2020版：中國狼瘡腎炎診斷和治療指南（全文）概述系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）是我國最常見的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，人群發(fā)病率為30.13~70.41/10萬人。腎臟是SLE最常累及的器官，40%~60%的SLE患者起病初即有狼瘡腎炎（lupusnephritis，LN）。在我國，近半數SLE患者并發(fā)LN，高于白種人[\t"/CN112137201944/_blank"1,\t"/CN112137201944/_blank"2,\t"/CN112137201944/_blank"3]，是我國最常見的繼發(fā)性免疫性腎小球疾病[\t"/CN112137201944/_blank"4,\t"/CN112137201944/_blank"5,\t"/CN112137201944/_blank"6]。LN主要由循環(huán)或原位免疫復合物沉積引起腎臟損傷所致，少部分SLE通過非免疫復合物途徑（如狼瘡間質性腎炎），或腎血管病變損傷腎臟。遺傳因素在SLE和LN的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用，并影響治療反應和遠期預后[\t"/CN112137201944/_blank"7]。同時，我國LN的發(fā)生存在地域差異，LN在SLE腎臟損傷中的比例隨著緯度的降低而增加[\t"/CN112137201944/_blank"8]，表明環(huán)境因素在LN的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。我國LN的10年腎存活率81%~98%[\t"/CN112137201944/_blank"3]，是終末期腎臟病（ESRD）的常見病因之一[\t"/CN112137201944/_blank"9,\t"/CN112137201944/_blank"10]，也是導致SLE患者死亡的重要原因[\t"/CN112137201944/_blank"11,\t"/CN112137201944/_blank"12]。近十多年來，我國LN治療方案的選擇更加個體化，新型免疫抑制方案，尤其多靶點療法的推廣應用，顯著提高了LN治療緩解率[\t"/CN112137201944/_blank"13,\t"/CN112137201944/_blank"14]。近年來，多個國際組織，包括改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）[\t"/CN112137201944/_blank"15]、美國風濕病學會（ACR）[\t"/CN112137201944/_blank"16]、歐洲抗風濕病聯(lián)盟/歐洲腎臟病學會-透析移植學會（EULAR/ERA-EDTA）[\t"/CN112137201944/_blank"17]、拉丁美洲狼瘡研究小組/泛美風濕病聯(lián)盟（GLADEL/PANLAR）[\t"/CN112137201944/_blank"18]及亞洲LN協(xié)作組[\t"/CN112137201944/_blank"19]等陸續(xù)推出了SLE及LN的治療指南。這些指南引用的證據基本都來自歐美國家在白人和黑人的臨床研究，而中國漢族及亞洲國家SLE和LN的基因背景、流行病學、臨床特征及對免疫抑制治療的反應性與西方國家間存在差異[\t"/CN112137201944/_blank"3]，因此需要制定我國LN診治指南。近20年來，我國風濕病學領域推出了SLE診斷及治療指南[\t"/CN112137201944/_blank"20]，他克莫司(Tac)在LN應用的中國專家共識[\t"/CN112137201944/_blank"21]。在腎臟病學領域，完成了大量LN臨床研究和前瞻性隨機對照臨床試驗（RCT）以及大樣本隊列研究[\t"/CN112137201944/_blank"3,

\t"/CN112137201944/_blank"13,\t"/CN112137201944/_blank"14,

\t"/CN112137201944/_blank"22]，為制定我國LN治療指南提供了有力的證據。為促進我國LN臨床診斷和治療規(guī)范化，更符合我國的臨床實踐，在借鑒現有國內外SLE及LN指南基礎上制定了本指南。LN的診斷和腎活檢推薦意見：SLE患者應早期識別腎臟是否受累，有LN的臨床表現且既往未行腎活檢者，均推薦行腎活檢病理檢查（除非有腎活檢絕對禁忌證）。高危腎臟損傷發(fā)生的SLE患者（男性，青少年及血清學指標活動）應嚴密監(jiān)測（至少3個月1次），以盡早發(fā)現腎臟損傷[\t"/CN112137201944/_blank"23,\t"/CN112137201944/_blank"24,\t"/CN112137201944/_blank"25]。SLE患者出現以下一項臨床和實驗室檢查異常時，即可診斷為LN，包括：（1）蛋白尿持續(xù)>0.5g/24h，或隨機尿檢查尿蛋白+++，或尿蛋白/肌酐比>500mg/g（50mg/mmol）；（2）細胞管型包括紅細胞管型、血紅蛋白管型、顆粒管型、管狀管型或混合管型；（3）活動性尿沉渣（除外尿路感染，尿白細胞>5個/HPF，尿紅細胞>5個/HPF），或紅細胞管型，或白細胞管型。腎活檢病理顯示為免疫復合物介導的腎小球腎炎則進一步確定LN的診斷。LN的臨床表現輕重不一，輕者僅有少量蛋白尿和（或）血尿，重者出現腎病綜合征，或快速進展性腎小球腎炎。腎臟病理改變更加多樣化，病變輕者可為腎小球病變輕微，重者可表現為彌漫增生性腎炎，甚至新月體性腎炎[\t"/CN112137201944/_blank"26,\t"/CN112137201944/_blank"27]。