rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判——安全性與公正性質(zhì)疑rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用背景（一）以往，脊柱融合術(shù)須依靠自體骨移植或異體骨移植，但當(dāng)患者存在全身性代謝異常或不利的局部條件時(shí)，傳統(tǒng)的骨移植技術(shù)難以奏效。（二）重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白（rhBMP-2）作為骨移植的替代物，為人們帶來(lái)希望。rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判rhBMP-2的安全性與公正性質(zhì)疑（一）rhBMP-2在2003年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，近年來(lái)隨著其臨床運(yùn)用的增多，人們逐漸認(rèn)識(shí)到其潛在的巨大風(fēng)險(xiǎn)。（二）在重新審視早期的研究時(shí)，人們發(fā)現(xiàn)研究中存在巨大的不良事件漏報(bào)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺陷及可能存在的利益關(guān)聯(lián)。rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判rhBMP-2的安全性與公正性質(zhì)疑對(duì)rhBMP-2的安全性與融合率的三個(gè)質(zhì)疑不良事件漏報(bào)可能長(zhǎng)期被低估的rhBMP-2相關(guān)不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺陷可能存在的研究設(shè)計(jì)偏綺可能存在的利益關(guān)聯(lián)企業(yè)贊助與津貼rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判可能存在的利益關(guān)聯(lián)（一）在13個(gè)早期研究中，其中一個(gè)的研究者們與rhBMP-2制造商利益關(guān)系不清楚。剩余12個(gè)研究中，每項(xiàng)研究已知的經(jīng)濟(jì)資助平均在1200萬(wàn)到1600萬(wàn)美元之間，（二）另外每位研究者還有著100萬(wàn)到1000萬(wàn)美元不等的津貼。參考文獻(xiàn)：[1]2010AnnualMeetingdisclosureindex.SpineJ2010;10(9,Suppl1):S157–80.[2]2009AnnualMeetingdisclosureindex.SpineJ2009;9(10,Suppl1):S214–38.[3]MedtronicPhysicianRegistry.2011.Availableat:about-medtronic/physician-collaboration/physican-registry/index.htm.AccessedJanuary17,2011.rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判

試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺陷

（一）PLF中ICBG組未予關(guān)節(jié)突處理，影像學(xué)評(píng)價(jià)不當(dāng)1.一般認(rèn)為骨表面去皮質(zhì)和關(guān)節(jié)突的準(zhǔn)備，關(guān)節(jié)突的刮除，關(guān)節(jié)軟骨的去除，移植骨塞入去皮質(zhì)關(guān)節(jié)突這些工作是自體骨移植用于后外側(cè)融合的基本操作。參考文獻(xiàn)：[1]DickmanCA,FesslerRG,MacMillanM,HaidRW.Transpedicularscrew-rod?xationofthelumbarspine:operativetechniqueandoutcomein104cases.JNeurosurg1992;77:860–70.rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判

試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺陷

2.但在那些早期研究中，作者認(rèn)為關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)的融合不是必不可少的步驟。除此以外，評(píng)估融合的影像學(xué)表現(xiàn)時(shí)，關(guān)節(jié)突的融合未被包含在內(nèi)。參考文獻(xiàn)：[1]DimarJR,GlassmanSD,BurkusJK,etal.Two-yearfusionandclinicaloutcomesin224patientstreatedwithasingle-levelinstrumentedposterolateralfusionwithiliaccrestbonegraft.SpineJ2009;9:880–5.rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判

試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺陷

（二）PLIF中遺漏了局部骨移植和關(guān)節(jié)突的處理1.在相關(guān)企業(yè)資助的rhBMP-2運(yùn)用于PLIF臨床試驗(yàn)論文發(fā)表前，已有相關(guān)研究論證局部骨移植是PLIF手術(shù)中的有效骨來(lái)源。參考文獻(xiàn)：[1]HaidRW,BranchCL,AlexanderJT,BurkusJK.Posteriorlumbarinterbodyfusionusingrecombinanthumanbonemorphogeneticproteintype2withcylindricalinterbodycages.SpineJ2004;4:527–38;discussion538–9.[2]BranchCL,BranchCL.Posteriorlumbarinterbodyfusionwiththekeystonegraft:techniqueandresults.SurgNeurol1987;27:449–54.rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判

