新分子類型藥物正在改變由小分子為主導的藥物發(fā)現(xiàn)格局，其中多肽、寡核苷和基因治療等為諸多尚未被滿足的治療需求蛋白降解靶向嵌合體（ProteolysisTargetingChimer蛋白和E3連接酶被招募到一起，利用體內(nèi)泛素-蛋白酶體圖1.PROTAC結構(A)及PROTAC誘導靶向蛋白降解的機制(B)溶解度和生物利用度，因此在PROTAC開發(fā)中需要考慮這同的反應容器中。在每個反應容器中，再添加一個新的分子砌塊和編碼陽性分子。圖2展示了藥明康德利用專有的DNA編碼化合物庫來發(fā)現(xiàn)苗頭化合物的蛋白種圖2.利用藥明康德DEL技術篩選配體的蛋白質(zhì)類別應的篩選工具，將有助于優(yōu)化連接子設計并縮短開發(fā)周期。圖3.利用DEL技術合成的雙功能PROTAC示意圖圖4.用DEL篩選雙功能分子（如PROTAC）方法示意圖。以PROTAC為例，靶點1代表POI，靶點2代表E3連接酶。通常情況下，兩種條件會同時篩選和比較；1.同時存在目標蛋白和E3連接酶；2.僅存在目標蛋白或E3蛋白。會被固定在一個微珠上。無論是常規(guī)的OBOCDEL還是專門設計的雙功能OBOCDEL，都可基于熒光信號，流式細胞儀可以檢測并篩選出能誘導三元復合物形成的活性化合物。圖5.OBOCDEL的雙功能分子示意圖。通過使用可光切的連接子連接雙功能分子和微珠，化合物可以輕松地從微珠上釋放，用于生化或細胞篩選。接酶）融合在一起。當兩種被標記的蛋白質(zhì)相互作用時，肽亞基結合并產(chǎn)生熒光信號。AlphaScreen是另一種常用的測定蛋白質(zhì)復合物形成的的能量轉移。研究人員擁有一套豐富的分析技術，可用于研究蛋白質(zhì)-PROTAC相互作驗則主要研究藥物在生物體內(nèi)的暴露水平、分布情況及清除過PROTAC在藥代動力學實驗中常表現(xiàn)出獨特的挑戰(zhàn)和特點。例如，在模擬給食腸液中PROTAC的溶解度通常會顯著增加，當使用這種介質(zhì)進行Caco-2細胞滲透性實驗時，PROTAC分子通常被設計成具有高親脂性來提高其膜穿透性，但同時高親脂性往往導致需要選擇合適的高分子輔料來幫助達到并維持過飽和度，提供足夠濃度的時間窗口使得1.KathleenM.Sakamotoetal.,“Protacs:ChimericMoleculesthatTargetProteinstoCullin-FBoxComplexforUbiquitinationandDegradation,”Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98,2.C&ENWebinars,“LigandFindingandChemistryWorkflowsforTargetedProteinDegradation,”WuXiAppTec,Jan.25,2023,http/CENWebinar_WuXiAppTec_01_25_23.3.C&ENWebinars,“BiologicalCharacterizationandDevelopmentWorkflowsforTargeted/CENWebinar_WuXiAppTec_01_26_23.4.GeorgeM.Burslemetal.,“TheAdvantagesofTargetedProteinDegradationOverInhibition:An/10.1016/j.chembiol.2017.09.009.5.ZiLiuetal.,“AnOverviewofPROTACs:APromisingDrugDiscoveryParadigm,”Mol.Biomed.3,no.1(Dec.20,2022),/10.1186/s43556-022-00112-0.6.IngoAmm,ThomasSommer,andDieterH.Wolf,“ProteinQualityControlandElimiProteinWaste:TheRoleoftheUbiquitin-ProteasomeSystem,”Biochim.Biophys.Acta,Mol.CellRes.1843,no.1(Jan.2014):182–96,/10.1016/j.bbamcr.2013.06.031.7.GeorgeM.BurslemandCraigM.Crews,“Proteolysis-TargetingChimerasasTherapeuticsand/10.1016/j.cell.2019.11.031.8.ChristopherG.Parkeretal.,“Ligand/10.1016/j.cell.2016.12.029.9.DanielP.Bondesonetal.,“LessonsinPROTACDesignfromSelectiveDegradationwitha/10.1016/j.chembiol.2017.09.010.10.FrancesP.Rodriguez-RiveraandSaDissectProteasomalDegradationParadigms,”ACSCent.Sci.7,no.7(July28,2021):1117–25,/10.1021/11.HaoXieetal.,“TheClinicalAdvancesofProteolysisTargetingChimerasinOncology,”Explor.TargetedAnti-tumorTher.2(Dec.31,2021):511–21,/10.37349/etat.2021.00061.12.XinguiLiuetal.,“AssaysandTechnologiesforDevelopingProteolysisTargetingChimeraDegraders,”FutureMed.Chem.12,no.12(June2020):1155–79,/10.4155/fmc-2020-0073.Delivery:ADrugMetabolismandPharmacokineticsPerspective,”DrugDiscoveryToday25,no.10(Oct.2020):1793–800,/10.1016/j.drudis.2020.07.013.14.RamanIyeretal.,“AmorphousSolidDispersions(ASDs):TheInfluenceofMaterialPr