LN的臨床表現與腎組織病理類型間缺乏緊密的聯(lián)系，因此LN患者均推薦行腎活檢病理檢查。腎活檢病理改變是LN免疫抑制治療方案選擇的基礎。及早識別SLE患者的腎臟損傷和腎活檢病理檢查是保證患者預后良好的關鍵。LN的病理類型一、病理分型標準推薦意見：LN病理類型推薦2003年國際腎臟病學會/腎臟病理學會（ISN/RPS）的分型標準（\t"/CN112137201944/_blank"表1）[\t"/CN112137201944/_blank"28]，并采納2018年RPS工作組對LN病理類型和美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）腎組織活動性（AI）和慢性指數（CI）評分標準提出的部分修訂意見[\t"/CN112137201944/_blank"29]。建議增加狼瘡足細胞病和狼瘡血栓性微血管病（TMA）兩個特殊病理類型。表1狼瘡腎炎的病理分型[\t"/CN112137201944/_blank"28]對Ⅳ型LN不再區(qū)分Ⅳ-G和Ⅳ-S兩個亞型，但需注意球性和節(jié)段性腎小球病變的數量和比例。同時需注意腎小管-間質的急性或慢性病變，對所有類型LN進行腎組織AI和CI評分（評分標準見\t"/CN112137201944/_blank"表2）。表2修訂版NIH狼瘡腎炎活動性及慢性指數評分標準二、特殊類型LN1．狼瘡足細胞病（lupuspodocytopathy）：狼瘡足細胞病，或足細胞病型LN是SLE通過非免疫復合物沉積途徑介導，以足細胞廣泛損傷為特征的一類SLE相關的腎小球疾病，以往多歸入Ⅱ型LN。該型患者臨床表現為腎病綜合征，組織學特征為足細胞廣泛足突融合，系膜區(qū)無或僅少量免疫沉積物，無內皮下或上皮側電子致密物沉積。我國制定的狼瘡足細胞病診斷標準見\t"/CN112137201944/_blank"表3[\t"/CN112137201944/_blank"30,\t"/CN112137201944/_blank"31]。表3狼瘡足細胞病診斷標準2．狼瘡TMA：SLE的腎臟損傷可直接由TMA所致，稱為狼瘡TMA。狼瘡TMA的發(fā)病機制不明，可能與SLE的抗磷脂抗體（antiphospholipidantibody，aPL)、ADAMTS13的抗體或抑制物導致ADAMTS13酶活性缺乏（類似于血栓性血小板減少性紫癜，TTP）或補體調節(jié)蛋白功能異常等因素相關。絕大多數狼瘡TMA與免疫復合物性LN并存（如Ⅳ型和Ⅳ+Ⅴ型LN），少部分可僅表現為腎臟TMA而無免疫復合物性LN。狼瘡TMA可累及腎間質小動脈（入球動脈、小葉間動脈）和腎小球。血管TMA急性病變表現為腎間質小動脈內皮細胞增生、內膜黏液樣水腫、血栓形成、管腔狹窄或閉鎖，可有血管壁壞死，免疫熒光示血管壁無免疫沉積物。腎小球TMA表現為血管袢內皮細胞增生腫脹、微血栓形成，袢內可見破碎紅細胞；電鏡檢查見內皮下疏松、增寬，內見無定形物質，內皮下無電子致密物。在TMA慢性期，間質小動脈出現內膜纖維性增生，內皮呈"蔥皮樣"改變，管腔狹窄或閉鎖；腎小球呈球性或節(jié)段硬化，毛細血管袢基膜增厚，呈"雙軌"征[\t"/CN112137201944/_blank"32]。腎小球TMA與LN并存時容易漏診，需要光鏡結合電鏡檢查加以鑒別。TMA與LN并存時，腎功能損傷重，半數以上需要腎臟替代治療，遠期預后差[\t"/CN112137201944/_blank"33,\t"/CN112137201944/_blank"34]，需聯(lián)合血漿置換等特殊治療才能改善腎功能，提高遠期人腎存活率[\t"/CN112137201944/_blank"35]。借助外周血涂片檢測紅細胞碎片，或腎活檢病理檢查可以明確TMA的診斷。LN的治療一、治療原則推薦意見：LN的治療需要從誘導到維持連續(xù)的長期治療。誘導治療應個體化，在獲得完全緩解后的維持治療時間應至少3年。治療過程中需要定期隨訪，以調整藥物劑量或治療方案、評估療效和防治合并癥。提高人和腎臟長期存活率，改善生活質量是治療LN的最終目標。誘導治療的目的是盡快控制腎臟的急性炎性損傷，力求達到完全緩解。治療獲得完全緩解及早期獲得治療反應的LN患者，遠期腎臟預后良好[\t"/CN112137201944/_blank"36,\t"/CN112137201944/_blank"37]。誘導治療3個月內如果腎臟損傷加重[蛋白尿增多，血清肌酐（SCr）升高]需及時更換治療方案。治療6個月獲得部分緩解時可繼續(xù)原方案維持直至完全緩解。治療12個月仍未獲得完全緩解的LN，應通過重復腎活檢病理檢查調整治療方案[\t"/CN112137201944/_blank"15]。在制定LN治療方案時，需重視LN患者全身臟器和組織損傷的評估（包括中樞神經系統(tǒng)、心臟、胃腸道、肺、血液和甲狀腺等）。重型LN活動期常合并其他器官損傷，嚴重者可能危及生命，如狼瘡腦病、狼瘡性心肌炎、狼瘡性腸炎和狼瘡危象等，在治療上需要優(yōu)先處理[\t"/CN112137201944/_blank"20]。狼瘡患者的aPL與血栓和產科并發(fā)癥相關，增加器官損害發(fā)生的風險，每個LN患者應檢測血清aPL及評估aPL致血栓的風險。高危aPL類型指狼瘡抗凝物（LA）陽性伴中-高滴度抗心磷脂抗體（ACL）-IgG或抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體（抗β2-GPI）-IgG/IgM（滴度>40GPL/MPL）。中危指LA陰性，中-高滴度ACL-IgG或抗β2-GPI-IgG/IgM（滴度>40GPL/MPL）。SLE伴高危aPL類型，尤其合并其他動脈粥樣硬化或血栓的風險因素者，在權衡出血風險后，應使用小劑量阿司匹林預防血栓[\t"/CN112137201944/_blank"38]。在血栓發(fā)生的高危期（如妊娠或術后），aPL陽性的LN患者也可使用其他抗凝藥物，如低分子肝素。