第十章利尿藥及合成降血糖藥物DiureticsandSyntheticHypoglycemicDrugs第十章利尿藥及合成降血糖藥物第一節(jié)口服降血糖藥重點學習:

甲苯磺丁脲

鹽酸二甲雙胍第十章利尿藥及合成降血糖藥物糖尿?。河捎诓煌∫蛞鹨葝u素分泌不足或作用減低，導致碳水化合物、脂肪及蛋白質代謝異常，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)，并伴有血脂、心血管、神經、皮膚及眼睛等多系統(tǒng)的慢性病變的一組綜合征。I型糖尿?。阂葝u素絕對不足，采取胰島素補充療法II型糖尿?。阂葝u素相對不足，口服降糖藥第十章利尿藥及合成降血糖藥物糖尿病及降糖藥的分類糖尿病一般可分為兩類：I型糖尿?。ㄒ葝u素依賴型糖尿病，IDDM），胰島素分泌極少，絕對不足，須人工注射胰島素來滿足身體需要，多發(fā)生于青少年；II型糖尿?。ǚ且葝u素依賴型糖尿病，NIDDM），胰島素分泌相對不足，可通過口服降糖藥來控制血糖而緩解癥狀。多見于成年人，尤其四十歲以上的人。第十章利尿藥及合成降血糖藥物降糖藥的分類第十章利尿藥及合成降血糖藥物甲苯磺丁脲Tolbutamide化學名：4-甲基-N-[（丁氨基）羰基]苯磺酰胺英文名：N-[(butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide).本品為白色結晶或結晶性粉末；無臭，無味。易溶于丙酮和氯仿，溶于乙醇，幾乎不溶于水。mp:126-130°C.第十章利尿藥及合成降血糖藥物發(fā)現(xiàn)1942年，Janbon等用磺胺類抗菌藥磺胺異丁基噻二唑（IPTD）治療傷寒病時，病人出現(xiàn)了低血糖反應。1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作為降糖藥使用–因有骨髓抑制及肝毒性而停用利用藥物副作用發(fā)現(xiàn)新藥。第十章利尿藥及合成降血糖藥物理化性質Tolbutamide具有酸性，可溶于堿?？捎盟釅A滴定法進行含量測定。第十章利尿藥及合成降血糖藥物穩(wěn)定性在酸中脲不穩(wěn)定，受熱易分解。析出對甲苯磺酰胺沉淀mp138℃硫酸正丁胺用氫氧化鈉溶液加熱,產生正丁胺的臭味.第十章利尿藥及合成降血糖藥物合成第十章利尿藥及合成降血糖藥物代謝與血漿蛋白結合在肝臟氧化為羥基或羧基衍生物而失活。主要由腎臟排出–肝、腎功能不良者忌用半衰期6h左右，短效磺酰脲類降血糖藥第十章利尿藥及合成降血糖藥物作用機制刺激胰島素分泌，同時減少肝臟對胰島素的清除；長期使用磺酰脲類還能改善外周組織胰島素敏感性，增加胰島素受體數量和增強胰島素與其受體的結合；增加肌肉細胞內葡萄糖的運轉和糖原合成酶的活性，減少肝糖產生。Tolbutamide降糖作用較弱，用于治療輕中度II型糖尿病，尤其是老年糖尿病人。第十章利尿藥及合成降血糖藥物同類藥物-第一代第十章利尿藥及合成降血糖藥物第二代磺酰脲類口服降糖藥70s降糖作用更好、副作用更少用量較小第十章利尿藥及合成降血糖藥物格列本脲Glibenclamide化學名：N-[2-[4-[[[（環(huán)己氨基）羰基]氨基]磺?；鵠苯基]

乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺英文名：5-chloro-N-[2-[4-[[[(cyclohexylamino)carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-2-methoxybenzamide本品為白色結晶性粉末；幾乎無臭，無味。略溶于氯仿，微溶于甲醇或乙醇，不溶于水和乙醚。mp:170-174°C（分解）.第十章利尿藥及合成降血糖藥物作用Glibenclamide作為第二代磺酰脲類口服降糖藥的第一個代表藥物，于1969年在歐洲首次上市。Glibenclamide的降糖作用相當于同等劑量Tolbutamide的200倍，屬于強效降糖藥，用于中、重度II型糖尿病人。第十章利尿藥及合成降血糖藥物代謝第十章利尿藥及合成降血糖藥物新一代磺酰脲類口服降糖藥80s,（又稱為第三代）格列美脲（Glimepiride）特別適用于對其它磺酰脲類失效的糖尿病人降糖效果與Glibenclamide相似但用量較小更安全第十章利尿藥及合成降血糖藥物鹽酸二甲雙胍MetforminHydrochloride化學名：N，N-二甲基雙胍鹽酸鹽英文名：N，N-Dimethylimidodicarbonimidicdiamidehydrochloride本品為白色結晶或結晶性粉末；無臭。易溶于水，溶于甲醇；微溶于乙醇；不溶于氯仿，丙酮和乙醚。mp:220-225°C（分解）.第十章利尿藥及合成降血糖藥物發(fā)現(xiàn)1918年發(fā)現(xiàn)胍可降低動物體內血糖水平。毒性較大不能作藥用20年代，胍衍生物SynthalinA和B因毒性稍弱曾用于糖尿病治療無優(yōu)于胰島素之處長期使用引起肝腎損害在30年代初停用第十章利尿藥及合成降血糖藥物發(fā)現(xiàn)50s發(fā)現(xiàn)苯乙雙胍的降糖作用陸續(xù)上市Metformin和丁福明（Buformin）Phenformin因發(fā)生乳酸性酸中毒，已較少使用廣泛使用Metformin肥胖伴胰島素抵抗的II型糖尿病人的首選藥第十章利尿藥及合成降血糖藥物作用機制增加葡萄糖的無氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化和代謝，減少腸道對葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；同時能抑制肝糖的產生和輸出，有利于控制空腹血糖。并能改善外周組織胰島素與其受體的結合和結合后作用。肥胖伴胰島素抵抗的II型糖尿病病人的首選藥。第十章利尿藥及合成降血糖藥物第二節(jié)利尿藥Diuretics重點學習藥物:氫氯噻嗪呋噻米螺內酯第十章利尿藥及合成降血糖藥物尿的生成過程利尿藥的作用原理腎小球濾過腎小管和集合管的再吸收腎小管和集合管的分泌作用于腎臟，促進水、電解質，特別是鈉離子排泄，增加尿量多數利尿藥通過影響腎小管和集合管對原尿的再吸收及分泌兩個環(huán)節(jié)起作用。第十章利尿藥及合成降血糖藥物應用用于心、肝、腎等疾患引起的水腫或者腹水高血壓的輔助治療藥第十章利尿藥及合成降血糖藥物①高效利尿藥②中效利尿藥③碳酸酐酶抑制劑④保鉀利尿藥第十章利尿藥及合成降血糖藥物利尿藥分類按效能分為三類高效能利尿藥：髓袢升支粗段髓質部和皮質部中效能利尿藥：髓袢升支粗段皮質部，遠曲小管前段低效能利尿藥：近曲小管，遠曲小管后段，皮質集合管第十章利尿藥及合成降血糖藥物分類高效利尿藥：呋塞米、依地尼酸及布美他尼等。中效利尿藥：噻嗪類利尿藥及氯酞酮等低效利尿藥：螺內酯、氨苯蝶啶、阿米洛利、乙酰唑胺等第十章利尿藥及合成降血糖藥物呋噻米

Furosemide化學名：2-[（2-呋喃甲基）氨基]-5-（氨磺?；?/p>

-4-氯-苯甲酸英文名：（5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-[（2-furanylmethyl）amino]benzoicacid）又名速尿，利尿磺胺。

第十章利尿藥及合成降血糖藥物發(fā)現(xiàn)

-磺胺的副作用

1937年，發(fā)現(xiàn)病人服用磺胺類藥物后產生堿性尿和代謝性酸血癥。凡服用磺胺的動物或人的尿中Na+、K+及pH值都比正常高–食用過磺胺的母雞易產軟殼蛋(母雞無足夠的碳酸鈣)解釋：磺胺基團與碳酸離子結構相似,可競爭性抑制機體內的碳酸酐酶第十章利尿藥及合成降血糖藥物碳酸酐酶抑制劑抑制碳酸酐酶作用，導致Na+濃度增加機體維持滲透壓，也增加了排尿量近曲小管內皮細胞抑制碳酸酐酶抑制劑近曲小管腔交換Na+第十章利尿藥及合成降血糖藥物發(fā)現(xiàn)1953年發(fā)現(xiàn)乙酰唑胺為碳酸酐酶抑制劑，其利尿作用比磺胺強2-3倍，為低效利尿藥。進一步研究發(fā)現(xiàn)將3的一個磺酰胺基用羧基取代，2-位氨基的一個氫用呋喃甲基取代，得呋塞米。第十章利尿藥及合成降血糖藥物理化性質具有酸性，pKa3.9–羧基和磺酰氨基第十章利尿藥及合成降血糖藥物理化性質Furosemide鈉鹽水溶液，加硫酸銅試液生成綠色沉淀。其醇溶液加對-二甲氨基苯甲醛后顯紅色?？伤夂?，重氮化偶合第十章利尿藥及合成降血糖藥物代謝體內53.1%~58.8%以原藥形式排泄，17.8%~21.3%與葡萄糖醛酸結合，大約有1.9%代謝為5-磺酰氨基-4-氯-鄰氨基苯甲酸。第十章利尿藥及合成降血糖藥物應用

