藥代動力學參數(shù)的計算問題孫瑞元

2評價指標(權重的意義)

權重涉及曲線擬合的目標函數(shù),

誤差平方和最小時,點線擬合最好(最小二乘方原則)

PT曲線有C-T曲線及l(fā)nC-T兩種.

1)相對誤差平方和(RE)

RE=Σ(----)2=Σ[(C-Ce)2*1/C2]

W=1/C2

100差10與1差0.1的重要性相同(相對誤差均為10%),

故照顧低濃度點多,T1/2較準確,峰點誤差較大.CC-Ce

2)絕對誤差平方和(AE)

AE=Σ(C-Ce)2=Σ[(C-Ce)*1]2

W=1:反映C-T曲線的擬合情況.

100差1與1差1的重要性相同(絕對誤差均為1),

故照顧高濃度點多,峰點較準確,T1/2誤差較大.

3)權重取1/C

是折中辦法,缺乏數(shù)學意義,較少用.

4)權重取1/SD

SD大則數(shù)據(jù)誤差大,權重應較小,思路合理,

但一條曲線無法計算SD,故只用于于群體藥代學.

注意:權重不同,所得參數(shù)也可能有差別.

因此同批資料應采用同一房室數(shù)及同一權重.

3數(shù)據(jù)處理中的問題

異常點可考慮不用,該點要加括號,并說明理由

每條曲線中只能有一個點不用.

1)離群值:

同時間點的M±2.5SD之外者,可加(不用).

但該點在前后點之中間者,則應留用.

2)中間缺失數(shù)據(jù):如凝血,溶血,或測不出.

允許說明理由,該點加括號,不用.

3)滯后現(xiàn)象:腸道吸收,緩釋制劑崩解過慢.

”滯后時間(lagT)”是藥代學參數(shù)之一.

嚴格地說,所有藥物均有一定的滯后.

4)尾點反跳:

尾點對終末半衰期影響很大,反跳點寧可不用

5)尾點測不出:尾點血濃低于最低限LLOQ時

不應當作零,也不應只用有數(shù)據(jù)的組進行平均.

應由終末端鈄率zeta按lnC-T回歸求推算值Cnz

⑴Cnz≥LLOQ時用LLOQ為預期值

⑵Cnz<LLOQ時用Cez為預期值

缺尾點者,AUC的計算要用預期值之Cez點補上

6)各時的平均濃度及標準差:

應當每例算出參數(shù),再求均數(shù)及標準差.

用平均濃度求參數(shù),易畸變(平臺假象),不妥.

推算點>低限取低限值推算點<低限取推算點不計該點不妥相當于取均數(shù)平臺假象用均數(shù)出現(xiàn)平臺假象離群值可不計未測出之點可測出之點最低檢出限LLOQ滯后現(xiàn)象尾點反跳推算點

4房室模型

1)一級參數(shù)擬合數(shù)學模型所用的參數(shù)

①宏參數(shù)(MacroMath)

易算初值

靜注及靜滴非靜注

一室K,ke,ke,G,ka

二室A,α,B,βA,α,B,β,G,ka,

三室A,α,B,β,G,γ一般不用三室

C=A*e-αt+B*e-βt(+G*e-γt)-G*e-kat

②微參數(shù)(MicroMath)k10k21k12k13k31ka

V難算初值

kak10k12k21k31k13V1V2V3

2)二級參數(shù)

由一級參數(shù)計算所得的參數(shù)

V,CL

(非靜注時,吸收分值F未知,改用V/F,CL/F)

lagT

(非靜注時,嚴格地說,總有滯后時間)

AUC(0-t),AUC(0-∞)

(根據(jù)方程由積分法算出)

RE,AE,R2,AIC,,t1/2α,t1/2β,t1/2γ,t1/2ka,

3)擴充的參數(shù)

AUC%(AUC(0-t)占AUC(0-∞)的百分比)

R:C/Ce(實測C與擬合C的相關系數(shù))

C0i由于算法不同,常有一定差別.

5統(tǒng)計矩

1)傳統(tǒng)參數(shù)注意勿與房室參數(shù)混淆.

Cmax,Tmax,AUC實測值,單純梯形法simplextrapezoid

AUC(0-t)=Σ[(C2+C1)(t2-t1)/2]

AUC(0-∞)=AUC(0-t)+尾面積(Cn/λz)

MRT,MRTi,VRT,VRTi,AUMC,AUMCi,(MAT)

2)擴充參數(shù)尾點異常時NOLIN對zeta(z)進行了校正.

