主藥、附加劑（穩(wěn)定劑、稀釋劑、促進劑)囊材：用于包囊所需的材料囊材應符合的特點囊材的分類：ⅰ天然高分子囊材ⅱ半合成高分子囊材ⅲ合成高分子囊材

第十一章緩控制劑第11章緩控制劑二、微囊的制備方法物理機械法化學法物理化學法

單凝聚法

復凝聚法溶劑-非溶劑法

噴霧干燥法噴霧凝結法

界面縮聚法輻射交聯法第十一章緩控制劑固體或液體藥物在氣相中進行微囊化溶液中通過聚合反應/縮合反應產生囊膜液相中囊心物與囊材形成新相析出又稱為相分離法第11章緩控制劑1.單凝聚法

概念以一種高分子化學物為囊材，加入的使囊材凝聚析出，形成含藥微囊。凝聚作用原理

凝聚劑為強親水性非電解質或強親水性電解質，能奪走囊材膠粒上水合膜中的水，這種凝聚是可逆的，可使凝聚過程反復多次，直至制成滿意的微囊。再利用囊材的某些物化性質，使凝聚囊固化，形成穩(wěn)定的微囊。常用的囊材明膠CAPEC第十一章緩控制劑第11章緩控制劑固體或液體藥物

混濁液（或乳濁液）

3%~5%明膠溶液10%醋酸溶液調至pH3.5~3.8

加稀釋液

凝聚囊

加60%硫酸納溶液50℃

37%甲醛溶液（用20%NaOH調至pH8~9）

沉降囊固化囊

（15℃以下）水洗至無甲醛微囊制劑單凝聚法工藝流程第十一章緩控制劑第11章緩控制劑第11章緩控制劑2.復凝聚法制備

復凝聚法是利用兩種聚合物在不同pH時,電荷的變化（生成相反的電荷）引起相分離-凝聚的方法。

阿拉伯膠和明膠作囊材,藥物與阿拉伯膠（帶負電荷）混合制成混懸液或乳劑,再與明膠溶液混合（此時明膠帶負電荷）,用稀酸調節(jié)pH4.5以下使明膠全部帶正電荷，與帶負電荷的阿拉伯膠凝集，將藥物包裹成微囊。第十一章緩控制劑第11章緩控制劑復凝聚法工藝流程

維生素A油5%阿拉伯膠

40~50℃乳化1~2min

初乳（O/W）型5%明膠

30~40℃D.W.750ml乳狀液

45~50℃5%醋酸溶液(5ml)使PH4.1凝聚囊5%明膠凝聚囊沉降囊攪拌第二次凝聚使已微囊化的膜層加厚第十一章緩控制劑第11章緩控制劑

5~10℃37%甲醛溶液,7ml20%NaOH溶液調pH8左右固化囊水洗至中性無甲醛味微囊制劑第十一章緩控制劑第11章緩控制劑三、微囊的質量評價微囊的囊形與大小藥物溶出速度測定微囊中藥物含量測定影響微囊釋放速度的因素微囊的粒徑囊壁的厚度囊壁的物理化學性質藥物的性質附加劑的影響工藝條件與劑型pH值的影響容出介質質子強度的影響影響微囊粒徑的因素囊心物的大小囊材的用量制備的方法制備溫度制備時的攪拌速度附加劑的濃度第十一章緩控制劑第11章緩控制劑四、微球微球（microsphere）是一種用適宜的高分子材料為載體包裹或吸附藥物而制成的球形或類球形的微粒。一般制成混懸劑供注射或口服，粒徑通常在1-250μm之間。

微球分類：普通注射微球栓塞性微球磁性微球主要特點：緩釋長