第三十八章抗菌藥物概論第三十八章抗菌藥物概論第三十八章抗菌藥物概論化學治療：應用化學藥物對病原體所致疾病進行預防或治療稱為化學治療。一、相關(guān)概念病原體包括：病原微生物（細菌、螺旋體、衣原體、支原體、立克次體、真菌、病毒）寄生蟲惡性腫瘤細胞第三十八章抗菌藥物概論化療藥物：化療過程中所用的藥物抗微生物藥：抗菌藥：抗生素：天然抗生素人工半合成抗生素人工合成抗菌藥抗真菌藥抗病毒藥抗寄生蟲藥抗惡性腫瘤藥第三十八章抗菌藥物概論二、抗菌藥物發(fā)展簡史

1928年，弗來明(AlexanderFleming)發(fā)現(xiàn)青霉素。

194O年，弗勞雷(Florey)分離提純青霉素成功。

1950年:鏈霉囊、氯霉素、多粘霉素、土霉素。

60年代:1959年英國Beecham研究組從青霉素發(fā)酵液中分離提純青霉素母核6—氨基青霉烷酸(6--APA)成功。半合成青霉素迅速發(fā)展，頭孢菌素萌芽。

70年代:

頭孢菌素迅速發(fā)展，半合成青霉素推出酰脲類青霉素。

80年代:

第三代頭孢菌素類、單環(huán)類、B-內(nèi)酰胺酶抑制劑、喹諾酮類抗菌藥崛起。

90年代--現(xiàn)在，針對細菌耐藥性開發(fā)新品種。主攻β-內(nèi)酰胺類抗生素和喹諾酮類抗菌藥。第三十八章抗菌藥物概論機體細菌藥物致病力抗病力吸收、分布、代謝、排泄不良反應抑制、殺滅耐藥性三、藥物-機體-細菌之間的關(guān)系

第三十八章抗菌藥物概論四、抗菌藥物基本概念抗菌藥：對細菌有抑制或殺滅作用的藥物。包括抗生素和人工合成抗菌藥。抗生素：由各種微生物（細菌、真菌和放線菌屬）產(chǎn)生的，能殺滅或抑制其他微生物的物質(zhì)。包括天然抗生素和人工半合成抗生素兩類。

抗菌譜：抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的范圍。分為廣譜（四環(huán)素、氯霉素）和窄譜（異煙肼、青霉素）。

抑菌藥：是指僅具有抑制細菌生長繁殖而無殺滅細菌作用的抗菌藥物。如大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、磺胺類等。

殺菌藥：是指具有殺滅細菌作用的抗菌藥物，如青霉素類、頭孢菌素類、氨基苷類等。第三十八章抗菌藥物概論抗菌活性：抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的能力。常用最低抑菌濃度（MIC）和最低殺菌濃度（MBC）表示。最低抑菌濃度（MIC）藥物能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細菌生長的最低濃度。最低殺菌濃度（MBC）藥物能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌的最低濃度。

包括抗生素在內(nèi)的大多數(shù)抗菌藥物，低濃度時為抑菌作用，高濃度時為殺菌作用。

四、抗菌藥物基本概念第三十八章抗菌藥物概論化療指數(shù)：是評價化學治療藥物有效性與安全性的指標，常以化療藥物的半數(shù)動物致死量LD50與治療感染動物的半數(shù)有效量ED50之比來表示：LD50/ED50，*或者用5%的致死量LD5與95%的有效量ED95之比來表示：LD5/ED95。*化療指數(shù)越大，表明該藥物的毒性越小，臨床應用價值越高。*對青霉素類藥物，化療指數(shù)大，幾乎對機體無毒性，但可能發(fā)生過敏性休克這種嚴重不良反應。四、抗菌藥物基本概念第三十八章抗菌藥物概論抗菌后效應(PAE)：細菌與抗生素短暫接觸，抗生素濃度下降，低于最低抑菌濃度或消失后，細菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應。

氨基甙類、碳青霉烯類、喹諾酮類和萬古霉素都有明顯的抗菌藥物后效應。首次接觸效應：是抗菌藥物在初次接觸細菌時有強大的抗菌效應，再度接觸或連續(xù)與細菌接觸，并不明顯地增強或再次出現(xiàn)這種明顯的效應，需要間隔相當時間(數(shù)小時)以后，才會再起作用。（氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應。

）

四、抗菌藥物基本概念第三十八章抗菌藥物概論五、抗菌藥物的作用機制第三十八章抗菌藥物概論

（一）抑制細菌細胞壁合成如青霉素類，頭孢菌素類，萬古霉素細胞壁成分：肽聚糖（粘肽），細胞壁缺損后，喪失屏障作用，使細菌細胞腫脹、變形、破裂而死亡。五、抗菌藥物的作用機制第三十八章抗菌藥物概論（二）增加細胞膜通透性如多粘菌素，制霉菌素，兩性霉素B

細胞膜的通透性增加后，細菌內(nèi)的蛋白質(zhì)、氨基酸、核苷酸等外漏，造成細胞死亡。五、抗菌藥物的作用機制第三十八章抗菌藥物概論

（三）抑制細菌蛋白質(zhì)合成如氨基糖苷類,四環(huán)素類，大環(huán)內(nèi)酯類，氯霉素細菌核糖體沉降系數(shù)：70S（50S、30S亞基）人體核糖體沉降系數(shù)：80S（60S、40S亞基）抑制核糖體30s亞基功能：四環(huán)素類；抑制核糖體50s亞基功能：氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類。五、抗菌藥物的作用機制第三十八章抗菌藥物概論（四）影響核酸和葉酸的代謝（1）抑制細菌核酸合成：喹諾酮類抗菌藥（DNA）、利福平（RNA）；（2）影響細菌葉酸代謝：磺胺類藥物。五、抗菌藥物的作用機制第三十八章抗菌藥物概論六、細菌的耐藥性（抗藥性）1.細菌耐藥性產(chǎn)生的原因