試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺陷

2.在該企業(yè)贊助的試驗(yàn)里，髂骨取骨是有缺陷的。忽略了關(guān)節(jié)突的處理及局部骨移植，較小的骨移植空隙也不予處理。rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判

試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺陷

（三）過(guò)高估計(jì)ICBG組的長(zhǎng)期疼痛發(fā)生率1.髂骨自體骨移植相關(guān)長(zhǎng)期不良事件的發(fā)生率按作者的方法評(píng)估達(dá)60%，遠(yuǎn)比已做研究結(jié)論為高。參考文獻(xiàn)：[1]DimarJR,GlassmanSD,BurkusJK,etal.ClinicalandradiographicanalysisofanoptimizedrhBMP-2formulationasanautograftreplacementinposterolaterallumbarspinearthrodesis.JBoneJointSurgAm2009;91:1377–86.[2]DimarJR,GlassmanSD,BurkusJK,etal.Two-yearfusionandclinicaloutcomesin224patientstreatedwithasingle-levelinstrumentedposterolateralfusionwithiliaccrestbonegraft.SpineJ2009;9:880–5.rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào)（一）在進(jìn)行后外側(cè)融合術(shù)（PLF）時(shí)，相比于髂骨自體骨移植，rhBMP-2相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)增高，早期后背及腿部疼痛，硬膜外血腫及傷口并發(fā)癥的發(fā)生率均增高1.Boden于2002年報(bào)道的首次研究里，認(rèn)為沒(méi)有rhBMP-2相關(guān)并發(fā)癥。參考文獻(xiàn)：[1]BodenSD,KangJ,SandhuH,HellerJG.Useofrecombinanthumanbonemorphogeneticprotein-2toachieveposterolaterallumbarspinefusioninhumans:aprospective,randomizedclinicalpilottrial:2002VolvoAwardinclinicalstudies.Spine2002;27:2662–73.rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào)2.與此相似，Dawson等人于2009年在脊柱后外側(cè)融合的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中報(bào)道，INFUSE制劑與髂骨自體骨移植比較無(wú)相關(guān)不良事件。參考文獻(xiàn)：[1]DawsonE,BaeHW,BurkusJK,etal.Recombinanthumanbonemorphogeneticprotein-2onanabsorbablecollagenspongewithanosteoconductivebulkingagentinposterolateralarthrodesiswithinstrumentation.Aprospectiverandomizedtrial.JBoneJointSurgAm2009;91:1604–13.rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào)3.而后來(lái)FDA數(shù)據(jù)提出一個(gè)與之不同的術(shù)后的rhBMP-2相關(guān)并發(fā)癥發(fā)病率。在FDA2008年的公開(kāi)的文件中，就同樣的試驗(yàn)，證實(shí)在背痛和腿痛方面，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比有著3倍的差異（見(jiàn)表一）。參考文獻(xiàn)：[1]INFUSE/MASTERGRAFTposterolateralrevisiondevice—H040004.Availableat:.AccessedFebruary13,2011.rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào)表一參考文獻(xiàn)：[1]INFUSE/MASTERGRAFTposterolateralrevisiondevice—H040004.Availableat:.AccessedFebruary13,2011.分組發(fā)生率rhBMP-2組ICBG組術(shù)后三月內(nèi)背痛,腿痛16%4.8%rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào)4.術(shù)后早期腿痛發(fā)病率升高在FiachraE.Rowan等人的回顧性研究中，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比術(shù)后早期腿痛有著2倍的差異。并且，rhBMP-2組的腿痛發(fā)生率在隨訪(fǎng)期迅速下降提示可能與rhBMP-2引起的一過(guò)性神經(jīng)根炎有關(guān)(表二）。rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào)表二參考文獻(xiàn)：[1]FiachraE.Rowan,NatashaO’Malley,etal.RhBMP-2useinlumbarfusionsurgeryisassociatedwithtransientimmediatepost-operativelegpain.EurSpineJ2011;ArticleinPress.病例數(shù)早期腿痛發(fā)生數(shù)隨訪(fǎng)期腿痛發(fā)生數(shù)rhBMP-2組n=64n=16（25%）n=7（11.6%）non-rhBMP-2組n=40n=5（12.5%）n=3（7.6%）rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào)（二）在前路腰椎椎間融合術(shù)（ALIF）中，與對(duì)照組相比，rhBMP-2組的溶骨癥，植入物移位，二次手術(shù)，感染，尿潴留及逆行射精發(fā)生率均升高

rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào)

