*******醫(yī)藥科技有限公司操作規(guī)程標題：上市后安全性研究操作規(guī)程起草日期編碼SOP-13-007-00審核日期起草部門警戒中心批準日期生效日期新建立版本00分發(fā)部門：警戒中心、質量部1.目的：建立上市后安全性研究操作規(guī)程，規(guī)范公司藥品上市后安全性研究的管理工作。2.范圍：使用與公司持有產品的上市后安全性研究。3.責任人：藥物警戒負責人、質量負責人。4.內容：定義：藥品上市后安全性研究:藥品上市后開展的以識別、定性或定量描述藥品安全風險，研究藥品安全性特征，以及評估風險控制措施實施效果為目的的研究。4.1藥品上市后安全性研究的目的4.1.1量化并分析潛在的或已識別的風險及其影響因素（例如描述發(fā)生率、嚴重程度、風險因素等）；4.1.2評估藥品在安全信息有限或缺失人群中使用的安全性（例如孕婦、特定年齡段、腎功能不全、肝功能不全等人群）；4.1.3評估長期用藥的安全性；4.1.4評估風險控制措施的有效性；4.1.5提供藥品不存在某風險的證據；4.1.6評估藥物使用模式（例如超適應癥使用、超劑量使用、合并用藥或用藥錯誤）；4.1.7評估可能與藥品使用有關的其他安全性問題。4.2研究責任：公司應當與研究人員和研究機構等所有參加安全性研究的相關單位簽訂研究合同，明確各方職責。4.3受試者保護：公司遵守倫理和受試者保護的相關法律法規(guī)和要求，確保受試者的權益。4.4研究設計4.4.1研究類型：藥品上市后安全性研究一般是非干預性研究，也可以是干預性研究，一般不涉及非臨床研究。干預性研究應當參照《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》的要求開展。4.4.2研究設置：開展研究的地點、機構及數量、研究的時長、研究實施階段各時間節(jié)點，包括跟蹤和數據收集的日期。4.4.3研究對象：根據研究主題、目的、目標、選擇標準選擇研究人群，包括任何納入和排除標準的理由，應提供研究人群的說明和抽樣方法的細節(jié)。4.4.4研究規(guī)模：任何預計的研究規(guī)模，研究估計所需的精度以及可以最小程度地以預先指定的統(tǒng)計精度檢測預先確定的風險的樣本數量的任何計算。4.4.5變量：結果，暴露和其他變量，包括測得的風險因素，應分開處理，包括操作定義，應指定潛在的混淆變量和效果修飾符。4.4.6研究方法：警戒中心及相關部門根據研究目的、藥品風險特征、臨床使用情況等選擇適宜的藥品上市后安全性研究方法。上市后安全性研究可基于原始數據開展，也可基于二手數據開展。4.4.6.1基于原始數據的研究方法：基于原始數據的研究是研究所關注的事件相關信息專門針對本次研究、從醫(yī)務人員或患者處直接收集?！裼^察性研究：傳統(tǒng)的流行病學方法是評估不良事件的關鍵組成部分，有許多觀察性研究設計在驗證自發(fā)信號方面是有用的報告、主動監(jiān)測方案或病例系列。這些設計的主要類型是橫斷面研究、病例對照研究和隊列研究，基于原始數據收集或使用現有數據?！駲M斷面研究：研究在特定時間與特定范圍人群中暴露于藥品后發(fā)生不良反應的分布狀態(tài)/特點，以便獲得藥品與不良事件的關系。橫斷面研究的一個缺點是無法直接解決暴露與預后之間的時間關系，除非暴露隨時間變化，否則就限制了其在病因學研究中的應用。這些研究最好用于檢查某一時間點的疾病流行率，或檢查隨時間變化的趨勢，以便可以獲取連續(xù)時間點的數據。這些研究還可以用于檢查生態(tài)分析中暴露與結果之間的粗略關聯。●病例對照研究：是驗證假設的一種研究方法，可將研究對象按不良事件的有無分成病例和對照兩組，再調查既往可疑藥物服用情況，從統(tǒng)計結果判斷藥物暴露與不良反應有無關聯以及關聯程度大小?！耜犃醒芯浚菏侵高x定用藥和不用藥的兩組人群，隨訪觀察一定的時間，比較兩組人群某種結局事件的發(fā)生情況，從統(tǒng)計結果而判斷該藥品與結局事件有無關聯以及關聯大小的一種分析性研究方法。在一項隊列研究中，隨著時間的流逝，關注事件的高危人群。在整個隨訪期內，每個研究參與者的接觸狀況信息都是已知的。在隨訪期間，研究參與者可能會一次暴露于藥物，而在另一個時間點未暴露于藥物。由于了解了隨訪期間的人群暴露情況，因此可以計算出發(fā)生率。在許多涉及接觸藥物的隊列研究中，根據藥物使用情況選擇特別關注的對照隊列，并進行長期隨訪。當除了需要了解不良事件的相對風險外，還需要了解不良事件的發(fā)生率時，隊列研究非常有用。它們也可用于評估同一項研究中的多種不良事件。