分子營養(yǎng)學(xué)甲基化與癌癥

DNA甲基化——基本概念DNA甲基化是指生物體在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)為甲基供體,將甲基轉(zhuǎn)移到特定的堿基上的過程。可以發(fā)生在腺嘌呤的N-6位、胞嘧啶的N-4位、鳥嘌呤的N-7位或胞嘧啶的C-5位等。DNA甲基化——基本概念在哺乳動物,DNA甲基化主要發(fā)生在5’-CpG-3’的C上.生成5-甲基胞嘧啶(5mC)CpG島什么是CpG？在基因組的一些特定區(qū)域，含有大量相聯(lián)的胞嘧啶、鳥嘌呤，以及使兩者相連的磷酸酯鍵。生物學(xué)上稱這個(gè)區(qū)域?yàn)镃pG島（CpGisland）。在整個(gè)基因組中，CpG島通常位于基因的啟動子區(qū)域(promoterregion)，在正常情況下，CpG島是以非甲基化形式存在于基因的啟動子內(nèi)。表觀修飾

DNA甲基化是一種表觀（epigenetic）修飾即，在不改變DNA序列的情況下，對個(gè)體的生長、發(fā)育、基因表達(dá)模式以及基因組的穩(wěn)定性起到重要的調(diào)控作用。這個(gè)現(xiàn)象被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生過程中最為重要的表觀遺傳學(xué)改變DNA的高甲基化與低甲基化與正常細(xì)胞基因組相比腫瘤細(xì)胞基因組呈現(xiàn)出整體甲基化水平降低和特定位點(diǎn)基因啟動子的甲基化水平升高的趨勢。高甲基化：基因的沉默低甲基化：基因的激活DNA的高甲基化與低甲基化DNA的高甲基化與低甲基化腫瘤DNA甲基化的變化表現(xiàn)在基因組總體甲基化水平的降低和某一些基因啟動子區(qū)域CpG島甲基化水平的升高：基因組總體甲基化水平的降低→原癌基因和反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子活化→染色體穩(wěn)定性下降抑癌基因和DNA修復(fù)基因的甲基化→抑癌基因沉默和修復(fù)基因失活→對于腫瘤的抑制作用喪失，基因損傷增加LINE-1是人類基因組中最活躍、最豐富的可移動DNA或轉(zhuǎn)座子序列。在整個(gè)基因組中，CpG島通常位于基因的啟動子區(qū)域(promoterregion)，在正常情況下，CpG島是以非甲基化形式存在于基因的啟動子內(nèi)。DNA甲基化與癌癥的診斷治療這個(gè)現(xiàn)象被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生過程中最為重要的表觀遺傳學(xué)改變p16基因：直接參與細(xì)胞周期的調(diào)控，負(fù)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及分裂增加染色體的不穩(wěn)定性這個(gè)現(xiàn)象被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生過程中最為重要的表觀遺傳學(xué)改變在整個(gè)基因組中，CpG島通常位于基因的啟動子區(qū)域(promoterregion)，在正常情況下，CpG島是以非甲基化形式存在于基因的啟動子內(nèi)。DNA甲基化檢測穩(wěn)定性好，有組織特異性，易于檢測且其異常程度常與癌癥的進(jìn)展相關(guān)。p16基因：直接參與細(xì)胞周期的調(diào)控，負(fù)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及分裂5-ADC在試驗(yàn)中顯示了對骨髓增生癥、白血病和實(shí)體腫瘤都有明顯的療效；增加染色體的不穩(wěn)定性甲基化特異性的PCR技術(shù)這個(gè)現(xiàn)象被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生過程中最為重要的表觀遺傳學(xué)改變在整個(gè)基因組中，CpG島通常位于基因的啟動子區(qū)域(promoterregion)，在正常情況下，CpG島是以非甲基化形式存在于基因的啟動子內(nèi)。