帕金森病的診斷及治療進(jìn)展吉大二院神經(jīng)內(nèi)科胡國華教授博士生導(dǎo)師帕金森?。≒D），又稱震顫麻痹，由英國醫(yī)生JamesParkinson首先描述，是一種中老年人常見的運(yùn)動(dòng)障礙疾病，以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失和路易小體形成為病理特征，臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直及姿勢步態(tài)異常等。65歲以上老年人群患病率為2%。目前我國PD患者人數(shù)已超過200萬。帕金森病帕金森病的進(jìn)展過程基因突變（遺傳因素）氧化應(yīng)激蛋白降解功能障礙炎性/免疫反應(yīng)環(huán)境毒素線粒體功能障礙年齡老化興奮性氨基酸……目前發(fā)病機(jī)制尚未明確---研究表明下列因素均與PD發(fā)生有關(guān)帕金森病帕金森病發(fā)病機(jī)制帕金森病病理診斷標(biāo)準(zhǔn)①多巴胺能神經(jīng)元減少(>50%)和黑質(zhì)中存在膠質(zhì)細(xì)胞②在黑質(zhì)或藍(lán)斑中至少存在一個(gè)路易小體(在這些區(qū)域的3~4張病理切片，不重疊)③沒有能產(chǎn)生其他帕金森癥的病理證據(jù)帕金森病的神經(jīng)病理正常人帕金森患者黑質(zhì)：正常中腦黑質(zhì)脫色黑質(zhì)神經(jīng)元的丟失黑質(zhì)神經(jīng)元存在帕金森病病理并非始于黑質(zhì)致密部

——Braak病理分級運(yùn)動(dòng)前期1：（延髓:IX,X運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核,前嗅核,嗅球,中央網(wǎng)狀帶）嗅覺障礙。運(yùn)動(dòng)前期2：（延髓和橋腦被蓋：中縫核尾側(cè)，網(wǎng)狀巨細(xì)胞核(NRMC)，藍(lán)斑－藍(lán)斑下區(qū)復(fù)合體LC）睡眠，頭痛，運(yùn)動(dòng)減少，情感障礙。運(yùn)動(dòng)前期3：（中腦:黑質(zhì)致密部SN，杏仁核A，中腦被蓋部橋腦大腦腳核PPN，基底前腦巨細(xì)胞核）色覺，體溫調(diào)節(jié)，認(rèn)知，抑郁，背疼。期4：（丘腦和基底節(jié)）四主癥。期5：（新皮層多模式）運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，頻發(fā)疲勞。期6：（新皮層單模式）錯(cuò)亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀。大腦中腦橋腦延髓腦內(nèi)存在多條DA遞質(zhì)通路，重要的是黑質(zhì)—紋狀體通路，該通路DA能神經(jīng)元在黑質(zhì)致密部，正常時(shí)自血流攝人酪氨酸羥化酶

(

TH）左旋酪氨酸左旋多巴(L-Dopa)多巴脫羧酶（DDC）DADA通過黑質(zhì)—紋狀體束作用于殼核和尾狀核細(xì)胞。單胺氧化酶抑制劑（細(xì)胞內(nèi)）

DA

抑制高香草酸(HVA)兒茶酚—氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（外周）對該病治療藥物的研制多基于這些理論帕金森病的生化病理運(yùn)動(dòng)癥狀靜止性震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)遲緩姿勢平衡障礙非運(yùn)動(dòng)癥狀:精神癥狀：抑郁、焦慮，認(rèn)知障礙，幻覺，淡漠，睡眠障礙自主神經(jīng)癥狀：便秘，體位性低血壓，多汗，性功能障礙，排尿障礙，流涎感覺障礙：嗅覺障礙，麻木，疼痛，痙攣，不安腿綜合征

累及非多巴胺能經(jīng)元(膽堿、腎上腺素、五羥色胺、GABA)帕金森病的臨床特征帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀運(yùn)動(dòng)步態(tài)和軸位姿勢軸位上的姿勢改變在床上翻身困難步態(tài)緩慢，拖步

