中藥中試研究技術(shù)要求

一、起草背景及指導(dǎo)思想

二、整體結(jié)構(gòu)

三、主要內(nèi)容

四、有關(guān)問(wèn)題的說(shuō)明

五、結(jié)語(yǔ)

23

一、起草背景

?《藥品管理法》和《藥品注冊(cè)管理辦法》的實(shí)施

?

中試研究的重要性

?

中試研究的現(xiàn)實(shí)

4

一、起草背景

?無(wú)系統(tǒng)的中試研究指導(dǎo)原則

?

中試研究中存在的問(wèn)題較多

?

申報(bào)資料中存在的問(wèn)題

一、起草背景

?

1990年衛(wèi)生部藥政局發(fā)布了《中藥新藥研究指南》，要求：“對(duì)確定工藝后，應(yīng)有三批以上的中試結(jié)果，從其各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)上來(lái)反映此工藝的穩(wěn)定性和成熟程度”。

?

1999年國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了《中藥新藥研究的技術(shù)要求》，對(duì)中試研究的定義、目的、意義及中試規(guī)模、批次、成品質(zhì)量檢測(cè)提出了要求。

5中試研究中存在的問(wèn)題

?

中試工藝研究不夠

?

中試工藝參數(shù)確定有誤差

?

不進(jìn)行中試或者流于形式

?

有關(guān)數(shù)據(jù)的積累和綜合分析不夠

?

大生產(chǎn)難以實(shí)施

6中試研究資料中存在的問(wèn)題

通過(guò)對(duì)200個(gè)品種分析，發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題：

?

未提供中試數(shù)據(jù)

?

中試規(guī)模小、批次不足

?

成品率低

?

數(shù)據(jù)不全，主要缺少中間體、輔料量及中間體的檢測(cè)數(shù)據(jù)等。

7一、指導(dǎo)思想

?

明確中試研究的意義

?

強(qiáng)調(diào)中試研究的目的

?

指導(dǎo)和規(guī)范中試研究

?

體現(xiàn)一般原則和具體問(wèn)題具體分析

?

順利實(shí)施生產(chǎn)

8二、整體結(jié)構(gòu)

一、概述

二、基本內(nèi)容

（一）中試研究的作用

（二）中試研究的有關(guān)問(wèn)題

1、規(guī)模與批次

2、質(zhì)量控制

910三、主要內(nèi)容

（一）概述－1?

明確了中藥、天然藥物中試研究的概念

中藥、天然藥物中試研究是指在實(shí)驗(yàn)室完成系列工藝研究后，采用與生產(chǎn)基本相符的條件進(jìn)行工藝放大研究的過(guò)程。

?

中試研究是小型生產(chǎn)模擬和放大試驗(yàn)。

?

目的：實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，并使樣品質(zhì)量相對(duì)穩(wěn)定、可控。

11（一）概述－2?強(qiáng)調(diào)了中試研究的重要意義

?

中試研究是對(duì)實(shí)驗(yàn)室工藝合理性的驗(yàn)證與完善

?

是保證工藝達(dá)到生產(chǎn)穩(wěn)定性、可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié)

?

直接關(guān)系到藥品的安全、有效和質(zhì)量可控。

1213?根據(jù)中試研究結(jié)果制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

?為大生產(chǎn)設(shè)備選型提供依據(jù)。

?根據(jù)原材料、動(dòng)力消耗和工時(shí)等進(jìn)行初步的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)核算等。

——中試研究是實(shí)驗(yàn)室向工業(yè)化生產(chǎn)過(guò)渡的“橋梁”

中試研究的意義

14?通過(guò)中試制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程(草案)。

?在模擬的生產(chǎn)設(shè)備上能生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性。

?產(chǎn)品的原材料等技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)問(wèn)題。

中試研究要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)

（一）概述－3?本技術(shù)指導(dǎo)原則的作用

為中試研究規(guī)模、批次、樣品質(zhì)量、中試場(chǎng)地、設(shè)備等相關(guān)內(nèi)容提供技術(shù)指導(dǎo)。

1516?工藝路線已確定。

?小試的工藝考察已完成，工藝過(guò)程及工藝參數(shù)已確定。

如：

提?。〞r(shí)間、方法、溶劑）、分離純化、濃縮（方法、溫度）、中間體和成品的質(zhì)量控制等。

?小試工藝基本可行、穩(wěn)定。

?原料、中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法已建立。

——成熟的小試是進(jìn)行中試的最主要的基礎(chǔ)

進(jìn)行中試研究的前提條件

（二）基本內(nèi)容

1、中試研究的作用

?

為保證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂、穩(wěn)定性考察、藥理毒理和臨床研究結(jié)果的可靠，所用樣品都應(yīng)經(jīng)中試研究確定的工藝制備而成。

?