除了aPL外，部分LN患者血清抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA）陽性，與腎小球袢壞死和新月體形成有關[\t"/CN112137201944/_blank"39,\t"/CN112137201944/_blank"40,\t"/CN112137201944/_blank"41]。LN的復發(fā)率高（33%~40%）[\t"/CN112137201944/_blank"42,\t"/CN112137201944/_blank"43]，復發(fā)是導致器官損害加重和預后不良的重要因素[\t"/CN112137201944/_blank"44]，因此，LN需要有效的維持治療。維持治療需要多長時間尚無確切定論，絕大多數維持期治療的臨床研究時間為3年。中國LN隊列研究發(fā)現，維持治療時間<3年是SCr倍增、ESRD或死亡的獨立危險因素[\t"/CN112137201944/_blank"45]。因此，LN治療獲得完全緩解后，維持治療時間建議至少3年。如果僅獲得部分緩解或復發(fā)的LN，需要更長時間的維持治療。LN治療相關合并癥（包括感染、股骨頭壞死、糖尿病、骨髓抑制、卵巢功能衰竭等）的發(fā)生率>50%，是造成SLE患者致殘、致死、生活質量下降的主要原因[\t"/CN112137201944/_blank"46]。LN的治療方案應個體化，并定期隨訪，及早發(fā)現和處理合并癥。二、治療反應的評估推薦意見：LN治療期間需要定期隨訪，評估腎臟及SLE的治療反應和復發(fā)。在評估腎臟治療反應時，尿蛋白指標比血尿更重要[\t"/CN112137201944/_blank"17]。臨床研究普遍采用的療效評估標準如下：完全緩解指尿蛋白正常（尿蛋白定量<0.5g/24h，或尿蛋白/肌酐比值<500mg/g或<50mg/mmol），無活動性尿沉渣，血清白蛋白≥35g/L，SCr正?；蛏卟怀^基礎值的10%。部分緩解指尿蛋白下降較基線值下降超過50%且尿蛋白定量<3.0g/24h，血清白蛋白>30g/L，SCr升高不超過基礎值的10%。治療無反應（noresponse）是指治療未達完全緩解或部分緩解。治療后尿蛋白快速下降（6個月時≤1g/24h，或12個月時≤0.8g/24h）是遠期腎臟預后良好的標志[\t"/CN112137201944/_blank"17]。除24h尿蛋白定量外，時間-平均尿蛋白水平更能預測遠期腎臟預后[\t"/CN112137201944/_blank"27]。LN的治療反應還應評估SLE的疾病活動性，后者可采用SLE-DAI（SLE疾病活動性評分）和英國狼瘡評估組（BILAG）評分。SLE要達到完全緩解的標準，即臨床無疾病活動且停用糖皮質激素(以下簡稱激素)及免疫抑制劑難以做到。替代的目標是達到低疾病活動性（lowdiseaseactivity，LDA），即在使用抗瘧藥的情況下SLE-DAI≤3分，或使用潑尼松劑量≤7.5mg及可耐受的免疫抑制劑的情況下SLE-DAI≤4分和醫(yī)師總評分（physicianglobalassessment，PGA）≤1分[\t"/CN112137201944/_blank"47]。復發(fā)是指疾病活動性指數增加并需要調整藥物的劑量或種類的一種狀態(tài)。LN腎臟復發(fā)（renalrelapse）的定義和分類采用KDIGO指南標準[\t"/CN112137201944/_blank"14]。發(fā)病年齡輕、未使用抗瘧藥、持續(xù)狼瘡活動和血清學活動（ds-DNA陽性、低補體血癥和抗C1q抗體陽性）、腎組織AI評分高、單用激素維持、停藥過早、患者依從性差等是LN復發(fā)的高危因素[\t"/CN112137201944/_blank"48,\t"/CN112137201944/_blank"49,\t"/CN112137201944/_blank"50]。對復發(fā)高危患者應加強隨訪，根據臨床癥狀和免疫學指標變化決定是否需要調整治療，但不推薦僅根據血清學指標活動而給予升級治療。三、基礎治療推薦意見：除非存在禁忌證，激素和硫酸羥氯喹（HCQ）應作為治療LN的基礎用藥。1．激素：激素的劑量及用法取決于腎臟損傷的類型、活動性、嚴重程度及其他器官損傷的范圍和程度?；顒釉錾訪N（Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型）及伴有TMA的LN，先給予大劑量甲潑尼龍靜脈沖擊治療（500mg/d或750mg/d，靜脈滴注，連續(xù)3d），后續(xù)口服潑尼松（或甲潑尼龍）0.5~0.6mg·kg-1·d-1[\t"/CN112137201944/_blank"19]。病變特別嚴重的患者（如新月體比例超過50%），甲潑尼龍靜脈沖擊治療可重復一個療程。其他類型LN可口服潑尼松，劑量為0.5~1.0mg·kg-1·d-1，4~6周后逐步減量。長期維持激素最好能減量至7.5mg/d以內，如果條件允許則停用。目前關于激素的劑量和療程尚缺乏強有力的臨床試驗證據，應根據病理類型、激素治療反應性及是否存在合并癥進行選擇。2．HCQ：HCQ具有免疫調節(jié)和抑制腎臟損傷進展的作用，能預防SLE患者腎損害的發(fā)生，預防LN復發(fā)，延緩腎臟損害的進展并減少ESRD的發(fā)生[\t"/CN112137201944/_blank"51,\t"/CN112137201944/_blank"52]。HCQ能抑制aPL對內皮細胞的損傷，預防SLE患者血栓，減少產科并發(fā)癥及降低心血管病的發(fā)生[\t"/CN112137201944/_blank"52,\t"/CN112137201944/_blank"53]。aPL陽性的LN，或合并抗磷脂抗體綜合征（APS）的患者，如無禁忌證，應常規(guī)使用HCQ。HCQ的最大治療劑量不超過5mg·kg-1·d-1，緩解期可以減量為0.2g/d。HCQ的安全性較高，不良反應主要為色素沉著、頭痛、胃腸道癥狀。嚴重不良反應如心肌毒性和視網膜病變的發(fā)生率非常低，但在HCQ治療過程中仍應定期篩查視網膜病變。HCQ治療前及治療5年應檢查視網膜病變，此后每年檢查眼底一次。年齡>60歲、HCQ劑量>6.5mg·kg-1·d-1、療程超過5年、有肝腎基礎疾病、視網膜疾病及肥胖為視網膜病變發(fā)生的高?；颊?，應每年檢查眼底[\t"/CN112137201944/_blank"17,