1.溶骨癥，下沉，二次手術(shù)在Burkus等人進(jìn)行的企業(yè)資助的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究的原始影像資料中，Smoljanovic和Pecina發(fā)現(xiàn)明顯異常的影像學(xué)發(fā)現(xiàn)（終板溶蝕，溶骨癥，和下沉），但是Burkus等人沒(méi)提及這些發(fā)現(xiàn)。參考文獻(xiàn)：[1]BurkusJK,TransfeldtEE,KitchelSH,etal.Clinicalandradiographicoutcomesofanteriorlumbarinterbodyfusionusingrecombinanthumanbonemorphogeneticprotein-2.Spine2002;27:2396–408.[2]SmoljanovicT,PecinaM.Re:BurkusJK,SandhuHS,GornetMF.In?uenceofrhBMP-2onthehealingpatternsassociatedwithallograftinterbodyconstructsincomparisonwithautograft.Spine2006;31:775–81.Spine2008;33:226.rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào)根據(jù)原始數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA公布的結(jié)論認(rèn)為，rhBMP-2組的產(chǎn)品相關(guān)不良事件包括移植物移位/松動(dòng)，移植物異位，下沉發(fā)生率均高于對(duì)照組。參考文獻(xiàn)：[1]UnitedStatesFoodandDrugAdministration,DepartmentofHealthandHumanServices,CenterforDevicesandRadiologicalHealth.InFUSEboneGraft/LT-CAGE?LumbartaperedfusionDevices—P000058.2002.Availableat:.AccessedJanuary20,2011.rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào)2.逆行射精根據(jù)FDA關(guān)于LT-cage安全和有效性評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)，Smoljanovic等人發(fā)現(xiàn)一個(gè)較高的rhBMP-2相關(guān)逆行射精的發(fā)生（7.9%vs1.4%）（表二）。同樣，Burkus等人在2002及后來(lái)的多篇文章中都未報(bào)道。參考文獻(xiàn)：[1]UnitedStatesFoodandDrugAdministration,DepartmentofHealthandHumanServices,CenterforDevicesandRadiologicalHealth.InFUSEboneGraft/LT-CAGE?LumbartaperedfusionDevices—P000058.2002.Availableat:.AccessedJanuary20,2011.[2]SmoljanovicT,SiricF,BojanicI.Six-yearoutcomesofanteriorlum-barinterbodyarthrodesiswithuseofinterbodyfusioncagesandrecombinanthumanbonemorphogeneticprotein-2.JBoneJointSurgAm2010;92:2614–5.authorreply2615–6.[3]BurkusJK,GornetMF,DickmanCA,ZdeblickTA.AnteriorlumbarinterbodyfusionusingrhBMP-2withtaperedinterbodycages.JSpi-nalDisordTech2002;15:337–49.rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào)Carragee等人發(fā)表了一個(gè)關(guān)于下腰部ALIF術(shù)后逆行射精率的回顧性隊(duì)列對(duì)照研究，由同一個(gè)外科醫(yī)生采用開(kāi)放腹膜后途徑完成，這些發(fā)現(xiàn)跟最終揭露的Burkus等人的數(shù)據(jù)基本一致。rhBMP-2組的逆行射精是7.2%，對(duì)照組為0.6%（表二）。Carragee等人的發(fā)現(xiàn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具顯著性，提示rhBMP-2與逆行射精強(qiáng)烈相關(guān)。參考文獻(xiàn)：[1]CarrageeEJ,MitsunagaKA,HurwitzEL,ScuderiGJ.RetrogradeejaculationafteranteriorlumbarinterbodyfusionusingQ2rhBMP-2:acohortcontrolledstudy.SpineJ2011;11:511–6.rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào)表二組別研究試驗(yàn)rhBMP-2組對(duì)照組Smoljanovic等人7.9%1.4%Carragee等人7.2%0.6%rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào)