DNA的高甲基化的抑制機(jī)理抑癌基因的高甲基化圖2抑癌基因啟動子超甲基化關(guān)閉基因表達(dá)的機(jī)制DNA的高甲基化啟動子CpG島甲基化抑制基因的轉(zhuǎn)錄通過以下途徑：1)DNA甲基化阻止轉(zhuǎn)錄因子與其識別位點(diǎn)的結(jié)合；2)DNA甲基化使其更易與轉(zhuǎn)錄抑制蛋白結(jié)合，使該基因轉(zhuǎn)錄失活；3)甲基化的CpG島使其招募組蛋白脫乙酰酶(HDAC)家族成員而改變?nèi)旧w狀態(tài)，從而影響基因轉(zhuǎn)錄。逃避細(xì)胞死亡BNIP3，是一個(gè)凋亡相關(guān)因子，它定位于線粒體，可以誘導(dǎo)細(xì)胞在缺氧情況下發(fā)生凋亡:BNIP3啟動子區(qū)高甲基化引起B(yǎng)NIP3表達(dá)沉默導(dǎo)致細(xì)胞逃避缺氧時(shí)的凋亡表1常見的被甲基化抑癌基因與修復(fù)基因及其部分相關(guān)腫瘤DNA的高甲基化與低甲基化這個(gè)現(xiàn)象被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生過程中最為重要的表觀遺傳學(xué)改變轉(zhuǎn)座子（transposon，Tn）是存在于染色體DNA上可自主復(fù)制和移位的一段序列。在整個(gè)基因組中，CpG島通常位于基因的啟動子區(qū)域(promoterregion)，在正常情況下，CpG島是以非甲基化形式存在于基因的啟動子內(nèi)。DNA甲基化——基本概念抑癌基因和DNA修復(fù)基因的甲基化→抑癌基因沉默和修復(fù)基因失活→對于腫瘤的抑制作用喪失，基因損傷增加DNA甲基化是一種表觀（epigenetic）修飾表1常見的被甲基化抑癌基因與修復(fù)基因及其部分相關(guān)腫瘤5-ADC在試驗(yàn)中顯示了對骨髓增生癥、白血病和實(shí)體腫瘤都有明顯的療效；圖2抑癌基因啟動子超甲基化關(guān)閉基因表達(dá)的機(jī)制DNA的高甲基化與低甲基化表1常見的被甲基化抑癌基因與修復(fù)基因及其部分相關(guān)腫瘤DNA甲基化與癌癥的診斷DNA甲基化是一種表觀（epigenetic）修飾對生長抑制信號不敏感:p16基因：直接參與細(xì)胞周期的調(diào)控，負(fù)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及分裂p16基因的啟動子區(qū)域甲基化p16蛋白表達(dá)受到抑制生長抑制信號通路失去作用腫瘤細(xì)胞異常生長抑癌基因的高甲基化表1常見的被甲基化抑癌基因與修復(fù)基因及其部分相關(guān)腫瘤DNA低甲基化與癌癥DNA低甲基化增加染色體的不穩(wěn)定性導(dǎo)致轉(zhuǎn)座子的異常表達(dá)導(dǎo)致原癌基因激活增加染色體的不穩(wěn)定性廣泛的低甲基化染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，染色質(zhì)凝聚程度降低染色體重組雜合性丟失癌癥DNA甲基化——基本概念基因組總體甲基化水平的降低→原癌基因和反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子活化→染色體穩(wěn)定性下降在整個(gè)基因組中，CpG島通常位于基因的啟動子區(qū)域(promoterregion)，在正常情況下，CpG島是以非甲基化形式存在于基因的啟動子內(nèi)。LINE-1是人類基因組中最活躍、最豐富的可移動DNA或轉(zhuǎn)座子序列。甲基化特異性的PCR技術(shù)與正常細(xì)胞基因組相比腫瘤細(xì)胞基因組呈現(xiàn)出整體甲基化水平降低和特定位點(diǎn)基因啟動子的甲基化水平升高的趨勢。