大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素【概述】大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一組具有大內(nèi)酯環(huán)特征性結(jié)構(gòu)，且抗菌作用相近的抗生素。第一代大環(huán)內(nèi)酯類：第二代大環(huán)內(nèi)酯類：第三代：酮內(nèi)酯類：紅霉素（14元環(huán)）乙酰螺旋霉素乙酰麥迪霉素吉他霉素交沙霉素克拉霉素（14元環(huán)）羅紅霉素（14元環(huán)）阿奇霉素（15元環(huán)）羅他霉素（16元環(huán)）如泰利霉素、喹紅霉素（16元環(huán)）紅霉素（erythromycin）紅霉素為堿性，易被胃酸破壞，在堿性環(huán)境中抗菌活性較強，口服采用耐酸的依托紅霉素或琥乙紅霉素。血藥濃度低，組織中濃度相對較高，痰、皮下組織及膽汁中明顯超過血藥濃度；不易透過血-腦屏障。主要經(jīng)肝臟代謝，經(jīng)膽汁排泄，有肝腸循環(huán)。少量藥物以原形經(jīng)腎排泄。注：紅霉素為肝藥酶抑制劑?！究咕V】第一代大環(huán)內(nèi)酯抗菌譜較青霉素G廣對G+球菌、G+桿菌<青霉素G；但對MRSA有效；對G—球菌（腦膜炎、淋病萘瑟菌）敏感；對G—桿菌（軍團菌、流感嗜血桿菌、百日咳、布氏桿菌）高度敏感；其它（螺旋體、支原體、衣原體、立克次體、螺桿菌、部分厭氧菌）有效【臨床用途】用于對青霉素過敏或耐藥的G+菌感染；是治療軍團菌病、百日咳、白喉帶菌者、空腸彎曲菌腸炎和支原體肺炎的首選藥。也可用于厭氧菌引起的口腔感染?！究咕鷻C制】作用于細菌核蛋白體的50s亞基結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶（轉(zhuǎn)肽酶），影響核糖核蛋白體的移位過程，妨礙肽鏈增長，從而特異性抑制細菌蛋白質(zhì)合成，是快速抑菌劑?！灸退帣C制】

產(chǎn)生滅活酶：如酯酶、磷酸化酶改變靶位結(jié)構(gòu)：23SrRNA腺嘌呤甲基化降低細胞膜的通透性：藥物滲入菌體內(nèi)減少主動流出增加：細菌通過主動流出系統(tǒng)將藥物泵出菌體外?！静涣挤磻?.胃腸道反應：（最常見，發(fā)生率為28.5%）表現(xiàn)為腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、腹瀉等。2.肝損害：以膽汁郁積為主，亦可發(fā)生肝實質(zhì)性損害，常見為阻塞性黃疽、轉(zhuǎn)氨酶升高、紅霉素的酯化物更易引起，發(fā)生率可高達40%。肝功能不良者、孕婦、哺乳期婦女慎用。3.耳毒性：用量>4g/日可引起耳鳴、耳聾，用藥過程中應注意監(jiān)測聽力。4.心臟毒性：靜滴過快可引起心律失常；5.偶見過敏反應（皮疹、藥熱）。第二代大環(huán)內(nèi)酯類