3.泌尿系統(tǒng)尿潴留根據(jù)FDA的安全性及效果評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)，尿潴留發(fā)生率rhBMP-2組7.9%，對(duì)照組3.6%（表三）。而那些早期研究者在2002年及后來(lái)的多篇文獻(xiàn)里從未提到過(guò)。參考文獻(xiàn)：[1]BurkusJK,GornetMF,DickmanCA,ZdeblickTA.AnteriorlumbarinterbodyfusionusingrhBMP-2withtaperedinterbodycages.JSpi-nalDisordTech2002;15:337–49.[2]UnitedStatesFoodandDrugAdministration,DepartmentofHealthandHumanServices,CenterforDevicesandRadiologicalHealth.InFUSEboneGraft/LT-CAGE?LumbartaperedfusionDevices—P000058.2002.Availableat:.AccessedJanuary20,2011.rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào)表三參考文獻(xiàn)：[1]BurkusJK,GornetMF,DickmanCA,ZdeblickTA.AnteriorlumbarinterbodyfusionusingrhBMP-2withtaperedinterbodycages.JSpi-nalDisordTech2002;15:337–49.組別發(fā)生率rhBMP-2組對(duì)照組尿潴留7.9%3.6%rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào) 4.感染根據(jù)FDA的安全性評(píng)價(jià)總結(jié)數(shù)據(jù)，rhBMP-2組與對(duì)照組早期感染無(wú)明顯差距，但術(shù)后一年內(nèi)的延遲感染發(fā)生率rhBMP-2組為4.2%，而對(duì)照組為1.4%，存在三倍的差異（卡方檢驗(yàn)，p=0.07）。參考文獻(xiàn)：[1]UnitedStatesFoodandDrugAdministration,DepartmentofHealthandHumanServices,CenterforDevicesandRadiologicalHealth.InFUSEboneGraft/LT-CAGE?LumbartaperedfusionDevices—P000058.2002.Availableat:.AccessedJanuary20,2011.rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào)（三）在后路腰椎椎間融合（PLIF）中，rhBMP-2組相比對(duì)照組更可能發(fā)生神經(jīng)根炎，脊柱軸線(xiàn)排列變形，椎管狹窄，骨溶解及較差的預(yù)后

Haid等人所做的一個(gè)企業(yè)資助的不完整的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，分rhBMP-2組和ICBG組，作者報(bào)道沒(méi)有意外的產(chǎn)品相關(guān)不良事件。也沒(méi)有rhBMP-2相關(guān)的再次手術(shù)。參考文獻(xiàn)：[1]HaidRW,BranchCL,AlexanderJT,BurkusJK.Posteriorlumbarinterbodyfusionusingrecombinanthumanbonemorphogeneticproteintype2withcylindricalinterbodycages.SpineJ2004;4:527–38;discussion538–9.rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào)1.RhBMP-2導(dǎo)致的骨質(zhì)過(guò)度增生上述Haid等人所做試驗(yàn)被迫停止就是因?yàn)镃T掃描發(fā)現(xiàn)椎管或神經(jīng)根處出現(xiàn)了新骨形成。RhBMP-2組32位中24位出現(xiàn)該并發(fā)癥，占70.1%，對(duì)照組中31位有四位，占12.9%。rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào)2.臨床效果上，rhBMP-2組沒(méi)有足夠的優(yōu)勢(shì)上述試驗(yàn)中對(duì)照組術(shù)后六周后有63%的改進(jìn)。同樣的，兩年后的總體預(yù)后也反映出患者對(duì)rhBMP-2組的不滿(mǎn)意（表四）。沒(méi)有明確的數(shù)據(jù)證明rhBMP-2有足夠的優(yōu)勢(shì)。目前PLIF/TLIF中不再使用ICBG。rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào)表四參考文獻(xiàn)：[1]HaidRW,BranchCL,AlexanderJT,BurkusJK.Posteriorlumbarinterbodyfusionusingrecombinanthumanbonemorphogeneticproteintype2withcylindricalinterbodycages.SpineJ2004;4:527–38;discussion538–9.臨床指標(biāo)分組不滿(mǎn)意率很滿(mǎn)意率愿再手術(shù)率rhBMP-2組17.24%3.33%68.97IGBG組3.33%17.24%83.33rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào)3.rhBMP-2相關(guān)的二次手術(shù)外科醫(yī)生DavidG.Malone曾報(bào)道，在他做的試驗(yàn)的rhBMP-2組里，兩位患者因神經(jīng)根處明顯的后側(cè)骨過(guò)度增生需要額外手術(shù)。其中一個(gè)需要兩次。參考文獻(xiàn)：[1]FoodandDrugAdministration.PublicMeetingorthopedicandRehabiliationdevicesAdvisorypanel.PublicAccessDocument,2002.rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào)