生物學(xué)上稱這個(gè)區(qū)域?yàn)镃pG島（CpGisland）。DNA甲基化檢測穩(wěn)定性好，有組織特異性，易于檢測且其異常程度常與癌癥的進(jìn)展相關(guān)。DNA的高甲基化的抑制機(jī)理增加染色體的不穩(wěn)定性腫瘤DNA甲基化的變化表現(xiàn)在基因組總體甲基化水平的降低和某一些基因啟動子區(qū)域CpG島甲基化水平的升高：DNA的高甲基化與低甲基化1)DNA甲基化阻止轉(zhuǎn)錄因子與其識別位點(diǎn)的結(jié)合；導(dǎo)致轉(zhuǎn)座子的異常表達(dá)在整個(gè)基因組中，CpG島通常位于基因的啟動子區(qū)域(promoterregion)，在正常情況下，CpG島是以非甲基化形式存在于基因的啟動子內(nèi)。轉(zhuǎn)座子的異常表達(dá)轉(zhuǎn)座子（transposon，Tn）是存在于染色體DNA上可自主復(fù)制和移位的一段序列。LINE-1是人類基因組中最活躍、最豐富的可移動DNA或轉(zhuǎn)座子序列。低甲基化可以引起癌基因轉(zhuǎn)錄激活且發(fā)生于許多腫瘤中。LINE-1的突變性插入破壞了大腸癌和乳腺癌中抑癌基因APC和C-MYC的表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。這個(gè)現(xiàn)象被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生過程中最為重要的表觀遺傳學(xué)改變DNA甲基化與癌癥治療腫瘤DNA甲基化的變化表現(xiàn)在基因組總體甲基化水平的降低和某一些基因啟動子區(qū)域CpG島甲基化水平的升高：表1常見的被甲基化抑癌基因與修復(fù)基因及其部分相關(guān)腫瘤這個(gè)現(xiàn)象被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生過程中最為重要的表觀遺傳學(xué)改變1)DNA甲基化阻止轉(zhuǎn)錄因子與其識別位點(diǎn)的結(jié)合；目前的甲基化酶抑制劑主要有zebularine和5-aza-2-deoxycytidine(5-ADC)：抑癌基因和DNA修復(fù)基因的甲基化→抑癌基因沉默和修復(fù)基因失活→對于腫瘤的抑制作用喪失，基因損傷增加什么是CpG？DNA的高甲基化的抑制機(jī)理DNA甲基化——基本概念1)DNA甲基化阻止轉(zhuǎn)錄因子與其識別位點(diǎn)的結(jié)合；這個(gè)現(xiàn)象被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生過程中最為重要的表觀遺傳學(xué)改變即，在不改變DNA序列的情況下，對個(gè)體的生長、發(fā)育、基因表達(dá)模式以及基因組的穩(wěn)定性起到重要的調(diào)控作用。1)DNA甲基化阻止轉(zhuǎn)錄因子與其識別位點(diǎn)的結(jié)合；原癌基因激活正常細(xì)胞中，由于甲基化作用原癌基因多處于沉默狀態(tài)，但在多種腫瘤細(xì)胞中，均發(fā)現(xiàn)原癌基因處于低甲基化狀態(tài)，并且低甲基化狀態(tài)與其蛋白表達(dá)升高密切相關(guān)，表明低甲基化狀態(tài)可使原癌基因激活。

DNA甲基化與癌癥的診斷治療DNA甲基化與癌癥的診斷表觀遺傳學(xué)的改變是細(xì)胞癌變的重要特征之一，因此，細(xì)胞DNA甲基化的變化可以作為癌癥早期診斷的重要依據(jù)。DNA甲基化檢測穩(wěn)定性好，有組織特異性，易于檢測且其異常程度常與癌癥的進(jìn)展相關(guān)。甲基化特異性的PCR技術(shù)亞硫酸氫鹽處理測序DNA甲基化與癌癥治療利用藥物來改變細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)