通過(guò)中試研究，可發(fā)現(xiàn)工藝可行性、勞動(dòng)保護(hù)、環(huán)保、生產(chǎn)成本等方面存在的問(wèn)題，以減少藥品研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

——

修訂、完善制備工藝及工藝參數(shù)

17有關(guān)說(shuō)明

?“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂”：是指在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)前期研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)中試樣品的檢測(cè)結(jié)果最終確定。

?

制訂過(guò)程中對(duì)上述內(nèi)容的有關(guān)討論

18（二）基本內(nèi)容

2、中試研究的有關(guān)問(wèn)題

?

中試研究設(shè)備與生產(chǎn)設(shè)備的技術(shù)參數(shù)應(yīng)基本相符。

?

中試樣品如用于臨床研究，應(yīng)當(dāng)在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》條件的車(chē)間制備。

?

有關(guān)說(shuō)明：設(shè)備、場(chǎng)地

19（二）基本內(nèi)容

2、中試研究的有關(guān)問(wèn)題

?

由于藥品劑型不同，所用生產(chǎn)工藝、設(shè)備、生產(chǎn)車(chē)間條件、輔料、包裝等都有很大差異，因此在中試研究中要結(jié)合劑型，特別要考慮如何適應(yīng)生產(chǎn)的特點(diǎn)開(kāi)展工作。

（1）規(guī)模與批次

（2）質(zhì)量控制

20中試研究的規(guī)模

一般原則：

中試研究的投料量為制劑處方量(以制成1000個(gè)制劑單位計(jì)算)的10倍以上。

?

為什么這樣定??1000個(gè)制劑單位：制劑單位為“粒、片、貼、克、毫升”等。

21中試研究的規(guī)模

不同劑型和工藝應(yīng)有所區(qū)別:?

適當(dāng)擴(kuò)大中試規(guī)模

裝量大于或等于100ml的液體制劑

?

適當(dāng)降低中試研究投料量

1、有效成分、有效部位為原料

2、

以全生藥粉入藥的制劑等

——均要達(dá)到中試研究的目的；半成品率、成品率應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定

22中試研究的批次

?

一般要求

?

申報(bào)臨床研究時(shí)，應(yīng)提供至少1批穩(wěn)定的中試研究數(shù)據(jù)，包括批號(hào)、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率等。

?

中試研究一般需經(jīng)過(guò)多批次試驗(yàn)，以達(dá)到工藝穩(wěn)定的目的。

?

關(guān)于“至少1批穩(wěn)定的中試數(shù)據(jù)”和對(duì)批次的討論

23中試研究規(guī)模與批次

?

補(bǔ)充申請(qǐng)

變更藥品規(guī)格的補(bǔ)充申請(qǐng)一般不需提供中試研究資料，但改變輔料的除外。

?

對(duì)上述內(nèi)容的理解及說(shuō)明

改變裝量規(guī)格的一般不提供中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)，多數(shù)補(bǔ)充申請(qǐng)需要提供。

舉例：增加裝量規(guī)格、有糖型顆粒改為無(wú)糖型顆粒、糖衣片改為薄膜衣片等

。

24中試研究的質(zhì)量控制

?

中試研究過(guò)程中應(yīng)考察各關(guān)鍵工序的工藝參數(shù)及相關(guān)的檢測(cè)數(shù)據(jù)，注意建立中間體的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

?

半成品和成品的質(zhì)量檢查

?

與含量測(cè)定相關(guān)的藥材，應(yīng)提供所用藥材及中試樣品含量測(cè)定數(shù)據(jù)，并計(jì)算轉(zhuǎn)移率。

?

對(duì)上述內(nèi)容的理解和討論

25中試研究關(guān)注的問(wèn)題

?

關(guān)鍵工藝技術(shù)參數(shù)的考察

?工藝與設(shè)備的適應(yīng)性考察

?

過(guò)程中的質(zhì)量控制

?

生產(chǎn)可行性和成本核算

?

申報(bào)資料的整理

2627?成分復(fù)雜，工藝復(fù)雜。一般以中藥材為起始原料，除少數(shù)情況直接使用藥材粉末外,一般藥材都需要經(jīng)過(guò)提取、分離、純化、濃縮、干燥、成型的工藝過(guò)程。

?劑型不同，工藝研究過(guò)程中的關(guān)鍵控制點(diǎn)不同。

例：顆粒劑、口服液、注射液

中藥制備工藝的特點(diǎn)

28原藥材、輔料要符合要求

?

藥材、輔料有無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)

?

注意藥材品種

?