慌張步態(tài)上、下肢遠(yuǎn)端癥狀小字癥精細(xì)動(dòng)作損害靜息性震顫足趾扭轉(zhuǎn)痙攣頭部癥狀面具臉說話猶豫、語調(diào)低平及構(gòu)音障礙瞬目減少眼球調(diào)節(jié)障礙強(qiáng)迫性閉眼吞咽困難流涎帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀非運(yùn)動(dòng)性精神和睡眠？發(fā)生于疾病前的人格改變抑郁焦慮非常逼真的夢斷續(xù)的睡眠感覺麻木和刺痛感感覺異常：如溫?zé)岣徐o坐不能：感覺不安嗅覺缺失視覺集中敏感性受損植物神經(jīng)直立性低血壓胃腸運(yùn)動(dòng)受損膀胱功能障礙體溫調(diào)節(jié)障礙瞳孔對光反射減弱脂溢性皮炎體重減輕性功能障礙

SleepBalanceMemoryPainAnxietyDepression調(diào)查顯示：帕金森患者非運(yùn)動(dòng)癥狀帶來的生活質(zhì)量的下降更甚于運(yùn)動(dòng)癥狀帶來的影響UKParkinson’sdiseasesocietysurvey,2004帕金森病的輔助檢查血、腦脊液常規(guī)化驗(yàn)均無異常CT、MRI檢查亦無特征性改變下列項(xiàng)目對診斷有一定意義：

生化檢測：采用高效液相色譜可檢測到腦脊液和尿中高香草酸（HVA）含量降低。

基因診斷：采用DNA印記技術(shù)、PCR、DNA序列分析等可能發(fā)現(xiàn)基因突變。

功能顯像診斷：采用PET或SPECT進(jìn)行特定的放射性核素檢測，可顯示腦內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）功能顯著降低。但目前輔助檢查在PD診斷的應(yīng)用中尚不能起到重要的作用，臨床上目前也不被廣泛采用。

帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

運(yùn)動(dòng)減少：隨意運(yùn)動(dòng)在始動(dòng)時(shí)緩慢，疾病進(jìn)展后，重復(fù)性動(dòng)作的運(yùn)動(dòng)速度及幅度均降低。至少符合下述一項(xiàng)： ⑴肌肉僵直；⑵靜止性震顫4-6Hz；⑶姿勢不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺、前庭功能、腦功能及本體感受功能障礙造成）還需要至少符合下列各項(xiàng)條件中3個(gè)或3個(gè)以上： ⑴單側(cè)起病，⑵靜止性震顫，⑶逐漸進(jìn)展，⑷發(fā)病后多為持續(xù)性的不對稱性受累，⑸對左旋多巴的治療反應(yīng)非常好（70-100%），⑹左旋多巴導(dǎo)致的嚴(yán)重的異動(dòng)癥，⑺左旋多巴的治療效果持續(xù)5年或5年以上，⑻臨床病程10年或10年以上帕金森病的鑒別診斷1.特發(fā)性震顫2.帕金森綜合征

藥物性中毒性腦炎后外傷性血管性

3.帕金森疊加綜合征

多系統(tǒng)萎縮橄欖橋小腦萎縮（OPCA)Shy-Drager(SDS)

紋狀體黑質(zhì)變性（SND）

進(jìn)行性核上性麻痹

皮質(zhì)基底節(jié)變性帕金森病的治療目標(biāo)PD運(yùn)動(dòng)癥狀神經(jīng)保護(hù)特性延緩疾病進(jìn)展非運(yùn)動(dòng)癥狀預(yù)防/治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥帕金森病藥物治療注意事項(xiàng)掌握好用藥時(shí)機(jī)，即疾病早期無需特殊治療，應(yīng)鼓勵(lì)患者進(jìn)行適度的活動(dòng)如體育鍛煉，若疾病影響患者的日常生活和工作能力時(shí)可進(jìn)行藥物治療。堅(jiān)持”細(xì)水長流，不求全效“的用藥原則?！癓OW”和“slow”的原則，即盡可能的維持低劑量，增加劑量應(yīng)當(dāng)緩慢。強(qiáng)調(diào)治療個(gè)體化。帕金森病藥物療原則合理用藥有利延緩病程，減少副作用，改善癥狀輕型及年輕患者以功能鍛煉為主，選用抗膽堿藥、多巴胺受體激動(dòng)劑、單胺氧化酶抑制劑、金剛烷胺等藥物中一種，推遲使用左旋多巴。失代償期工作/生活已受影響，使用多巴制劑，或與以上藥物合用，以最小劑量獲得最佳療效。帕金森病藥物治療多巴胺受體激動(dòng)劑多巴替代治療:Madopar,Sinemet單胺氧化酶B抑制劑：Selegiline、Lazabemide、