阿奇霉素（azithromycin）羅紅霉素（roxithromycin）克拉霉素（clarithromycin）對G—菌（流感桿菌、淋球菌）支原體、衣原體作用比第一代強；對胃酸穩(wěn)定，口服生物利用度高，血藥濃度高，T1/2長，組織中濃度高。不良反應比第一代輕。阿奇霉素（azithromycin）半合成15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。耐酸，口服吸收快，生物利用度高，血藥濃度高，T1/2長達35～48h，每日僅需給藥一次。與紅霉素相比抗菌譜較廣，對G-菌作用增強,對肺炎支原體的作用最強；對某些細菌表現(xiàn)為快速殺菌作用，有良好的抗生素后效應。用于敏感細菌引起的中耳炎、鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎、支氣管炎、肺炎等呼吸道感染耐受性良好，不良反應發(fā)生率較低。肝功能不全、孕婦、哺乳期婦女慎用?？死顾兀╟larithromycin）半合成的14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。對酸穩(wěn)定，口服吸收迅速而完全，且不受進食影響，但由于首過效應，生物利用度僅為55%。與紅霉素相比抗菌活性強，對G+菌、軍團菌、肺炎衣原體的作用最強?？捎糜谟拈T螺旋桿菌感染。主要用于呼吸系統(tǒng)（咽炎、扁桃體炎、支氣管炎、肺炎）、泌尿生殖系統(tǒng)及皮膚軟組織感染的治療。不良反應較紅霉素輕，妊娠期禁用、哺乳期慎用。羅紅霉素（roxithromycin）為半合成14元環(huán)大環(huán)內(nèi)脂類抗生素空腹吸收好，生物利用度高、T1/2為15h、血液與組織濃度均高于紅霉素；對肺炎支原體、衣原體作用較強；主要用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮膚、軟組織的感染。大環(huán)內(nèi)酯類共同特點：窄譜抑菌藥在酸性條件下容易破壞，堿性環(huán)境中抗菌活性增強與50s亞基結(jié)合，抑制細菌蛋白質(zhì)合成血藥濃度低，組織中濃度相對較高。不易透過血腦屏障。主要經(jīng)膽汁排泄，部分進入肝腸循環(huán)。細菌對本類各藥間有不完全交叉耐藥性除紅霉素外，毒性較低第二節(jié)林可霉素類抗生素林可霉素（lincomycin）克林霉素（clindamycin）【藥動學特點】1.吸收：林可霉素口服吸收差，生物利用度僅為20-30%，且受食物影響；克林霉素口服吸收迅速而完全，生物利用度為87%，受食物影響小。2.分布：分布廣泛，在大多數(shù)組織中可達有效濃度，在骨組織、關(guān)節(jié)中的濃度尤其高，在膽汁和乳汁中濃度也較高，可透過胎盤但不易透過血-腦屏障。3.代謝和排泄：主要在肝臟代謝，僅有10%以原形藥物經(jīng)尿液排出體外，難達有效治療濃度?！究咕V】對G+需氧菌、各類厭氧菌有顯著活性，對支原體、衣原體、放線菌也有抑制作用對G-菌作用較弱或無效；克林霉素的抗菌活性強于林可霉素4-8倍；【抗菌機制】

