藥物臨床試驗基本概念

——GCP與試驗技術(shù)解讀北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理研究中心單淵東1GCP核心內(nèi)容保證藥物臨床試驗具科學(xué)性：過程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠。符合倫理學(xué)：保護受試者的權(quán)益，保障其安全。2申辦者的職責(zé)1.發(fā)起、申請、組織一項臨床試驗，在試驗過程中實施監(jiān)查、稽查、并承擔(dān)全部費用。2.選擇試驗機構(gòu)和研究者，制訂相應(yīng)的SOP。3.提供下列文件：（1）研究者手冊（含藥學(xué)、藥理、毒理及臨床資料，并撰寫成綜述）。3（2）SFDA臨床研究批件。（3）藥檢報告。SFDA指定的生物制品、血液制品、疫苗等由藥檢部門提供，其他產(chǎn)品由研制企業(yè)提供。（4）試驗方案、CRF、知情同意書（或和研究者共同設(shè)計）。44.提供試驗藥物（包括對照藥）及根據(jù)方案要求的包裝、標(biāo)簽。5.會同研究者處理嚴(yán)重不良事件，及時向藥監(jiān)和衛(wèi)生行政部門報告，并向參與試驗的其它研究單位通報6.承擔(dān)與試驗/試驗藥物相關(guān)損害/死亡的受試者的治療費用和/或相應(yīng)補償；向研究者提供法律、經(jīng)濟擔(dān)保。原則上應(yīng)購買保險。57.建立質(zhì)控系統(tǒng)，保證試驗質(zhì)量。包括派遣監(jiān)查員、不定期稽查、進(jìn)行中期分析、召開數(shù)據(jù)管理會、設(shè)立數(shù)據(jù)監(jiān)管委員會（DMC）等。

根據(jù)試驗情況是否終止某研究者參加試驗或中止該項試驗。8.向SFDA遞交試驗小結(jié)表及總結(jié)報告。6研究者的職責(zé)研究者必備條件（1）醫(yī)療機構(gòu)任職（行醫(yī)資格）。（2）相應(yīng)專業(yè)水平。（3）經(jīng)過培訓(xùn)，有試驗經(jīng)驗或能獲本單位有經(jīng)驗者指導(dǎo)。（4）有充分時間及相應(yīng)的支配權(quán)力（人員、設(shè)施）。7職責(zé)（1）熟悉試驗藥物有關(guān)資料，尤其是安全性資料，還有試驗期間獲得相關(guān)的新信息。（2）制定或和申辦者共同制定試驗方案、知情同意書、CRF，并獲倫理委員會批準(zhǔn)。（3）制定和項目有關(guān)的應(yīng)急預(yù)案，配置相應(yīng)的搶救設(shè)施，并負(fù)責(zé)做出有關(guān)的醫(yī)療決定，以保證受試者的安全，同時及時報告嚴(yán)重不良事件。（4）保證試驗數(shù)據(jù)的真實、準(zhǔn)確、完整和及時記錄，并審核簽字。8（5）建立質(zhì)控系統(tǒng)（機構(gòu)/專業(yè)組），并接受和配合監(jiān)查、稽查及視察，以保證試驗質(zhì)量。（6）和申辦者/CRO簽署合同，明確雙方責(zé)任，商定費用。（7）試驗結(jié)束后完成/或和申辦者共同完成總結(jié)報告，并將所有試驗文件上報機構(gòu)歸檔。（8）指定專人管理試驗藥物，并規(guī)范記錄及貯存。保證試驗用藥僅用于受試者，不得出售。9試驗方案的主要內(nèi)容1.試驗題目、目的、背景。2.申辦者、CRO、統(tǒng)計分析單位、研究者的有關(guān)信息。3.設(shè)計類型、隨機化分組方法、設(shè)盲水平及病例數(shù)的統(tǒng)計學(xué)依據(jù)。4.入選/排除/剔除/中止標(biāo)準(zhǔn)。5.試驗用藥的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、療程，以及包裝和標(biāo)簽的說明、編碼、揭盲及緊急破盲的規(guī)定。106.觀察指標(biāo)（療效及安全性）。7.療效標(biāo)準(zhǔn)（主要/次要終點指標(biāo)）應(yīng)采用國際/國內(nèi)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。8.不良事件的記錄要求；嚴(yán)重不良事件的報告、處理、隨訪要求。9.統(tǒng)計分析計劃、分析數(shù)據(jù)集定義、數(shù)據(jù)管理規(guī)定及統(tǒng)計分析方法的選擇。10.倫理學(xué)要求。GCP共23項，簡化歸納為上述10項。1118October2024pumch12安慰劑對照的優(yōu)勢1.明確試驗藥物的絕對療效。2.提高研究效率，減少樣本。3.確定不良事件與試驗藥物關(guān)系。4.減少受試者和研究者對試驗藥致疾病改善程度的期望。18October2024pumch13適用安慰劑對照的條件1.適應(yīng)證尚無療效確切的市售藥物。2.疾病在短期內(nèi)不予治療，病情不會惡化。3.用藥時間原則上＜3月，最多不＞6月，否則使受試者喪失選擇其它藥物的權(quán)利。