Rasagiline、ZydisSelegiline兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：Tolcapone,Entacapone;Stalevo促多巴釋放劑：金剛烷胺抗膽堿能藥：安坦等腺苷A2A受體拮抗劑VitE;CoQ10;VitalineCoQ10多巴胺替代療法

左旋多巴60年代用于臨床，至今仍是最有效藥物，L-多巴進(jìn)入腦內(nèi)脫羧成DA，補(bǔ)充黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)DA不足，達(dá)到治療目的。為避免大量L·多巴外圍脫羧引起DA外圍副作用，臨床多用復(fù)方制劑，其中加入外周脫羧酶抑制劑（DDC-I）。脫羧酶抑制劑不能通過血腦屏障，僅在外周發(fā)揮作用。多巴胺替代療法美多巴(Madopar)：L-多巴+卞絲肼，為標(biāo)準(zhǔn)劑。息寧(Sinemet)：L-多巴+卡比多巴，為控釋劑，每日兩次口服即可。

由于美多巴為標(biāo)準(zhǔn)制劑，口服后起效快，有一個(gè)藥物作用高峰期，可使患者感覺到最佳治療效果，目前我們臨床上常采用此種藥物。多巴胺替代療法長期（5-12年）服用左旋多巴出現(xiàn)的主要并發(fā)癥：癥狀波動(dòng)：①療效減退或劑末惡化②開關(guān)現(xiàn)象異動(dòng)癥：①劑峰運(yùn)動(dòng)障礙②雙相運(yùn)動(dòng)障礙③肌張力障礙精神癥狀：如抑郁、焦慮、幻覺、欣快、輕度躁狂及精神錯(cuò)亂等。長期應(yīng)用L-多巴2-5年療效降低：考慮與病情進(jìn)展、藥物代謝產(chǎn)物，如單胺類物質(zhì)及自由基的毒性作用有關(guān)。左旋多巴的副作用：消化系統(tǒng)如惡心、嘔吐及腹部不適。心血管系統(tǒng)如心律失常，直立性低血壓等。泌尿系統(tǒng)如尿潴留、尿失禁及加重便秘等。神經(jīng)系統(tǒng)如不寧、失眠、幻覺及妄想等。多巴胺替代療法配伍禁忌氟哌丁醇、利血平、芬太尼增加肌張力；苯妥英鈉、VitB6降低L-多巴療效；胍乙啶、甲基多巴致低血壓；泮可羅寧，單胺氧化酶A型致高血壓；吩噻嗪類致錐體外系副作用；擬交感神經(jīng)藥，如腎上腺素、麻黃素、異丙基腎上腺素，增加L-多巴外周副作用；與罌粟堿有對抗作用多巴胺替代療法用藥禁忌癥：嚴(yán)重心衰精神病青光眼潰瘍病體位性低血壓癲癇心律失常妊娠麥角類衍生物

溴隱亭(bromocriptine)

培高利特(pergolide)

麥角乙脲(lisuride)

α-二氫麥角隱亭(α-DHEC，Cripar)

卡麥角林(cabergoline)非麥角類衍生物

普拉克索(pramipexole，森福羅)

吡貝地爾(piribedil)緩釋劑（泰舒達(dá)）

羅匹尼羅(ropinirole)

阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑

羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠貼劑（透皮貼片）多巴胺受體激動(dòng)劑在早期PD患者中單藥使用的作用改善運(yùn)動(dòng)功能及日?；顒?dòng)能力推遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生推遲左旋多巴的使用在晚期PD患者中合并左旋多巴治療的作用減少關(guān)期時(shí)間，增加開期時(shí)間減少左旋多巴的劑量降低異動(dòng)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)