但是，招募到足夠數量暴露于所要研究藥物（例如孤兒藥物）的患者或研究非常罕見的結局會有一定難度。隊列研究患者的識別可能來自大型自動化數據庫或為該研究專門收集的數據。此外，如果存在足夠數量的患者，隊列研究可通過大量取樣或將隊列分層來檢測特殊人群（老年人、兒童、有伴發(fā)疾病的患者、妊娠婦女）中的安全性問題。●實驗性研究：通過對某些影響實驗結果的無關因素加以控制，有系統(tǒng)地操縱某些實驗條件，然后觀測與實驗用藥相伴隨現象的變化，從而確定藥品與事件間因果關系的一種研究方法，其基本類型為臨床試驗。4.4.6.2基于二手數據的研究方法：是系統(tǒng)查閱一段時期內某一專題的相關的文獻資料，經過全面分析、評價，提煉有關的數據和主要觀點等信息，進行歸納、整理形成綜合性的報告。4.4.7數據管理：研究中使用的數據管理和統(tǒng)計程序，包括數據收集，檢索和準備程序。4.4.8數據分析：從原始數據到最終結果的主要步驟，包括用于糾正不一致或錯誤，估算值，修改原始數據，分類，分析和呈現結果的方法，以及控制偏差來源及其對結果影響的程序。應用于數據的統(tǒng)計程序，以獲取點估計值，發(fā)生或關聯的度量的置信區(qū)間以及敏感性分析。應從子組分析和次要分析中清楚地識別出主要分析。4.4.9質量控制：說明確保數據質量和完整性的任何機制和程序，包括收集的數據和原始文件的準確性和可讀性，源數據驗證和端點驗證的范圍，記錄的存儲和統(tǒng)計方案的存檔。應該包括酌情認證任何輔助實驗室或研究機構的資格。4.4.10研究方法的局限性：研究設計，數據來源和分析方法的任何潛在局限性，包括與混淆、偏差、普遍性和隨機誤差有關的問題。應該討論為減少錯誤所做的努力可能取得的成功。4.5開展上市后安全性研究的流程4.5.1提出申請：警戒中心收到省級以上藥品監(jiān)督管理部門或藥品不良反應監(jiān)測機構的書面通知或根據藥品風險情況主動向藥品監(jiān)督管理部門提出申請。藥品上市后安全性研究及其活動不得以產品推廣為目的。4.5.2制定合理的研究方案：具有學科背景和實踐經驗的人員制定合理的研究方案，并經過藥物警戒負責人審核或批準。研究方案包括研究主題、研究方案版本、日期、上市許可持有人的名稱、地址等基礎信息、所有責任人信息、信息摘要表、修改和更新、重要時間節(jié)點、研究背景、研究目標、研究方法、不良事件/不良反應的管理和報告、參考資料等。4.5.3研究實施：上市后安全性研究申請、研究方案經藥品監(jiān)督管理部門通過后開展研究工作，及時向藥品監(jiān)督管理部門報告研究實施進展的情況。當研究方案需修改時需征求藥品監(jiān)督管理部門的意見或建議，并及時提交修改的研究方案。4.5.4收集研究產生的所有數據，及時向藥品監(jiān)督管理部門報告藥物警戒數據。4.5.4.1與產品獲益-風險平衡相關的數據：警戒中心應監(jiān)測在進行研究時產生的數據，并考慮藥品風險效益平衡的影響。任何可能影響藥品風險效益平衡的新信息都應及時開展評估，及時以書面形式作為一個新出現的安全問題傳達給藥品監(jiān)督管理部門。4.5.4.2不良反應/不良事件的報告：在進行研究時，收集和管理可疑不良反應和其他醫(yī)學影響的個例不良反應、可能影響產品風險效益平衡評估的重要事件，對收集的不良事件/不良反應術語都應參考MedDRA，通過藥品上市許可持有人直接報告系統(tǒng)上報確認的不良反應，并向藥品監(jiān)督管理部門報告。研究中收集的不良事件/不良反應，主要數據收集應在臨時安全分析和最終研究報告中記錄和總結。4.5.5研究報告4.5.5.1研究進度報告和臨時報告：進度報告旨在包括相關信息，以記錄研究的進展。例如，進入研究的患者人數、暴露的患者人數或提出結果、遇到的問題和偏離預期計劃的患者人數。進度報告可包括研究結果臨時報告，旨在包括在數據收集結束之前或之后對研究數據進行任何計劃的臨時分析的結果，向藥品監(jiān)督管理部門提交進度報告，可在研究開始前或研究進行期間的任何時間提出進度報告要求。4.5.5.2最后研究報告：研究完成后，提交最后研究報告。如果一項研究停止了，那一項也應提交報告，并應提供終止研究的理由。最后的研究報告應包括研究主題、摘要表、上市許可持有人的姓名和地址等、研究者姓名和職稱等信息、相關責任信息、研究時間節(jié)點、理由和背景、研究問題和目標、研究方案修正和更新信息、研究方法、研究結果、受試者信息、討論、其他信息、結論、參考資料等。4.5.6研究結果處置：研究中發(fā)現可能嚴重危害患者的生命安全或公眾健康的藥品