長期應(yīng)用安慰劑的臨床試驗應(yīng)設(shè)階段監(jiān)測指標(biāo)及制定停止試驗標(biāo)準(zhǔn)。18October2024pumch14陽性對照藥物選擇原則1.優(yōu)先選擇同類藥。2.療效肯定。3.已上市，說明書中含試驗選用的適應(yīng)證。4.原則上選用說明書中核定的劑量及用法。各期臨床試驗設(shè)計和病例數(shù)確定原則1.I期

20-30例，每個劑量組常需設(shè)安慰劑對照，按2:1/3:1設(shè)置。2.II期采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗，根據(jù)假設(shè)檢驗滿足統(tǒng)計學(xué)要求，試驗組不少于100例（為安全性）。153.III期基本同II期，但試驗組不少于300例，一般應(yīng)具足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。4.IV期試驗組原則上需2000例，設(shè)計上無硬性規(guī)定。16盲法設(shè)計的類型1.雙盲

二種制劑包裝，標(biāo)簽、外觀、氣味完全一樣，研究者、受試者均無法辨認(rèn)。2.雙盲雙模擬

準(zhǔn)備二種陽性藥均有和其外觀、氣味完全一樣的模擬劑（安慰劑），每次用藥試驗組服試驗藥及對照陽性藥的模擬片，對照組服對照藥及試驗藥的模擬片。17此種設(shè)計的前提是：①試驗藥和對照藥外觀、氣味不一樣。②技術(shù)上能達(dá)到2種模擬劑分別和試驗藥及對照藥一致。3.僅用幾次藥即結(jié)束試驗的注射劑型研究可采用第3方不盲的設(shè)計。知曉盲底的護士將試驗藥/對照藥裝入同一類型（外觀完全一致）的注射器或輸液瓶中，然后交另一護士執(zhí)行注射。其他研究者和受試者均處于盲態(tài)。4.主要終點指標(biāo)測定者處于盲態(tài)，對其他研究者及受試者不設(shè)盲，如影像學(xué)、心電圖/動態(tài)心電圖、眼壓等判定/測量者處于盲態(tài)。單盲、大包裝一致，次給藥包裝不一致的盲法包裝、將對照注射劑裝入試驗藥的容器內(nèi)、將對照液體口服劑裝入試驗藥的容器內(nèi)等均不是真正意義上的盲態(tài)，或違反藥劑學(xué)原則。受試者的權(quán)益保障受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對科學(xué)和社會利益的考慮。倫理委員會與知情同意書是保障受試者權(quán)益的主要措施。獨立的倫理委員會既獨立于申辦者，又獨立于研究者。成員組成原則：①醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)人員②非醫(yī)藥專業(yè)人員③法律專家④外單位人員⑤不同性別人員⑥出席每次會議人數(shù)≥5非委員專家可被邀參會，但不投票。參與審查項目工作的委員應(yīng)回避（可參會但不投票）。18October2024pumch23會前送達(dá)資料1.研究者、申辦者需提交的資料：1）SFDA批件2）中央、省藥檢部門或藥廠的藥檢報告3）研究者手冊4）研究方案（附主要研究者及參加人員名單、簡歷及分工）5）知情同意書樣本6）病例報告表7）PI申請報告8）專業(yè)組審核報告9）申辦者資質(zhì)證明（包括CRO/統(tǒng)計分析單位）10）招募廣告11）保險單2418October2024pumch25審查內(nèi)容主要研究者審議內(nèi)容：1）資格2）研究臨床新藥經(jīng)驗3）有無時間及權(quán)利4）是否具備必須的研究設(shè)施5）參與人員的資歷18October2024pumch26研究方案審議內(nèi)容：1.受試者獲益是否大于風(fēng)險，安全性有無基本保證。2.方案是否合理、可行。包括：適應(yīng)證、入選及排除標(biāo)準(zhǔn)、方案設(shè)計、給藥方法、療效指標(biāo)、安全性監(jiān)測指標(biāo)、終止試驗標(biāo)準(zhǔn)。18October2024pumch27知情同意書審議內(nèi)容：必須讓受試者知情，即獲得參加某種臨床試驗有關(guān)的必要信息，包括：1.試驗?zāi)康募靶滤幈尘啊?.試驗內(nèi)容及過程：觀察項目、檢查操作、標(biāo)本留取量及頻度、用藥量、方式及時間、觀察時間。3.試驗的益處和風(fēng)險：必須交待某種疾病目前的其它治療方法的利弊。18October2024pumch284.試驗分組：告知隨機原則，對照組或安慰劑對疾病的影響。5.自愿原則：受試者無須任何理由可拒絕參加或中途退出，不會影響和研究者的關(guān)系，更不會受到歧視和報復(fù)。6.補償原則：發(fā)生與試驗相關(guān)的非正常損害，受試者可獲及時適當(dāng)?shù)闹委?，?或相應(yīng)的補償（或保險賠付）。18October2024pumch297.保密原則：受試者參加試驗及試驗資料屬個人隱私，確定查閱者的范圍。其全名不出現(xiàn)在除知情同意書、原始病歷外的所有記錄中。8.信息補充：發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)、療效明顯低于預(yù)計等、必須及時告知，受試者有權(quán)考慮退出試驗，或需再次簽署新的知情同意書。