依法檢驗(yàn)、自建檢測(cè)方法及結(jié)果是否符合要求

主要考察內(nèi)容

29關(guān)鍵工藝技術(shù)參數(shù)的考察

以小試結(jié)果為基礎(chǔ)，結(jié)合設(shè)備，進(jìn)行工藝優(yōu)化，不同工藝，質(zhì)控點(diǎn)不同。

提取工藝：浸膏得量/率、有效成分/指標(biāo)成分含量

分離、純化工藝：如醇沉工藝：醇沉濃度、藥液的相對(duì)密度、溫度、攪拌速度、靜置時(shí)間等，使用有機(jī)溶劑：安全性、防爆措施、環(huán)保等

濃縮、干燥工藝：方法、

溫度、時(shí)間等

成型工藝：方法、輔料等

30關(guān)鍵工藝技術(shù)參數(shù)的考察

例：顆粒劑：水提、醇提

?提?。核幉姆鬯槎取⑷軇┝?、提取次數(shù)、溫度、壓力等

?分離、純化：濾過(guò)速度、醇沉

?濃縮：溫度、浸膏的相對(duì)密度、浸膏量

?制粒成型：制粒時(shí)輔料用量、制粒方法、攪拌速度和時(shí)間、制粒篩目

?干燥：干燥溫度和時(shí)間

31設(shè)備及其性能的適應(yīng)性

?實(shí)驗(yàn)室用設(shè)備和中試生產(chǎn)設(shè)備的原理可能不同，但中試生產(chǎn)和大生產(chǎn)設(shè)備的原理應(yīng)一致，與設(shè)備的技術(shù)參數(shù)基本相符

。

例：1、揮發(fā)油的提取和包合設(shè)備小試和中試不同。

2、原回流提取、濃縮分步進(jìn)行，現(xiàn)為熱回流抽提-濃縮機(jī)組引起的改變。

32?工藝參數(shù)改變：程度、原因等

?質(zhì)量改變：

?關(guān)注中試工藝和小試工藝的異同，同時(shí)應(yīng)關(guān)注變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度。

小試、中試工藝參數(shù)和質(zhì)量的比較

33

?提供的資料簡(jiǎn)單甚至有誤——缺乏評(píng)價(jià)的客觀基礎(chǔ)，導(dǎo)致發(fā)補(bǔ)，延誤注冊(cè)進(jìn)程。

?一般要求提供的內(nèi)容：

批號(hào)、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率、可測(cè)成分轉(zhuǎn)移率、半成品和成品的質(zhì)量控制和檢測(cè)數(shù)據(jù)等。

資料整理

批

號(hào)

123藥材

投料量(g)出粉量(g)出粉率(%)揮發(fā)油提取及β-CD包合

揮發(fā)油量(ml)β-CD包合物(g)包結(jié)率(%)70%乙醇提取

相對(duì)密度

出膏率(%)水煎煮

相對(duì)密度

出膏率(%)46.5044.8044.6034例

批

號(hào)

****0605****0305****0612藥材總重（kg）

半成品

總重（kg）

生藥細(xì)粉重（kg）

干浸膏得重（kg）

干浸膏得率（％）

加入淀粉量（kg）

成品

膠囊數(shù)（粒）

平均粒重（g/粒）

成品率（％）

35例：

批

號(hào)

****0605****0305****0612

半成品

外觀性狀

鑒別

水分(％)嗎啡含量(％)麻黃堿含量(％)36例：

37批

號(hào)

****0605****0305****0612中

試

成

品

外觀性狀

鑒

別

崩解時(shí)限（min)886水

分（％）

4.264.144.19嗎啡含量（mg/粒）

0.4320.4420.427麻黃堿含量（mg/粒）

1.962.011.88重金屬(ppm)<10<10<10砷

鹽(ppm)<2<2<2細(xì)

菌

302030霉

菌

101010大腸桿菌

未檢出

未檢出

未檢出

活

螨

含測(cè)成分的轉(zhuǎn)移率（％）

未檢出

46％

未檢出

51％

未檢出

54％

例：

38

四、有關(guān)問(wèn)題的說(shuō)明

39?臨床試驗(yàn)用樣品的生產(chǎn)車(chē)間必須符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》條件

?中試研究數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)室研究數(shù)據(jù)的比較

互聯(lián)網(wǎng)征求意見(jiàn)和長(zhǎng)春座談會(huì)意見(jiàn)

40相似點(diǎn)：

?中試研究是對(duì)實(shí)驗(yàn)室工藝合理性的驗(yàn)證與完善，是保證制劑【制法】達(dá)到生產(chǎn)可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié)。

?供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂、穩(wěn)定性考察、藥理毒理和臨床研究用樣品應(yīng)是經(jīng)中試研究確定的工藝制備而成。

?規(guī)模：制劑處方量的10倍以上。

?質(zhì)量控制

與中藥新藥研究的技術(shù)要求中試研究的比較

41不同點(diǎn)：

?增加了中試研究的定義

?供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的樣品

?增加了對(duì)工藝可行性、勞動(dòng)保護(hù)、生產(chǎn)成本等關(guān)注。

?增加了對(duì)中試設(shè)備和對(duì)臨床研究用樣品生產(chǎn)場(chǎng)地的要求。

與中藥新藥研究的技術(shù)要求中試