氨基糖苷類抗生素【概述】

氨基糖苷類抗生素是由氨基糖分子和氨基環(huán)醇環(huán)以配糖鍵連接成苷而得名，是堿性化合物?！舅幬锓诸悺?.天然類：鏈霉素、卡那霉素、妥布霉素、大觀霉素（壯觀霉素）、新霉素、慶大霉素、西索米星、小諾霉素、阿司米星2.半合成類：阿米卡星（丁胺卡那霉素）、奈替米星第一節(jié)氨基糖苷類抗生素的共性【藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)】1.吸收：口服難吸收，常肌注給藥，為避免血藥濃度過(guò)高而導(dǎo)致不良反應(yīng)，通常不主張靜脈注射。2.分布：血漿蛋白結(jié)合率低，主要分布在細(xì)胞外液，膽汁及組織中濃度很低，但腎皮質(zhì)及內(nèi)耳淋巴液濃度很高且在該部位濃度下降很慢，易引起其腎毒性和耳毒性?？赏ㄟ^(guò)胎盤屏障，孕婦禁用。不能通過(guò)血腦屏障，甚至腦膜炎時(shí)腦脊液中濃度也很低。3.代謝和排泄：在體內(nèi)不被代謝滅活，約90%以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排泄，故尿藥濃度高?！究咕V】需氧G—桿菌（強(qiáng)）：大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌屬、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、志賀菌屬等對(duì)G—球菌（弱）：如淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌對(duì)G+球菌（微弱）：對(duì)MRSA、MRSE有效結(jié)核桿菌：鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星對(duì)腸球菌、厭氧菌無(wú)效【抗菌機(jī)制】1.多環(huán)節(jié)阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成（主要機(jī)制）；起始階段：抑制70s始動(dòng)復(fù)合物的形成；選擇性地與30s亞基的P10蛋白結(jié)合，致A位歪曲，mRNA錯(cuò)譯，導(dǎo)致異常的或無(wú)功能的蛋白質(zhì)合成；阻止終止因子（R）進(jìn)入A位，使已經(jīng)合成的肽鏈不能釋放；并阻止70s核蛋白體解離，最終導(dǎo)致核蛋白體耗竭?！究咕鷻C(jī)制】1.多環(huán)節(jié)阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成（主要機(jī)制）；2.通過(guò)離子吸附作用，增加膜通透性。通過(guò)離子吸附作用附著于細(xì)菌體表面，抑制細(xì)胞膜蛋白質(zhì)合成，造成細(xì)胞膜缺損，導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性增加；細(xì)胞內(nèi)的重要有效成分（如鉀離子、腺嘌呤核苷酸、酶等）外漏，從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡?！練⒕攸c(diǎn)】是靜止期殺菌藥殺菌速率與殺菌持續(xù)時(shí)間與濃度呈正相關(guān)對(duì)需氧G—桿菌的抗菌活性強(qiáng)于其他類藥物，對(duì)厭氧菌無(wú)效，抗生素后效應(yīng)（PAE）長(zhǎng)，持續(xù)時(shí)間與濃度成正比具有初次接觸效應(yīng)，在堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)；與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用，可擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)抗菌活性?！灸退帣C(jī)制】產(chǎn)生鈍化酶，如磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶改變細(xì)胞膜通透性，阻止抗生素進(jìn)入修飾靶蛋白(P10蛋白)，如結(jié)核菌對(duì)鏈霉素的耐藥。注意：

1.鏈霉素與其它氨基糖苷類藥物之間表現(xiàn)為單向交叉耐藥。

2.卡那霉素、慶大霉素、阿米卡星等抗生素之間呈現(xiàn)完全交叉耐藥。【臨床應(yīng)用】主要用于需氧G—桿菌所致的全身感染；對(duì)于敗血癥、肺炎、腦膜炎等嚴(yán)重感染，需聯(lián)合其他抗G—桿菌的抗菌藥，口服可用于治療消化道感染。鏈霉素、卡那霉素可用作抗結(jié)核藥。外用治療局部感染（新霉素）。【不良反應(yīng)】神經(jīng)肌肉麻痹3過(guò)敏反應(yīng)4耳毒性1

腎毒性21.毒性表現(xiàn)：前庭神經(jīng)損害：眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫和共濟(jì)失調(diào)等新霉素＞卡那霉素＞鏈霉素＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞奈替米星耳蝸聽神經(jīng)損害：耳鳴、聽力降低、甚至永久性耳聾新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞鏈霉素2.發(fā)生原因內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度過(guò)高；損害內(nèi)耳柯蒂氏器內(nèi)、外毛細(xì)胞的糖代謝和能量利用，導(dǎo)致內(nèi)耳毛細(xì)胞膜上鈉泵發(fā)生障礙，終使毛細(xì)胞的功能受損。耳毒性的預(yù)防措施①指導(dǎo)患者在用藥期間監(jiān)測(cè)聽力，并依腎肌酐清除率及血藥濃度調(diào)節(jié)劑量。②避免與同樣具有耳毒性的藥物合用，例如速尿、布美他尼等。本類藥物之間避免聯(lián)合應(yīng)用③腎功能減退者、老人、兒童慎用；④孕婦禁用?！静涣挤磻?yīng)】神經(jīng)肌肉麻痹3過(guò)敏反應(yīng)4耳毒性1