\t"/CN112137201944/_blank"54,\t"/CN112137201944/_blank"55]。一旦發(fā)現視網膜病變，應停用HCQ。四、免疫抑制方案的選擇推薦意見：腎臟病理類型及病變活動性是選擇LN治療方案的基礎，不同病理類型LN優(yōu)先選擇的誘導和維持治療方案見\t"/CN112137201944/_blank"表4。治療方案和藥物劑量還應根據患者的年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、肝功能、感染風險、腎臟損傷指標（如尿蛋白定量、尿沉渣和SCr水平）、腎外臟器損傷、生育意愿、合并癥和既往免疫抑制劑的治療反應等情況進行個體化選擇。表4狼瘡腎炎病理類型與治療方案LN的誘導和維持治療是連續(xù)、序貫的治療過程，兩個階段的治療方案可以一致，也可以不同。五、Ⅱ型LN的治療推薦意見：對無蛋白尿的Ⅱ型LN，激素劑量和其他免疫抑制藥物的使用根據其他器官損傷和狼瘡活動性而定。蛋白尿>0.5g/24h，但<3.0g/24h的Ⅱ型LN，采用口服激素（0.5~0.6mg·kg-1·d-1），或激素聯(lián)合免疫抑制劑誘導，緩解后激素聯(lián)合免疫抑制劑[硫唑嘌呤（AZA）、嗎替麥考酚酯（MMF）]維持。有關Ⅱ型LN治療的臨床研究較少。一項1810例LN的遠期預后研究發(fā)現Ⅱ型LN的遠期腎臟預后并不樂觀，首次腎活檢為Ⅱ型LN的10年腎臟存活率甚至低于Ⅴ型[\t"/CN112137201944/_blank"27]，預后差的原因可能與復發(fā)后病理轉型有關。Ⅱ型LN采用激素或激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，90%患者尿蛋白轉陰。但隨訪4年，約30%腎臟復發(fā)，其中80%復發(fā)后發(fā)生病理轉型為Ⅴ型、Ⅳ型或Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型LN。因此，Ⅱ型LN應加強維持期治療，建議采用激素聯(lián)合AZA或MMF預防復發(fā)[\t"/CN112137201944/_blank"56]。復發(fā)的患者應接受重復腎活檢，明確是否發(fā)生病理轉型。Ⅱ型LN患者如果蛋白尿>3.0g/24h，按狼瘡足細胞病治療。六、狼瘡足細胞病的治療推薦意見：腎小球病理改變輕微或系膜增生的狼瘡足細胞病推薦激素單藥誘導，或激素聯(lián)合免疫抑制劑誘導緩解；激素單藥誘導未獲緩解，或腎小球病變?yōu)榫衷罟?jié)段腎小球硬化（FSGS）者，應聯(lián)合其他免疫抑制劑治療。狼瘡足細胞病獲得緩解后推薦采用激素聯(lián)合免疫抑制劑維持。反復復發(fā)者建議聯(lián)合CD20單克隆抗體治療。個案報道或小樣本研究顯示狼瘡足細胞病對激素治療敏感。我國一項53例狼瘡足細胞病的研究顯示激素單藥或激素聯(lián)合免疫抑制劑誘導治療的完全緩解率均可達80%[\t"/CN112137201944/_blank"57]。腎小球病變輕微或系膜增生的狼瘡足細胞病，激素單藥與激素聯(lián)合免疫抑制劑治療的緩解率相似，但腎小球病變?yōu)镕SGS的患者，激素單藥治療的完全緩解率低（僅為16.7%），激素聯(lián)合免疫抑制劑治療可提高緩解率。狼瘡足細胞病的腎臟復發(fā)率高，激素單藥維持治療的復發(fā)率高達90%。即使采用激素聯(lián)合免疫抑制劑維持治療，復發(fā)率仍較高[\t"/CN112137201944/_blank"30]。對反復復發(fā)的狼瘡足細胞病，個案報道抗CD20單克隆抗體（利妥昔單抗，RTX）能預防復發(fā)[\t"/CN112137201944/_blank"58]。狼瘡足細胞病反復復發(fā)后可發(fā)生腎臟病理轉型，建議對復發(fā)的患者進行重復腎活檢明確是否發(fā)生病理轉型。七、增生性LN（Ⅲ型、Ⅳ型）和增生性LN伴Ⅴ型（Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型）的治療推薦意見：Ⅲ型和Ⅳ型LN，推薦MMF方案、靜脈注射環(huán)磷酰胺（IV-CYC）或多靶點方案作為初始誘導治療。MMF和IV-CYC方案誘導緩解后優(yōu)先選擇MMF維持，多靶點誘導緩解后繼續(xù)多靶點維持治療。Ⅲ+Ⅴ型和Ⅳ+Ⅴ型LN，優(yōu)先選擇多靶點方案誘導和維持。增生性LN和增生性LN伴Ⅴ型LN的治療方案選擇和流程見\t"/CN112137201944/_blank"圖1。圖1重型狼瘡腎炎的治療策略（一）MMF誘導和維持方案推薦意見：Ⅲ型和Ⅳ型LN，尤其伴有新月體或有生育需求的LN，首選MMF誘導，緩解后繼續(xù)MMF維持。MMF總療程超過2年后可切換為AZA維持。國內外臨床研究證明MMF方案誘導治療Ⅲ型和Ⅳ型LN的療效不劣于或甚至優(yōu)于IV-CYC方案[\t"/CN112137201944/_blank"59,\t"/CN112137201944/_blank"60]。MMF方案維持治療的療效優(yōu)于AZA[\t"/CN112137201944/_blank"61,\t"/CN112137201944/_blank"62]。多個LN治療指南（KDIGO、ACR、EULAR/ERA-EDTA、亞洲）推薦MMF作為Ⅲ和Ⅳ型LN的一線誘導和維持治療方案[\t"/CN112137201944/_blank"15,\t"/CN112137201944/_blank"16,\t"/CN112137201944/_blank"19,\t"/CN112137201944/_blank"63]。1．MMF誘導治療：我國兩項對照研究均發(fā)現MMF誘導治療Ⅳ型LN療效優(yōu)于IV-CYC[\t"/CN112137201944/_blank"60,