研究者也有權(quán)中止/終止受試者試驗。18October2024pumch30審議嚴(yán)重不良事件：主要研究者及時向IEC通報

IEC召開特別會議審理：

1.判定和試驗藥物的關(guān)系

2.決定：修改研究方案暫停試驗終止試驗18October2024pumch31審議研究方案、知情同意書的修改研究方案、知情同意書經(jīng)IEC批準(zhǔn)定稿后，原則上不能做任何修改，如確需修改必須重新向IEC申報。根據(jù)修改的內(nèi)容決定備案或再上會審評。18October2024pumch32IEC審議結(jié)論1）同意2）作必要修改后同意3）作必要修改后再審4）不同意5）終止或暫停先前批準(zhǔn)的臨床試驗上述結(jié)論由到會委員經(jīng)討論后投票決定，并簽字。參與臨床研究的委員不能投票。上述審議內(nèi)容及結(jié)論通過IEC審核表，由主任委員簽發(fā)生效，才能正式開始臨床研究。18October2024pumch33知情同意書簽署要求知情同意書的語言和文字文字必須是受試者的母語。語言應(yīng)深入淺出、通俗易懂。盡量少用專業(yè)術(shù)語。知情同意書的簽署原則上由受試者本人簽字。無能力表達(dá)或閱讀者，由法定代理人簽字或見證人簽字研究者也必須簽字，并注明日期。免知情同意的臨床試驗必須事先獲EC授權(quán)18October2024pumch34知情同意書的簽署過程應(yīng)做到：1.信息的全面告知。2.取得受試者的充分理解。3.受試者應(yīng)具備同意的能力，否則應(yīng)由法定代理人簽署。4.自由同意，不給壓力。（無引誘，不強制）藥物臨床試驗的正常程序申辦者/CRO選擇“機構(gòu)”/專業(yè)組/PI↓申辦者/CRO送達(dá)必備文件↓召開研究者會商討及完成試驗方案、知情同意書初稿↓申辦者/CRO申報倫理審查↓倫理委員會批準(zhǔn)，下達(dá)批準(zhǔn)文件↓申辦者/CRO和研究者/機構(gòu)簽署合同↓集中/分中心召開試驗啟動會、項目培訓(xùn)↓正式入選受試者↓機構(gòu)、專業(yè)組質(zhì)控監(jiān)查、稽查。報告、處理嚴(yán)重不良事件↓36中期分析會/數(shù)據(jù)監(jiān)查會↓結(jié)束試驗。召開數(shù)據(jù)管理會、完成分中心小結(jié)表↓首次揭盲后完成統(tǒng)計分析報告↓二次揭盲后完成臨床總結(jié)報告↓所有文件歸檔，保存至試驗結(jié)束后5年↓申辦者/CRO向SFDA遞交總結(jié)資料監(jiān)查員職責(zé)監(jiān)查員應(yīng)有適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)、藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)學(xué)歷；經(jīng)過培訓(xùn)；熟悉GCP、藥品管理法、該項目臨床前及臨床信息、試驗方案及相關(guān)文件。由申辦者委派，并對申辦者負(fù)責(zé)，其主要職責(zé)如下：1.