腎毒性21.毒性表現(xiàn)：出現(xiàn)蛋白尿、管型尿、血尿、氮質(zhì)血癥等；嚴(yán)重者可致腎衰竭。新霉素＞卡那霉素＞妥布霉素>奈替米星＞鏈霉素2.發(fā)生原因藥物在腎皮質(zhì)中積聚，損害腎功能；腎毒性的預(yù)防措施①用藥期間注意監(jiān)測(cè)尿量、腎功能；②避免與具有腎毒性的藥物合用，如第一、二代頭孢菌素、萬(wàn)古霉素、多粘菌素等③腎功能減退者、老人、兒童慎用；【不良反應(yīng)】神經(jīng)肌肉麻痹3過(guò)敏反應(yīng)4耳毒性1

腎毒性21.毒性表現(xiàn)：可引起肌肉麻痹、心肌抑制、血壓下降、四肢無(wú)力；嚴(yán)重者出現(xiàn)呼吸困難，甚至呼吸停止。2.發(fā)生原因氨基苷類與Ca2+結(jié)合，或在突觸前膜與Ca2+競(jìng)爭(zhēng)鈣結(jié)合部位，抑制乙酰膽堿釋放，阻斷神經(jīng)肌肉接頭。預(yù)防措施①用藥期間注意監(jiān)測(cè)四肢肌張力、呼吸頻率；②避免與肌松藥合用；③一旦發(fā)生，可采用新斯的明和鈣劑搶救；【不良反應(yīng)】神經(jīng)肌肉麻痹3過(guò)敏反應(yīng)4耳毒性1

腎毒性2臨床表現(xiàn)：出現(xiàn)皮疹、藥熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多、嚴(yán)重者發(fā)生過(guò)敏性休克等鏈霉素過(guò)敏性休克發(fā)生率低僅次于青霉素預(yù)防措施①用藥前詢問(wèn)過(guò)敏史②注射前應(yīng)作皮試③搶救藥品：腎上腺素+葡萄糖酸鈣【不良反應(yīng)】神經(jīng)肌肉麻痹3過(guò)敏反應(yīng)4耳毒性1

腎毒性2第二節(jié)常用氨基糖苷類抗生素鏈霉素（Streptomycin）第一個(gè)用于臨床的氨基糖苷類抗生素，亦是第一個(gè)抗結(jié)核藥?！究咕V】對(duì)結(jié)核桿菌、G—桿菌作用強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效；細(xì)菌對(duì)鏈霉素易產(chǎn)生耐藥性【臨床應(yīng)用】鼠疫、土拉菌?。ㄍ脽岵。槭走x藥結(jié)核病：+其他抗結(jié)核藥細(xì)菌性心內(nèi)膜炎：+青霉素【不良反應(yīng)】耳毒性最常見（前庭損害為主）；其次為過(guò)敏性休克、神經(jīng)肌肉麻痹，腎毒性。慶大霉素（gentamicin）抗菌譜廣，對(duì)銅綠假單胞菌作用強(qiáng)，耐藥金葡菌有效?！九R床應(yīng)用】一般G—桿菌感染~~氨基糖苷中的首選藥銅綠假單胞菌感染：+羧芐西林泌尿系統(tǒng)手術(shù)前后預(yù)防感染，+碳酸氫鈉口服用于腸道感染及術(shù)前準(zhǔn)備局部用于皮膚、粘膜及五官的感染【不良反應(yīng)】耳毒性、腎毒性、神經(jīng)肌肉阻滯妥布霉素（tobramycin）抗菌作用同慶大霉素，對(duì)銅綠假單胞菌的作用較慶大霉素強(qiáng)2～4倍，且對(duì)耐慶大霉素菌株有效；主要用于銅綠假單胞菌的嚴(yán)重感染；對(duì)其他敏感G-桿菌引起的感染也有效。阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）抗菌譜最廣的氨基糖苷類；對(duì)結(jié)核桿菌、銅綠假單胞菌均有效；對(duì)鈍化酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性。主要用于對(duì)其他氨基糖苷類耐藥菌株的感染。大觀霉素（spectinomycin）僅對(duì)淋病奈瑟菌有強(qiáng)大殺滅作用，對(duì)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的淋病奈瑟菌仍有效。主要用于對(duì)青霉素耐藥或過(guò)敏的淋病患者。新霉素（neomycin）主要用于G-桿菌感染，對(duì)銅綠假單胞菌、厭氧菌無(wú)效口服吸收僅3%，可用于結(jié)腸術(shù)前準(zhǔn)備；耳毒性、腎毒性是同類藥物中最高的，不宜用于全身感染；多外用治療局部感染?？敲顾兀↘anamycin）抗菌譜與鏈霉素相似，對(duì)結(jié)核桿菌有效，對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效；耳毒性、腎毒性大，僅次于新霉素，易產(chǎn)生耐藥性。臨床少用，可作為二線抗結(jié)核藥氨基糖苷類抗菌譜：主要對(duì)各種需氧的G-桿菌有強(qiáng)大的抗菌活性氨基糖苷類抗菌機(jī)制：抑制蛋白質(zhì)的合成