現(xiàn)加符號z,以免與統(tǒng)計矩傳統(tǒng)參數(shù)混淆.

z(zeta),Nz(終末速率常數(shù),及其組合號)

Cnz,t1/2z(終末點血藥濃度及其半衰期)

AUCz,AUCzi,AUCz%(用z計算的AUC及AUCz/AUCzi的%)

Vz,CLz(用z計算的表觀容積及清除率)

LTs,kas(統(tǒng)計矩估算的lagT,ka)

C0s,Ns(統(tǒng)計矩估算零時血藥濃度,及其組合號)

3)統(tǒng)計矩校正的zeta及Nz

zeta終末速率常數(shù):NOLIN用最后5點目測估算

DAS用最后5點各種組合,即23,124,125,134,135,145,

234,235,245,1234,1235,1245,1345,2345,12345.

在此15種組合中取相關系數(shù)最大者

終末端最佳組合號為Nz

終末端鈄率為z(zeta)

終末端半衰期為t1/2z

推算的終末點濃度為Cnz

AUC的尾區(qū)面積為Cnz/z

4)lagTs,C0s及其組合號Ns

用前端2-4點估算Tlag或C0

x

5曲線下面積AUC的計算

1)統(tǒng)計矩

梯形法計算AUCz(0-t),注意前端C0s,lagTs

加尾得AUCz(0-∞),(=AUCz(0-t)+Cnz/z)

2)房室法

AUC(0-t),AUCz(0-∞)用由方程用積分法計算.

AUC(0-t),AUCz(0-∞)

據(jù)NOLIN,用房室擬合濃度以

梯形法計算AUC

(0-t)

加λ尾得AUC

p(0-∞),(=AUC

p(0-t)+Cnp/λ)

AUC

根據(jù)NOLIN方式

用房室擬合濃度以梯形法計算AUC

(0-t)

加z尾得AUC

(0-∞),(=AUC

(0-t)+Cnp/zeta)曲線下面積AUC尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z尾點取擬合值實測值易出錯AUC(0-t)AUCz(0-t)AUC(0-∞)AUCz(0-∞)Cmax,Tmax

統(tǒng)計矩法Cp,Tp房室法前端應為Tlag不一定是零,更不可不計,最后3-5點定z6表觀分布容積V的計算

1)有兩種表達單位

以kg計算(2L/kg),以人計算(120L)

2)非靜注者用V/F表示,靜注也可用V/F(此時F=1)

F是未知的吸收率,D是進入機體的劑量

因V=D*F/AUC(0-∞)/β,故V/F=D/AUC(0-∞)/β

3)有三種計算方式

統(tǒng)計矩:V/F=D/(AUC(0-t)+Cn/β)

V/Fz

=D/(AUCz(0-t)+Cnz/z)

房室法:

V/F

=D/AUC(0-∞)/β,D/AUC(0-∞)/γ

7房室數(shù)判定問題

AIC(Akaike‘sinformationCriterion,赤池判據(jù))

AIC=N*ln(WE)+2P

SBC(Schwarz_BayesianCriterion,施-貝氏判據(jù))

SBC=N*ln(WE)+ln(N)*P

P是參數(shù)個數(shù),N是點數(shù),WE是加權誤差平方和

AIC與房室數(shù),時間點數(shù)有關.比較全面

SBC對實測點數(shù)更為重視.NONLIN己收載

1)判據(jù)小的房室為好.判據(jù)為負時越負越好

2)在F檢驗無統(tǒng)計意義時,取較少的房室數(shù)

3)各例房室數(shù)不同時,取多數(shù)的最佳房室數(shù)

8藥代參數(shù)的劑量間線性關系

1)與劑量的關系

劑量間RSD(=SD/M*100)小于30%者基本無關

(1)基本無關者t1/2α,tmax,V1/F,lagT

(2)可能有關者t1/2β,MRT,CL/F

(3)肯定有關者AUC(0-tn),AUC(0-∞),Cmax

2)線性關系

參數(shù)對數(shù)值與劑量對數(shù)值呈直線正比增高

3)非線性關系

參數(shù)對數(shù)值與劑量對數(shù)值呈曲線正比增高

大劑量組增高特別大.提示該藥有限速消除.

CL/F的RSD如大于30%,往往是非線性關系二藥代計算中的特殊問題

1多次給藥問題

1滯后時間Tlag不用C≤0計算,用C≤Cmin計算

2系數(shù)A,B,G應乘(1-e-λtau),tau是用藥間隔時間

3AUCtau時間內的梯形法AUC是AUCi

4計算穩(wěn)態(tài)時AUCss,平均濃度Cav,波動度DF

AUCss用給藥間隔時間τ內的梯形法計算

Cav=AUCss/τDF=(Cmax-Cmin)/Cav

<Cmin時有l(wèi)agT波動度DF=(Cmax-Cmin)/CavAUCss平均濃度CavCmaxCminCav=AUCss/ττ<Cmin時有l(wèi)agT2類似內源物的問題

1.藥物類似或等同內源物時,終末半衰期往往很長.

2.房室模型擬合,常為多室模型.

3.應取內源物進行24h的血濃檢測,作為校正.

4.注意單純用給藥前血濃進行校正,是不妥的.

5.注意該藥往往有多種代謝物質.

6.研究時應盡量多取檢測點數(shù).