試驗前確認(rèn)研究單位的人員、設(shè)備條件，估計受試者的數(shù)量。2.監(jiān)查受試者是否已按正常程序簽署知情同意書、是否未違背入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。3.確認(rèn)所有數(shù)據(jù)的記錄和報告正確完整、所有錯誤/遺漏均已改正/注明。4.確認(rèn)每例受試者是否按方案執(zhí)行，試驗藥劑量/用藥變更。合并用藥、間發(fā)疾病、檢查遺漏、失訪、退出等已記錄及說明。5.確認(rèn)不良事件已記錄，嚴(yán)重不良事件及時報告及記錄。6.核實試驗藥物接收、貯存、分發(fā)、回收、退還/銷毀，并有相應(yīng)記錄。7.核實PI已對完成病例CRF的審核及簽字。8.承擔(dān)申辦者和研究者的聯(lián)絡(luò)任務(wù)，并按時完成每次監(jiān)查報告。規(guī)范總結(jié)報告1.內(nèi)容應(yīng)與方案一致。2.報告隨機入組病例在各分析集的分布，應(yīng)列表說明未進(jìn)入PP分析集病例的情況，是否進(jìn)入FAS/SS。3.不同組間病例的基線特征應(yīng)進(jìn)行比較，以確定有無可比性。4.主要/次要療效終點指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)及臨床意義分析，并作出結(jié)論。5.正確評價臨床不良事件及安全性實驗室指標(biāo)異常的臨床意義。附嚴(yán)重不良事件的病歷摘要及評價。所有不良事件應(yīng)列表報告，包括名稱、發(fā)生時間、結(jié)束時間、程度、處理、轉(zhuǎn)歸及與試驗用藥的關(guān)系。6.對試驗藥物的療效和安全性進(jìn)行概述和討論，提出實事求是的結(jié)論。多中心臨床試驗1.采用同一試驗方案，試驗前由各中心的主要研究者、申辦者及統(tǒng)計分析人員共同討論認(rèn)定，經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)后執(zhí)行。啟動前根據(jù)同一試驗方案組織培訓(xùn)。2.各中心同期開始與結(jié)束試驗。3.國內(nèi)多中心試驗通常設(shè)組長單位及由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，國際多中心試驗（指國外已完成I期，正進(jìn)入II/III期臨床試驗的創(chuàng)新藥物由多國同期執(zhí)行）在中國開展是否設(shè)組長單位/主要研究者由申辦者決定。4.各中心的病例分配應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求，必要時采用中央隨機。5.試驗有關(guān)的實驗室檢測項目應(yīng)采用統(tǒng)一的質(zhì)控，或由中心實驗室完成。6.試驗數(shù)據(jù)集中管理統(tǒng)計分析。據(jù)此撰寫統(tǒng)計分析報告及臨床試驗總結(jié)報告。