\t"/CN112137201944/_blank"64]。一項研究顯示MMF治療6個月的緩解率高于IV-CYC，重復腎活檢顯示MMF逆轉腎小球袢壞死和新月體的比例高于IV-CYC[\t"/CN112137201944/_blank"60]。但MMF治療Ⅳ+Ⅴ型LN，6個月完全緩解率僅為20%~27.8%[\t"/CN112137201944/_blank"42,

\t"/CN112137201944/_blank"65]，延長治療時間緩解率也無明顯提高。MMF治療Ⅳ+Ⅴ型LN的10年復合腎臟終點事件[包括終末期腎病，SCr倍增或估算腎小球濾過率（eGFR）下降超過基線50%]的發(fā)生率也顯著高于其他類型LN[\t"/CN112137201944/_blank"42]。因此，不建議MMF方案作為Ⅳ+Ⅴ型LN的首選治療方案。MMF治療LN的國際多中心RCT（ALMS試驗）[\t"/CN112137201944/_blank"59]，發(fā)現MMF與IV-CYC治療6個月的治療反應率相當（分別為56%和53%），但MMF治療組卵巢衰竭、脫發(fā)和白細胞減少的風險低于IV-CYC。因此，對有生育要求的患者，應優(yōu)先選擇MMF方案。MMF治療嚴重Ⅳ型LN的臨床研究較少，大部分LN臨床試驗不納入SCr>265.2μmol/L（3mg/dl）的患者。ALMS試驗中，對基線eGFR<30ml·min-1·（1.73m2）-1的32例嚴重LN的亞組分析，以及另2項MMF治療嚴重LN的對照研究，發(fā)現MMF與IV-CYC治療反應無明顯差異[\t"/CN112137201944/_blank"66,\t"/CN112137201944/_blank"67,\t"/CN112137201944/_blank"68]。我國一項MMF治療52例新月體型LN的臨床對照研究，發(fā)現MMF組12個月完全緩解率顯著高于IV-CYC（53.8%比26.1%，P=0.047）[\t"/CN112137201944/_blank"22]。另一項研究顯示MMF治療20例Ⅳ型伴非炎癥壞死性血管病變LN，治療6個月的完全緩解顯著高于IV-CYC[\t"/CN112137201944/_blank"69]。以上研究的樣本量均較小，但支持MMF用于治療伴腎功能減退或新月體的LN。MMF治療對嚴重LN遠期腎臟預后的影響缺乏足夠的研究。2．MMF維持治療：ALMS試驗維持期研究發(fā)現，在隨訪2.3年期間，MMF誘導-MMF維持組的主要療效指標，即到達治療失?。ㄋ劳?、ERSD、持續(xù)SCr倍增、腎臟復發(fā)），或因LN加重或惡化而需要補救治療（激素、血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白，或方案中未列入新的方案）的事件均優(yōu)于AZA組[\t"/CN112137201944/_blank"61]。薈萃分析表明，MMF預防LN復發(fā)的療效優(yōu)于AZA[\t"/CN112137201944/_blank"62]。增生性LN治療的歐洲多中心研究，采用歐洲IV-CYC方案誘導后MMF或AZA維持治療，兩組腎臟和腎外復發(fā)、腎功能惡化及感染發(fā)生比例均無明顯差異；隨訪10年，腎臟存活率和死亡率也無明顯差異[\t"/CN112137201944/_blank"37]。但該研究納入的病例79%為白人。MMF治療LN的最佳療程和遠期預后的研究較少。兩項國內研究支持MMF誘導-MMF維持的連續(xù)方案。中國香港地區(qū)一項研究發(fā)現Ⅳ型LN在MMF誘導緩解后繼續(xù)MMF維持治療，MMF總療程不到2年組患者的復發(fā)率顯著高于總療程超過2年組[\t"/CN112137201944/_blank"70]。國內另一項研究發(fā)現MMF誘導增生性LN緩解后繼續(xù)MMF維持治療，療程不足18個月組患者的復發(fā)率升高[\t"/CN112137201944/_blank"42]。因此，MMF誘導緩解后應繼續(xù)MMF維持，總療程達2年以上。無復發(fā)者可切換為AZA維持。3．MMF劑量和藥物濃度：ALMS研究中MMF的治療劑量較大（2~3g/d），導致我國和其他亞洲國家患者嚴重感染的發(fā)生率增高。我國臨床研究中使用的MMF劑量多為1.5~2.0g/d，MMF的維持劑量通常為1.0g/d或更低。MMF血藥濃度個體差異大，受基因類型、血清白蛋白、SCr水平和其他藥物的影響。MMF血藥濃度與療效的關系尚未確定，但與不良反應相關。研究發(fā)現在MMF治療3個月內，嗎替麥考酚酸（MPA）藥時曲線下面積（MPA-AUC）超過40mg·h·L-1時，感染及其他不良反應的發(fā)生率顯著增高。因此，在治療初期MPA-AUC不要超過40mg·h·L-1。低蛋白血癥、貧血、腎功能不全和淋巴細胞減少的患者，MPA-AUC應更低[\t"/CN112137201944/_blank"71]。如果無條件檢測MMF血藥濃度，治療初期應降低MMF的劑量。MMF治療期間應動態(tài)觀察外周血淋巴細胞的數量。淋巴細胞持續(xù)下降或CD4+T淋巴細胞<200/μl時，MMF應減量或暫停使用。對感染高?；颊?，在MMF治療前3個月內，應預防性使用復方磺胺甲唑（SMZ-CO）。4．