急性左心衰，肺水腫，腦水腫，高血壓及慢性腎功能不全。第十章利尿藥及合成降血糖藥物氫氯噻嗪

Hydrochlorothiazide化學名：6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物英文名:6-Chloro-3，4-dihydro-2H-1，2，4-benzothiadiazine-7-sulfonamide，1，1-dioxide）。

第十章利尿藥及合成降血糖藥物發(fā)現(xiàn)20世紀50年代利尿藥和降壓藥研究的重大突破。間位再引入磺酰胺基團后排Na+

和Cl-的作用顯著增強在苯核上引入-Cl和-NH2后，可進一步增加活性當NH2被?；螅馔獾丨h(huán)合成苯并噻二嗪類第十章利尿藥及合成降血糖藥物理化性質-酸性因磺?；奈娮有琀ydrochlorothiazide具有酸性，易溶于無機堿水溶液.第十章利尿藥及合成降血糖藥物穩(wěn)定性固體Hydrochlorothiazide室溫貯存5年，未見發(fā)生顯著降解，加熱至230℃2hr，僅見顏色略變黃色，其它物理性質未有顯著變化，對日光穩(wěn)定，但不能在強光下曝曬。第十章利尿藥及合成降血糖藥物應用

慢性心功能不全，原發(fā)性高血壓病，尿崩癥，高尿鈣第十章利尿藥及合成降血糖藥物Hydrochlorothiazide的構效關系

第十章利尿藥及合成降血糖藥物衍生物第十章利尿藥及合成降血糖藥物乙酰唑胺

Acetazolamide化學名為：5-乙酰胺基-1，3，4-噻二唑-2-磺酰胺（5-acetamide-1，3，4-thiadiazole-2-sulfonamide）。

化學名為：N-[5-(氨磺?；?-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺（N-[5-(aminosulfonyl)-1，3，4-thiadiazole-2-yl]acetamide）。

第十章利尿藥及合成降血糖藥物Acetazolamide與碳酸酐酶的作用

第十章利尿藥及合成降血糖藥物作用Acetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺藥物的1000倍，1953年開始用于臨床為第一個非汞利尿劑。第十章利尿藥及合成降血糖藥物作用主要用于治療青光眼、腦水腫，與汞劑合用于消除心力衰竭性水腫?？煽诜褂?，使用時間長達8~12hr。長時間使用碳酸酐酶抑制劑利尿劑，將使尿液變得更堿化，而體液變得酸性上升，以致于發(fā)生酸中毒，這時碳酸酐酶抑制劑，就失去利尿作用，直到體內重新達到酸堿平衡，所以Acetazolamide的利尿作用是有限的。Acetazolamide現(xiàn)在主要用于治療青光眼。

第十章利尿藥及合成降血糖藥物螺內酯Spironolactone化學名：17

-羥基-7

-乙酰巰基-3-氧-17

-孕甾-4-

烯-21-羧酸-

-內酯英文名：17

-Hydroxy-7

-acetylthio）-3-oxo-17

-pregn-4-ene-21-Carboxylicacid-

-Lactone）第十章利尿藥及合成降血糖藥物保鉀利尿藥鹽皮質激素的完全拮抗劑—螺內酯（如醛固酮）有抑制排鉀和重吸收鈉的作用–從而具有利尿作用第十章利尿藥及合成降血糖藥物1、-葡萄糖苷酶抑制劑降低血糖的作用機制是增加胰島素分泌 減少胰島素清除C.增加胰島素敏感性 D.抑制-葡萄糖苷酶，加快葡萄糖生成速度E.抑制-葡萄糖苷酶，減慢葡萄糖生成速度練習題√第十章利尿藥及合成降血糖藥物2、下列有關甲苯磺丁脲的敘述不正確的是A.結構中含磺酰脲，具酸性，可溶于氫氧化鈉溶液，因此可采用酸堿滴定法進行含量測定B.結構中脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解C.可抑制-葡萄糖苷酶D.可刺激胰島素分泌E.可減少肝臟對胰島素的清除練習題√第十章利尿藥及合成降血糖