細菌耐藥性(bacterialresistance)又稱抗藥性是細菌對抗生素不敏感的現(xiàn)象。*天然抗生素是細菌產(chǎn)生的次級代謝物，用以抵御其它微生物，保護自身安全的化學物質(zhì)。*人類將細菌產(chǎn)生的這種物質(zhì)制成抗菌藥物用于殺滅感染的微生物，微生物接觸到抗菌藥，也會通過改變代謝途徑或制造出相應的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物，形成耐藥性。第三十八章抗菌藥物概論六、細菌的耐藥性（抗藥性）

2.耐藥性的種類（固有耐藥和獲得性耐藥）

*固有耐藥（intrinsicresistance）固有耐藥性又稱天然耐藥性，如鏈球菌對氨基苷類抗生素天然耐藥。

細菌固有耐藥性的特點：是由細菌染色體基因決定；代代相傳；不會改變。

第三十八章抗菌藥物概論六、細菌的耐藥性（抗藥性）

2.耐藥性的種類

*獲得性耐藥（acquiredresistance）。獲得性耐藥是由于細菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒介導，通過改變自身的代謝途，使其不被抗生素殺滅。如金黃色葡萄球菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶而對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。細菌的獲得性耐藥特點：因不再接觸抗生素而消失；也可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移給染色體而代代相傳，成為固有耐藥。第三十八章抗菌藥物概論六、細菌的耐藥性（抗藥性）交叉耐藥性（crossresistance）細菌對某種抗菌藥產(chǎn)生耐藥性后，對其他從未接觸的抗菌藥也產(chǎn)生耐藥性。如林可霉素和克林霉素存在交叉耐藥性第三十八章抗菌藥物概論六、細菌的耐藥性（抗藥性）

3．耐藥的機制⑴產(chǎn)生滅活酶⑵抗菌藥物作用靶位改變⑶改變細菌外膜通透性⑷影響主動流出系統(tǒng)第三十八章抗菌藥物概論（1）產(chǎn)生滅活酶

水解酶：β-內(nèi)酰胺酶使β-內(nèi)酰胺類抗生素的β-內(nèi)酰胺環(huán)裂解而失去抗菌活性；氨基苷類抗生素鈍化酶使氨基苷類抗生素失去抗菌作用；氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶使氯霉素失去抗菌作用。細菌耐藥機制第三十八章抗菌藥物概論細菌耐藥機制（2）抗菌藥物作用靶位改變①由于改變了細胞內(nèi)膜上與抗生素結(jié)合部位的靶蛋白如青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）改變導致對β-內(nèi)酰胺類抗生素的親和力下降。②細菌與抗生素接觸之后產(chǎn)生一種新的、原來敏感菌沒有的靶蛋白③靶蛋白數(shù)量的增加第三十八章抗菌藥物概論細菌耐藥機制（3）改變細菌外膜通透性

細菌接觸抗生素后，可以通過改變通道蛋白（porin）的性質(zhì)和數(shù)量來降低細菌細胞膜的通透性，使抗菌藥物無法進入到細菌菌體內(nèi)。第三十八章抗菌藥物概論細菌耐藥機制（4）影響主動流出系統(tǒng)主動流出系統(tǒng)由三個蛋白組成，即轉(zhuǎn)運子、附加蛋白和外膜蛋白，又稱三聯(lián)外排系統(tǒng)。第三十八章抗菌藥物概論六、細菌的耐藥性（抗藥性）

4．獲得性耐藥的轉(zhuǎn)移方式基因突變垂直傳遞—傳給子代耐藥基因水平轉(zhuǎn)移：轉(zhuǎn)導、轉(zhuǎn)化、結(jié)合等—細菌間傳遞

第三十八章抗菌藥物概論概念：細菌對多種抗菌藥物耐藥稱為多重耐藥(multi-drugresistanceMDR)，又名多藥耐藥。

5.多重耐藥的產(chǎn)生與對策第三十八章抗菌藥物概論避免耐藥性產(chǎn)生的措施

①嚴格掌握抗菌藥物預防應用、局部使用的適應癥，避免濫用。②可用一種抗菌藥物控制的感染決不使用多種抗菌素聯(lián)合。③窄譜抗菌藥可控制的感染不用廣譜抗菌素藥。④醫(yī)院內(nèi)應對耐藥菌感染的患者應采取相應的消毒隔離措施，防止細菌的院內(nèi)交叉感染。⑤對抗菌藥物要加強管理，抗菌藥物必須憑醫(yī)生處方購買。5.多重耐藥的產(chǎn)生與對策第三十八章抗菌藥物概論七、抗菌藥物合理應用（一）存在的問題：

濫用我國抗生素濫用現(xiàn)象十分嚴重

A.住院患者抗菌藥物費用過半(國外15-30%)B.住院患者抗生素使用率80%以上(國外30%)C.銷售量前十五位藥品中有十種抗菌藥物濫用抗菌藥物的危害

①最大的危害是產(chǎn)生耐藥性

②破壞人體微生態(tài)環(huán)境：菌群失調(diào)等

③不良反應及藥源性疾病的發(fā)生

A.肝、腎損害，耳毒等

B.抗菌藥物的不良反應有漸進性，積累性

第三十八章抗菌藥物概論（二）抗菌藥物合理應用原則1．根據(jù)致病菌和藥物的特點選用抗菌藥，病原菌鑒定和藥敏試驗。2．抗菌藥的預防性應用：僅限于經(jīng)臨床實踐證明確實有效的少數(shù)情況。如芐星青霉素，