AZA的維持劑量為1.5~2.0mg·kg-1·d-1，開始使用時需要監(jiān)測肝功能和血白細胞。（二）多靶點誘導和維持方案推薦意見：多靶點方案可作為Ⅲ型和Ⅳ型、Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型（尤其表現為腎病綜合征）LN的首選誘導方案。多靶點方案由激素、MMF和Tac組成，該方案每種藥物作用于SLE及LN發(fā)病的多個環(huán)節(jié)，在抗炎、免疫抑制和足細胞保護等方面發(fā)揮協(xié)同作用，提高療效[\t"/CN112137201944/_blank"72]。早期一項多靶點治療LN的單中心臨床研究，發(fā)現多靶點方案治療Ⅳ+Ⅴ型LN的完全緩解率顯著高于IV-CYC[\t"/CN112137201944/_blank"73]。國內多中心RCT納入了368例重型LN，發(fā)現誘導治療24周，多靶點組的累積完全緩解率顯著高于IV-CYC組（45.9%比25.6%，P<0.001），不良反應發(fā)生率與IV-CYC無明顯差異[\t"/CN112137201944/_blank"13]。納入8項試驗共801例LN的薈萃分析顯示，與IV-CYC相比，多靶點方案誘導治療的總體腎臟完全緩解率及Ⅳ型，Ⅴ型和Ⅳ+Ⅴ型LN完全緩解率更高[\t"/CN112137201944/_blank"74]。另一項納入53項研究共4222例增生性LN的薈萃分析發(fā)現，與IV-CYC相比，多靶點誘導治療緩解率最高，其次是鈣調蛋白酶抑制劑和MMF[\t"/CN112137201944/_blank"75]。根據現有研究證據，多靶點方案適合于多種重型LN的誘導治療。由于上述研究將SCr>265.2μmol/L（3mg/dl）和伴TMA的LN排除在外，因此多靶點方案對有嚴重腎功能不全和伴TMA的LN的療效和安全性缺乏研究。除MMF聯(lián)合Tac外，也有報道MMF聯(lián)合環(huán)孢素A（CsA）的多靶點方案用于治療頑固性LN[\t"/CN112137201944/_blank"76,\t"/CN112137201944/_blank"77]。多靶點方案維持：國內報道了兩項多靶點維持治療LN的研究[\t"/CN112137201944/_blank"14,

\t"/CN112137201944/_blank"78]。一項多中心研究納入了206例LN，其中116例多靶點誘導6個月緩解后繼續(xù)多靶點維持，90例IV-CYC誘導緩解后AZA維持，隨訪18個月。發(fā)現兩組累積腎臟復發(fā)率無明顯差異（5.47%比7.62%，P=0.74），但AZA維持組的不良事件發(fā)生率顯著高于多靶點維持組（44.4%比16.4%，P<0.01），多靶點組退出治療比例顯著低于AZA（1.7%比8.9%，P=0.02）。多靶點誘導緩解后繼續(xù)多靶點維持不良反應發(fā)生率低[\t"/CN112137201944/_blank"14]。多靶點維持治療的療程、多靶點誘導緩解后切換為MMF或Tac能否獲得與多靶點維持相同的療效，以及多靶點治療對遠期腎臟存活的影響需要進一步研究。多靶點方案中的藥物劑量和血藥濃度：多靶點誘導方案，MMF治療劑量為1.0g/d，Tac劑量為4mg/d，根據腎損傷程度、MMF和Tac血藥濃度及患者耐受性調整藥物的劑量。SCr升高，或血清白蛋白水平<20g/L時，MMF劑量減為0.50~0.75g/d。Tac谷濃度一般為5~8μg/L，如超過10μg/L，或出現不良反應，Tac應減量。治療過程需監(jiān)測淋巴細胞數量、SCr和肝功能。多靶點方案維持時，MMF減為0.50~0.75g/d，Tac劑量2~3mg/d，根據患者血清學、不良反應等指標調整劑量[\t"/CN112137201944/_blank"14]。（三）CYC誘導-MMF/AZA維持方案推薦意見：Ⅲ型、Ⅳ型LN，尤其SCr>265.2μmol/L（3mg/dl），或腎組織慢性指數高（CI>3分）時，可選擇IV-CYC誘導方案，緩解后優(yōu)先選擇MMF維持。CYC方案有3種：NIH大劑量靜脈CYC沖擊治療（NIH-CYC方案，每個月CYC0.5~1.0g/m2體表面積，靜脈滴注，療程6個月）和小劑量CYC靜脈沖擊方案（歐洲CYC方案，每2周CYC500mg靜脈滴注，共3個月）。另一種口服CYC方案，即CYC1.0~1.5mg·kg-1·d-1（最大劑量150mg/d）口服2~4個月。目前國內主要采用NIH-CYC方案。臨床研究顯示IV-CYC能顯著改善LN的遠期預后[\t"/CN112137201944/_blank"79,\t"/CN112137201944/_blank"80,\t"/CN112137201944/_blank"81,\t"/CN112137201944/_blank"82]。多個國際性LN治療指南推薦IV-CYC作為Ⅲ和Ⅳ型LN的誘導治療方案。對有嚴重腎功能不全或腎功能快速惡化LN，腎活檢顯示新月體或腎臟急性和慢性指數高的LN，用NIH-CYC方案能獲得良好的遠期腎臟存活率[\t"/CN112137201944/_blank"83]。最近研究證明，3~6個月CYC方案后AZA或MMF維持與CYC長期維持同樣能獲得良好的長期預后[\t"/CN112137201944/_blank"84]。由于長期使用CYC存在感染、白細胞減少、卵巢功能衰竭、出血性膀胱炎和腫瘤等不良反應，近年臨床試驗中NIH-CYC方案的誘導治療時間定為6個月。CYC方案誘導緩解后MMF維持治療的復發(fā)率和治療失敗率顯著低于AZA維持治療[\t"/CN112137201944/_blank"61]。因此，CYC緩解后應優(yōu)先選擇MMF方案維持。研究顯示歐洲-CYC誘導治療LN的療效與NIH-CYC方案相當[\t"/CN112137201944/_blank"85]。