7.校正后出現(xiàn)負值應予舍去.低于LLOQ者則應舍去

實測值校正值內源物

3緩釋制劑的釋放速率(Kr)問題

Krkake

常被誤認為吸收很慢,消除更慢.其實藥物本身未變,

其吸收和消除與普通制劑是一樣的.

只因是緩釋劑,釋放一點吸收一點.開始藥少,消除少,

血濃漸上升;血濃漸高,消除漸多,一面釋放吸收,一面消除,達到平衡;以后,釋放漸少,血濃才慢慢下降.

所以主導血濃的因素是釋放速率.緩釋制劑普通制劑緩釋制劑普通制劑釋放部位胃腸粘膜體液緩釋制劑普通制劑尾點取擬合值實測值易出錯Cmax,Tmax統(tǒng)計矩法3)統(tǒng)計矩校正的zeta及Nz

zeta終末速率常數(shù):NOLIN用最后5點目測估算

DAS用最后5點各種組合,即23,124,125,134,135,145,

234,235,245,1234,1235,1245,1345,2345,12345.先用第一峰作二室擬合曲線,計算ka,α,LT初值

再算ka2,α2,LT2,F2(第二峰參數(shù)與第一峰不同))

最后按下式進行全面非線性最小二乘方曲線擬合

C=---------e-α(t-LT)+-------e-β(t-LT)+-------e-ka(t-LT)

+----------e-α2(t-LT2)+-------e-β(t-LT2)+------e-ka2(t-LT2)2雙峰的正規(guī)模型計算由藥理專業(yè)確定模型

1)重復吸收(膽腸循環(huán),胃腸循環(huán))

2)多處吸收(胃,十二指腸,空腸,回腸,結腸)

3)其他(蛋白結合影響.應由終末端鈄率zeta按lnC-T回歸求推算值Cnz

⑴Cnz≥LLOQ時用LLOQ為預期值

⑵Cnz<LLOQ時用Cez為預期值

缺尾點者,AUC的計算要用預期值之Cez點補上

6)各時的平均濃度及標準差:

應當每例算出參數(shù),再求均數(shù)及標準差.尾點取擬合值實測值易出錯波動度DF=(Cmax-Cmin)/Cav藥物類似或等同內源物時,終末半衰期往往很長.V(ka-k)V(ka2-k)2類似內源物的問題

1.3)權重取1/C

是折中辦法,缺乏數(shù)學意義,較少用.藥物類似或等同內源物時,終末半衰期往往很長.4)尾點反跳:

尾點對終末半衰期影響很大,反跳點寧可不用

5)尾點測不出:尾點血濃低于最低限LLOQ時

不應當作零,也不應只用有數(shù)據(jù)的組進行平均.尾點取擬合值實測值易出錯2)中間缺失數(shù)據(jù):如凝血,溶血,或測不出.尾點取擬合值實測值易出錯AUC(0-t),AUCz(0-∞)據(jù)NOLIN,用房室擬合濃度以

梯形法計算AUC(0-t)

加λ尾得AUCp(0-∞),(=AUCp(0-t)+Cnp/λ)

AUC根據(jù)NOLIN方式

用房室擬合濃度以梯形法計算AUC(0-t)

加z尾得AUC(0-∞),(=AUC(0-t)+Cnp/zeta)5SD之外者,可加(不用).1)離群值:

同時間點的M±2.尾點取擬合值實測值易出錯注意:權重不同,所得參數(shù)也可能有差別.在此15種組合中取相關系數(shù)最大者

終末端最佳組合號為Nz

終末端鈄率為z(zeta)

終末端半衰期為t1/2z

推算的終末點濃度為Cnz

AUC的尾區(qū)面積為Cnz/z

4)lagTs,C0s及其組合號Ns

用前端2-4點估算Tlag或C0尾點取擬合值實測值易出錯AUCz(0-t)4)尾點反跳:

尾點對終末半衰期影響很大,反跳點寧可不用

5)尾點測不出:尾點血濃低于最低限LLOQ時

不應當作零,也不應只用有數(shù)據(jù)的組進行平均.

4雙峰現(xiàn)象

1確認非數(shù)據(jù)波動

應有連續(xù)五點呈V字形,否則可能是實驗誤差.

各例峰時間基本相近.

2雙峰的正規(guī)模型計算由藥理專業(yè)確定模型

1)重復吸收(膽腸循環(huán),胃腸循環(huán))

2)多處吸收(胃,十二指腸,空腸,回腸,結腸)

3)其他(蛋白結合影響.皮膚用藥...等)

3一房室模型的雙峰簡化計算

其消除速率理應不變.先由尾端算消除速率zeta(k).

先用第一峰作單峰一房室擬合曲線,計算ka,LT初值

再算ka2,LT2,F2初值(第二峰吸收參數(shù)與第一峰不同)

最后進行全面非線性最小二乘方曲線擬合

lagTka