4.rhBMP-2相關(guān)的神經(jīng)根炎，溶骨癥，脊柱軸向排列變形現(xiàn)在有關(guān)使用rhBMP-2后出現(xiàn)神經(jīng)根炎，溶骨作用，支架移位，下沉，傷口感染，異位骨形成的報(bào)告紛紛見(jiàn)諸文刊。最常見(jiàn)的癥狀術(shù)后神經(jīng)根炎和溶骨癥發(fā)生率在20%到70%。參考文獻(xiàn)：[1]VaidyaR,WeirR,SethiA,etal.InterbodyfusionwithallograftandrhBMP-2leadstoconsistentfusionbutearlysubsidence.JBoneJointSurgBr2007;89:342–5.[2]MeiselHJ,Schn€oringM,HohausC,etal.PosteriorlumbarinterbodyfusionusingrhBMP-2.EurSpineJ2008;17:1735–44.[3]VaidyaR,SethiA,BartolS,etal.ComplicationsintheuseofrhBMP-2inPEEKcagesforinterbodyspinalfusions.JSpinalDisordTech2008;21:557–62.[4]RihnJA,PatelR,MakdaJ,etal.Complicationsassociatedwithsingle-leveltransforaminallumbarinterbodyfusion.SpineJ2009;9:623–9.rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào)（四）在頸椎前路融合的術(shù)后早期，使用rhBMP-2的患者不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，其中包括致死性事件1.一份企業(yè)資助的早期小試驗(yàn)認(rèn)為無(wú)任何rhBMP-2相關(guān)的不良事件。2.Boakye等人在2005年發(fā)表了無(wú)腫脹或傷口感染，無(wú)二次住院和二次手術(shù)的相似報(bào)告。參考文獻(xiàn)：[1]CarrageeEJ,MitsunagaKA,HurwitzEL,ScuderiGJ.RetrogradeejaculationafteranteriorlumbarinterbodyfusionusingQ2rhBMP-2:acohortcontrolledstudy.SpineJ2011;11:511–6.[2]BoakyeM,MummaneniPV,GarrettM,etal.Anteriorcervicaldisectomyandfusioninvolvingapolyetheretherketonespacerandbonemorphogeneticprotein.JNeurosurgSpine2005;2:521–5.rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào)3.而Smucker等人報(bào)道rhBMP-2組患者27.5%出現(xiàn)頸部腫塊，明顯高于對(duì)照組。p=0.001。類(lèi)似，Tumialan等人報(bào)道患者需長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)鏡下胃造口置管發(fā)生率1.5%，再次插管發(fā)生率3%，引流和椎前間隙減壓及緊急切開(kāi)發(fā)生率4%，長(zhǎng)期住院率12%。參考文獻(xiàn)：[1]SmuckerJD,RheeJM,SinghK,etal.Increasedswellingcomplicationsassociatedwithoff-labelusageofrhBMP-2intheanteriorcervicalspine.Spine2006;31:2813–9.[2]TumialanLM,RodtsGE.Adverseswellingassociatedwithuseofrh-BMP-2inanteriorcervicaldiscectomyandfusion.SpineJ2007;7:509–10.rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào)（五）較大劑量的rhBMP-2與較高的新發(fā)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)1.Dimar等人進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)報(bào)道，與自體髂骨骨移植相比，沒(méi)有明顯的rhBMP-2相關(guān)副作用(沒(méi)有關(guān)節(jié)突融合，有空隙留下，忽略局部骨移植)。參考文獻(xiàn)：[1]DimarJR,GlassmanSD,BurkusJK,etal.ClinicalandradiographicanalysisofanoptimizedrhBMP-2formulationasanautograftreplacementinposterolaterallumbarspinearthrodesis.JBoneJointSurgAm2009;91:1377–86.rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào)表五參考文獻(xiàn)：[1]RichwineL.FDAstaff:canceraconcernwithMedtronicdevice.Reuters2010.Availableat:usmedtronic-spine-idUSTRE66M2U820100723.AccessedApril22,2011.分組發(fā)生率Amplify組對(duì)照組腫瘤3.8%0.89%rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判不良事件漏報(bào)2.關(guān)于骨移植支架Amplify，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生率的顯著提高，在A(yíng)mpliy組，239個(gè)對(duì)象里有9個(gè)新發(fā)生腫瘤，3.8%；對(duì)照組里兩個(gè)，0.89%。意味著90%到95%的可能性腫瘤發(fā)生與rhBMP-2相關(guān)，然而，上述Dimar等人在討論部分未提及這一點(diǎn)。參考文獻(xiàn)：[1]RichwineL.FDAstaff:canceraconcernwithMedtronicdevice.Reuters2010.Availableat:usmedtronic-spine-idUSTRE66M2U820100723.AccessedApril22,2011.rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判rhBMP-2的安全性與公正性質(zhì)疑綜上所述：1.早期的13份研究在評(píng)rhBMP-2的安全性時(shí)，遺漏了嚴(yán)重的rhBMP-2相關(guān)不良事件。2.在rhBMP-2運(yùn)用于PLF和PLIF的試驗(yàn)中，對(duì)照組在方法和技術(shù)上存在著嚴(yán)重不利的研究設(shè)計(jì)偏綺，評(píng)估ICBG供區(qū)的長(zhǎng)期疼痛發(fā)生率時(shí)，評(píng)估嚴(yán)重過(guò)高。rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判rhBMP-2的安全性與公正性質(zhì)疑3.研究者與生產(chǎn)商的經(jīng)濟(jì)利益也未在刊物中明言，而這是影像研究結(jié)果的強(qiáng)偏倚因子當(dāng)然，要想得到更準(zhǔn)確的臨床效果優(yōu)劣比較，尚須更加詳盡的數(shù)據(jù)和更深入和廣泛的研究！rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判rhBMP-2的安全性與公正性質(zhì)疑實(shí)際上，盡管上述研究指出了rhBMP-2的種種并發(fā)癥，但事實(shí)上——爭(zhēng)議尚存！rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判rhBMP-2的安全性與公正性質(zhì)疑支持rhBMP-2的四條理由1.具體融合部位的并發(fā)癥差異2.作為"輔助產(chǎn)品"，而非"替代品"3.不同劑量的副作用差異4.較低的假關(guān)節(jié)形成率rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判rhBMP-2的安全性與公正性質(zhì)疑1.具體融合部位的并發(fā)癥差異steven等人2011年所做的研究表明，rhBMP-2在脊柱后外側(cè)的融合仍然具有相對(duì)安全性，直接由rhBMP-2引起的并發(fā)癥非常少（表六）。由此可見(jiàn)，rhBMP-2應(yīng)用于具體部位及手術(shù)方式的臨床效果還有待深入研究。參考文獻(xiàn)：[1]StevenD.Glassman,JenniferHowardetall.ComplicationsWithRecombinantHumanBoneMorphogenicProtein-2inPosterolateralSpineFusion.Spine2011;36:1849-54.[2].CarreonLY,PunoRM,DimarJR,etal.Perioperativecomplicationsofposteriorlumbardecompressionandarthrodesisinolderadults.JBoneJointSurgAm2003;85:2089–92.

rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判rhBMP-2的安全性與公正性質(zhì)疑發(fā)生率項(xiàng)目肺炎呼吸衰竭心律失常急性腎衰竭血腫（微生物培養(yǎng)陰性）Steven等人20111.64%0.29%0.58%0.19%0.96%Carreon等人20035%2%7%5%5%表六rhBMP-2在脊柱外科的臨床運(yùn)用批判rhBMP-2的安全性與公正性質(zhì)疑2.作為"輔助產(chǎn)品"，而非"替代品"目前的研究文獻(xiàn)里，多數(shù)研究把rhBMP-2作為替代品，而非補(bǔ)充手段。在將rhBMP-2作為輔助產(chǎn)品的試驗(yàn)里，Sing等人2006年的一個(gè)隊(duì)列試驗(yàn)及Stambough等人于2010年做的前瞻性研究均顯示，rhBMP-2作為補(bǔ)充制劑提高了融合率(表七）。參考文獻(xiàn)：[1].SinghK,SmuckerJD,GillS,etal.Useofrecombinanthumanbonemorphogeneticprotein-2asanadjunctinposterolaterallumbarspinefusion:aprospectiveCT-scananalysisatoneandtwoyears.JSpinalDisordTech2006;19:416–23.[2].StamboughJL,ClouseEK,StamboughJB.Instrumentedoneandtwolevelposterolateralfusionswithrecombinanthumanbonemorphogeneticprotein-2andallograft:acomputedtomographystudy.Spine(PhilaPa1976)2010;35:1