隨訪10年，兩種方案的復發(fā)率、ESRD及SCr倍增比例相似[\t"/CN112137201944/_blank"86]，該方案并發(fā)嚴重感染的發(fā)生率低[\t"/CN112137201944/_blank"85]。但歐洲-CYC方案中研究對象僅是白人及輕-中度LN，EULAR/ERA-EDTA和ACR指南推薦歐洲白人或有歐洲血統(tǒng)的白人應用歐洲-CYC方案。歐洲-CYC方案在我國或亞洲人群LN中缺乏對照研究。中國香港地區(qū)一項研究發(fā)現口服CYC方案治療彌漫增生性LN的緩解率高于NIH-CYC方案。由于CYC口服方案的累積劑量大，對卵巢的毒性更大，不建議作為首選治療方案[\t"/CN112137201944/_blank"45]。多個臨床試驗證實，IV-CYC治療Ⅳ+Ⅴ型的緩解率顯著低于多靶點、MMF或Tac方案[\t"/CN112137201944/_blank"65,

\t"/CN112137201944/_blank"73,

\t"/CN112137201944/_blank"87]。因此，Ⅳ+Ⅴ型LN不建議選擇IV-CYC作為首選誘導方案。（四）Tac方案推薦意見：腎功能正?；蜉p度受損伴有大量蛋白尿的Ⅲ型、Ⅳ型、或Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型LN，可選擇Tac作為誘導治療。Tac治療LN缺乏大樣本RCT研究，納入的病例SCr正?；騍Cr<265.2μmol/L（3mg/dl），缺乏對嚴重腎功能損傷LN的研究。兩項單中心研究發(fā)現Tac治療Ⅳ型和Ⅳ+Ⅴ型LN的完全緩解率顯著高于IV-CYC[\t"/CN112137201944/_blank"87,\t"/CN112137201944/_blank"88]。另一項單中心研究顯示Tac誘導治療增生性和Ⅴ型LN緩解率與MMF方案或IV-CYC方案無明顯差異[\t"/CN112137201944/_blank"89]。一項多中心RCT納入81例重型LN，發(fā)現Tac與IV-CYC方案誘導治療6個月的完全緩解率和總緩解率差異無統(tǒng)計學意義[\t"/CN112137201944/_blank"90]。薈萃分析顯示Tac誘導治療LN的療效優(yōu)于IV-CYC，而且不良反應率低[\t"/CN112137201944/_blank"91]。中國香港地區(qū)一項RCT共納入150例LN，研究顯示Tac（0.06mg·kg-1·d-1）治療6個月的完全緩解率與MMF（2~3g/d）無明顯差異[\t"/CN112137201944/_blank"92]。Tac維持治療LN缺乏前瞻性對照研究。國內一項研究觀察了70例LN在治療獲得緩解后隨機接受Tac或AZA治療，隨訪6個月兩組復發(fā)率無差異，而AZA組白細胞減少發(fā)生率顯著高于Tac，但該研究隨訪時間過短，Ⅲ型LN的比例過高（占77.1%）[\t"/CN112137201944/_blank"93]。八、Ⅴ型LN的治療推薦意見：蛋白尿≥2g/24h的Ⅴ型LN應進行免疫抑制治療，選擇多靶點方案或CNI（Tac/CsA）方案誘導，或雷公藤多苷（TW）短療程治療。維持期可采用激素聯(lián)合MMF或CNI方案[\t"/CN112137201944/_blank"19]。尿蛋白<2g/24h的Ⅴ型LN采用激素和腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑減少蛋白尿。治療過程中如腎損傷加重（尿蛋白增加，或腎功能減退）應進行免疫抑制治療。大量蛋白尿的Ⅴ型LN自發(fā)緩解率低，持續(xù)蛋白尿是Ⅴ型LN發(fā)生ESRD、心血管疾病和血栓事件的高危因素[\t"/CN112137201944/_blank"94]，因此，需要免疫抑制治療控制蛋白尿。IV-CYC、Tac/CsA、MMF和TW治療Ⅴ型LN均有臨床研究，但缺乏大樣本的RCT研究?，F有國際指南推薦Ⅴ型LN治療的證據級別都較低[\t"/CN112137201944/_blank"15,\t"/CN112137201944/_blank"16,

\t"/CN112137201944/_blank"19,

\t"/CN112137201944/_blank"63]。對多靶點治療LN的多中心RCT研究[\t"/CN112137201944/_blank"13]中的69例Ⅴ型LN進行亞組分析，發(fā)現多靶點組24周的完全緩解率顯著高于IV-CYC（33.1%比7.8%）。早期研究顯示CsA治療Ⅴ型LN緩解率高，但停藥后復發(fā)率高。國內報道24例Ⅴ型LN，采用激素聯(lián)合CsA治療12個月，40%獲得完全緩解，未見CsA腎毒性，但CsA停用后33.3%患者復發(fā)[\t"/CN112137201944/_blank"95]。另有一組42例Ⅴ型LN，隨機接受激素，激素聯(lián)合IV-CYC或激素聯(lián)合CsA。治療12個月的累積完全或部分緩解率CsA組最高（83%），IV-CYC組其次（60%），激素組最低（27%），但停用CsA后復發(fā)率顯著高于IV-CYC[\t"/CN112137201944/_blank"96]。目前缺乏Tac治療Ⅴ型的對照研究。對一項Tac和MMF治療LN對照研究中的28例Ⅴ型LN進行亞組分析，發(fā)現Tac降低Ⅴ型LN蛋白尿的療效優(yōu)于MMF[\t"/CN112137201944/_blank"92]。EULAR/ERA-EDTA指南和ACR指南將MMF作為Ⅴ型LN優(yōu)先選擇的治療方案，但證據來自兩項MMF與IV-CYC治療LN研究的亞組分析。對40例腎病范圍蛋白尿的Ⅴ型LN進行亞組分析，發(fā)現兩組緩解率（MMF組41.2%，IV-CYC組39.1%）和尿蛋白下降率也無明顯差異[\t"/CN112137201944/_blank"97]，可見MMF和IV-CYC治療Ⅴ型LN的療效相當，緩解率均較低。