與大環(huán)內(nèi)酯類相同，藥物與細菌核糖體50s亞基結(jié)合，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA位移而抑制細菌蛋白質(zhì)合成?！九R床用途】1.敏感菌（G+菌）所引起的感染（骨髓炎、呼吸系統(tǒng)和膽道感染）2.厭氧菌所致的感染（腹膜炎、膿腫、敗血癥等）3.與乙胺嘧啶合用可有效治療弓形蟲病。【不良反應】1.胃腸道反應（假膜性腸炎）2.過敏反應：皮疹、搔癢、藥熱3.偶見一過性血小板減少，肝功能損害【耐藥性】與大環(huán)內(nèi)酯類存在交叉耐藥性；林可霉素和克林霉素之間存在完全交叉耐藥性。第三節(jié)多肽類抗生素一、萬古霉素類萬古霉素（vancomycin）去甲萬古霉素（norvancomycin）替考拉寧（Teicoplanin）【藥動學特點】口服難吸收，肌注可致局部劇痛和組織壞死，只能靜脈給藥。體內(nèi)分布廣泛，但不易進入腦脊液和房水。以原形經(jīng)腎排泄。萬古霉素和去甲萬古霉素的T1/2約6h，替考拉寧長達47h?！究咕V】G+菌、厭氧菌，MRSA、MRSE【作用機制】與細胞壁前體肽聚糖結(jié)合，阻礙細胞壁合成，為快速繁殖期殺菌藥?！九R床應用】用于嚴重G+菌感染，特別是MRSA、MRSE和腸球菌所致的敗血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、呼吸道感染等。也可用于治療對β-內(nèi)酰胺類過敏的患者；口服治療偽膜性腸炎?！静涣挤磻咳f古霉素、去甲萬古霉素毒性較大，替考拉寧毒性較小。耳毒性：耳鳴、聽力減退、耳聾腎毒性：損傷腎小管，嚴重可致腎衰過敏反應：藥熱、皮疹和嚴重者可致過敏性休克快速靜注萬古霉素可引起“紅人綜合征”?？诜袗盒摹I吐、金屬異味和眩暈，靜注偶發(fā)血栓性靜脈炎。注意：嚴禁與有耳毒性的藥物如氨基苷類、高效利尿藥合用。二、多粘菌素類【概述】多粘菌素（Polymyxins）是1947年從多粘桿菌培養(yǎng)液中獲得的一組抗生素；含有多粘菌素A、B、C、D、E五種成分；臨床僅用多粘菌素B和多粘菌素E，而其他幾種成分則因毒性太大已被淘汰?！究咕饔谩繉僬V抗生素只對G—桿菌具有強大的抗菌活性（銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、克雷伯菌屬）而對G+菌、G—球菌、真菌等均不敏感?！究咕鷻C制】與革蘭陰性菌細胞膜的磷脂結(jié)合，使細菌細胞膜通透性增加，胞內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)外漏而呈現(xiàn)殺菌作用。窄譜慢效殺菌藥。【臨床應用】腸道手術(shù)前準備（口服）主要用于治療銅綠假單孢菌引起的敗血癥、泌尿道和燒傷創(chuàng)面感染。【不良反應】腎毒性：如蛋白尿、管型尿（監(jiān)測尿量、腎功能）神經(jīng)毒性：如頭暈、眩暈、共濟失調(diào)、周圍神經(jīng)炎過敏反應：如皮疹、瘙癢、藥熱其他：粒細胞減少、肝毒性三、桿菌肽類桿菌肽【抗菌譜】：對G+菌作用強大、對G-球菌、螺旋體、放線菌有效【抗菌機制】：阻礙細胞壁合成，也可損傷胞漿膜【耐藥性】：耐藥性產(chǎn)生緩慢，耐藥菌株少，與其他藥物無交叉耐藥【臨床應用】：因腎損害嚴重，僅用于局部（皮膚、口腔、咽喉等）淺部G+菌感染。分類體內(nèi)過程抗菌譜抗菌機制首選適應癥不良反應β-內(nèi)酰胺類(青霉素)口服無效，可透過炎性腦膜，原型經(jīng)腎排泄G+球菌、G+桿菌、G-球菌、螺旋體、放線菌干擾細菌細胞壁合成敏感菌引起的感染過敏反應。。。。大環(huán)內(nèi)酯類(紅霉素)口服易破壞，有明顯肝腸循環(huán)比青霉素略廣，軍、彎、弓、三體、厭氧菌50S亞基，干擾肽鏈延長，抑制蛋白質(zhì)合成軍、彎、弓、三體胃腸、肝損害、耳毒性林可霉素萬古霉素氨基糖苷類四環(huán)素氯霉素

劉某，男，30歲，高熱、寒顫,繼而出現(xiàn)胸痛，咳嗽，無痰，呼吸困難，經(jīng)血常規(guī)及胸片檢查，診斷為支原體肺炎。案例1.宜首選何藥治療？2.治療過程中應如何進行用藥護理？

大環(huán)內(nèi)酯類抗菌機制為與50S亞基結(jié)合，抑制蛋白合成大環(huán)內(nèi)酯類耐藥性與以下因素有關(guān)：產(chǎn)生滅活酶；靶位的結(jié)構(gòu)改變；攝入減少；外排增多傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類不