國內缺乏MMF治療Ⅴ型LN的對照研究。非對照研究發(fā)現激素聯(lián)合TW治療Ⅴ型LN能獲得較高的緩解率。53例蛋白尿超過1g/24h的Ⅴ型LN患者接受潑尼松和TW（60mg/d），治療12個月的完全緩解率為71%，但62.8%的患者在TW治療9個月時發(fā)生閉經。因此，未生育的Ⅴ型LN不建議長期使用TW[\t"/CN112137201944/_blank"98]。九、狼瘡TMA的治療推薦意見：狼瘡TMA患者，如果腎功能進行性減退，或嚴重腎功能不全需腎臟替代治療，除傳統(tǒng)大劑量甲潑尼龍靜脈沖擊和免疫抑制治療外，應聯(lián)合血漿置換或雙重血漿置換（DFPP）治療。血清aPL陽性，或伴有APS者，應使用抗凝劑和HCQ。狼瘡TMA的治療缺乏臨床研究證據，不同國際組織頒布的指南有不同建議。KDIGO指南建議SLE相關TTP采用血漿置換，ACR則推薦狼瘡TMA采用血漿置換治療，EULAR/ERA-EDTA指南則強調抗凝、免疫抑制和HCQ。國內一組小樣本病例對照研究，發(fā)現治療初需要腎臟替代治療的狼瘡TMA伴LN患者，免疫抑制聯(lián)合DFPP治療后擺脫腎臟替代治療的比例顯著高于單用免疫抑制治療組，而且腎臟存活率明顯提高。但對不需腎臟替代治療的患者，聯(lián)合DFPP治療3個月腎功能改善獲益不明顯。因此，對有嚴重腎功能損傷的狼瘡TMA，聯(lián)合應用DFPP能更好地改善腎功能[\t"/CN112137201944/_blank"99]。另一項免疫抑制劑聯(lián)合血漿置換治療LN伴狼瘡TMA的病例對照研究顯示，緩解率顯著提高，治療失敗率降低，復合終點事件減少[\t"/CN112137201944/_blank"35]。少數狼瘡TMA患者體內存在ADAMTS13抗體或抑制物，導致ADAMTS13酶活性缺乏（類似于TTP），個案報道采用血漿置換及輸注新鮮血漿能改善腎功能[\t"/CN112137201944/_blank"100]。對血清aPL抗體陽性，或明確有APS的狼瘡TMA患者，應采用APS的治療方法，加強HCQ和抗凝（如華法林）治療[\t"/CN112137201944/_blank"33]。狼瘡TMA伴LN的免疫抑制治療方案根據LN的病理類型和腎功能損傷程度來選擇。腎功能損傷較重者優(yōu)先選擇IV-CYC方案作為初始誘導，根據治療反應及腎功能狀態(tài)后續(xù)可切換為MMF、多靶點或AZA。如果誘導治療3個月后仍不能擺脫腎臟替代治療，則給予激素維持治療，停用其他免疫抑制藥物，以減少治療合并癥。十、頑固性LN的治療推薦意見：對頑固性LN建議進行重復腎活檢，根據病理改變、血清學和臨床指標調整免疫抑制治療方案?？烧{整為多靶點方案、自體干細胞移植、抗CD20單克隆抗體。頑固性LN的定義國際上缺乏統(tǒng)一標準，通常認為活動性LN接受初始免疫抑制治療任何時間腎損傷加重（SCr升高，蛋白尿增加），或誘導治療6個月治療無反應（未獲得部分緩解標準）屬于頑固性LN。頑固性LN應重復腎活檢，了解病理類型是否轉型、AI或CI指數，評估腎組織病變的可逆性。治療上可采用以下補救治療方案，但頑固性LN治療的研究多為小樣本觀察性研究。1．多靶點方案：有報道對使用2種以上免疫抑制劑治療未獲緩解的LN（Ⅲ/Ⅳ、Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ及Ⅴ型），在激素劑量不增加的情況下，改用多靶點方案治療12個月，78%的患者獲得完全緩解或部分緩解[\t"/CN112137201944/_blank"101]。另一項研究在MMF治療未獲緩解或復發(fā)的LN，加用Tac作為補救治療，發(fā)現70%患者獲得治療反應[\t"/CN112137201944/_blank"102]。2．抗CD20單克隆抗體：對頑固性LN，或反復復發(fā)LN，可聯(lián)合RTX。目前RTX治療LN方案不統(tǒng)一，包括375mg/m2體表面積（d1、d8、d15、d22），或1000mg（d1，d15）等[\t"/CN112137201944/_blank"103,\t"/CN112137201944/_blank"104]。盡管RTX治療LN的RCT研究（LUNAR試驗）未發(fā)現免疫抑制劑聯(lián)合RTX治療增加療效[\t"/CN112137201944/_blank"105]，但事后分析發(fā)現B細胞完全清除、B細胞完全清除持續(xù)時間>71d和B細胞完全清除快的患者完全緩解率顯著增高[\t"/CN112137201944/_blank"106]。一項研究對44例活動性LN患者采用RTX、MMF或IV-CYC治療12個月，RTX治療的完全緩解率（70.6%）與MMF（52.9%）和IV-CYC（65.0%）相當[\t"/CN112137201944/_blank"107]。多項小樣本開放性研究認為，RTX可以作為MMF或IV-CYC治療無效的頑固性LN的補救治療或復發(fā)患者的誘導和維持治療。我國學者匯總分析了24項研究共940例LN使用RTX的療效，RTX治療12個月的完全緩解率為35.9%，總緩解率為73.4%。對照研究中，RTX治療能顯著增加總緩解率和完全緩解率[\t"/CN112137201944/_blank"103]。RTX治療抗C1q抗體和ANCA陽性的重癥LN的RCT研究發(fā)現，RTX治療的緩解率顯著高于IV-CYC[\t"/CN112137201944/_blank"108]。中國香港地區(qū)一項病例研究也顯示，RTX誘導治療LN有效[\t"/CN112137201944/_blank"109]。RTX還被成功用于無激素方案治療LN[\t"/CN112137201944/_blank"108]。3．自體干細胞移植：重復腎活檢病理為增生性LN，或增生性LN合并Ⅴ型，尤其血清學指標持續(xù)活動者，