具體作用機(jī)制如下多巴胺受體激動(dòng)劑激活的受體Nigrostriatalnerveterminals紋狀體多巴胺受體紋狀體神經(jīng)元多巴胺正常的神經(jīng)元功能正常人未激活的受體激活的受體Nigrostriatalnerveterminals紋狀體多巴胺受體紋狀體神經(jīng)元多巴胺正常神經(jīng)元功能Nigrostriatalnerveterminals帕金森患者紋狀體

多巴胺受體紋體神經(jīng)元未激活的受體激活的受體正常神經(jīng)元功能普拉克索Nigrostriatalnerveterminals服用多巴胺受體激動(dòng)劑的帕金森患者優(yōu)點(diǎn)

在體內(nèi)不經(jīng)轉(zhuǎn)化，可繞過發(fā)生退行性變的DA神經(jīng)元，直接作用于受體。腸道吸收快，易通過BBB。作用于特異受體，半衰期長，有多種給藥途徑供選用。與L—多巴合用可減少L—多巴用量，減少其副作用。推遲L—多巴用藥有神經(jīng)保護(hù)作用：清除羥自由基、NO多巴胺受體激動(dòng)劑缺點(diǎn)療效較L-多巴差；副作用：精神癥狀消化道癥狀神經(jīng)癥狀直立性低血壓紅斑狼瘡

副作用的產(chǎn)生主要與激動(dòng)中樞及外周DA受體有關(guān)多巴胺受體激動(dòng)劑抗膽堿能藥物-安坦通過維持紋狀體內(nèi)乙酰膽堿和多巴胺兩種神經(jīng)遞質(zhì)的平衡，使臨床癥狀達(dá)到改善。對震顫和肌強(qiáng)直有效，對運(yùn)動(dòng)遲緩療效差。適用于震顫突出且年齡較輕的患者?？捎锌诟?、唾液和汗液分泌減少、視物模糊、便秘和尿潴留等，也可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如妄想及精神錯(cuò)亂等。青光眼及前列腺肥大者禁用。長期應(yīng)用抗膽堿能藥物可影響記憶功能，對老年患者尤應(yīng)引起注意。增加多巴胺釋放藥物金剛烷胺可促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放多巴胺和減少多巴胺再攝取。能改善帕金森病的震顫、肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩等癥狀。適用于輕癥患者，可單獨(dú)使用，但療效維持不過數(shù)月。也可與其它抗帕金森藥物合用。副作用：頭暈、失眠、抑郁、踝部水腫、下肢網(wǎng)狀青斑抑制多巴胺降解的藥物

單胺氧化酶B抑制劑(MAO-B)：司來吉林（丙炔苯丙胺）可阻止多巴胺降解，增加腦內(nèi)多巴胺含量。與復(fù)方左旋多巴合用有協(xié)同作用，可減少約1/4的左旋多巴的用量，能延緩開-關(guān)現(xiàn)象的出現(xiàn)?？蓡为?dú)應(yīng)用或與左旋多巴聯(lián)合用于治療早期或中晚期帕金森病患者。副作用有疲倦、口干、惡心、失眠、多夢、幻覺等。該藥與維生素E合用，被稱為經(jīng)典的DATATOP方案。精神病患者慎用。抑制多巴胺降解的藥物兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTI）：托卡朋、恩他卡朋通過抑制左旋多巴在外周代謝，維持左旋多巴血漿濃度的穩(wěn)定，加速通過血腦屏障，增加腦內(nèi)紋狀體多巴胺的含量。該藥物單獨(dú)使用無效，需與美多巴或息寧合用方可增加療效，減少波動(dòng)反應(yīng)。副反應(yīng)短暫而輕微，仍以運(yùn)動(dòng)障礙、惡心為主。其他不良反應(yīng)有腹瀉、食欲減退、尿色加深等。其他治療神經(jīng)營養(yǎng)因子：包括酸性與堿性纖維母細(xì)胞生長因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、上皮生長因子、實(shí)驗(yàn)中能加強(qiáng)DA神經(jīng)元存活，未用于臨床。現(xiàn)已使用的有GM-I。氯氮平，改善“開-關(guān)”現(xiàn)象，靜止震顫，精神癥狀。25~100mg/日。自由基清除劑。Na+通道阻滯劑，慢心律，改善強(qiáng)直?；蛑委?，將正?；?qū)肽X內(nèi)，經(jīng)轉(zhuǎn)錄，使L-酪氨酸轉(zhuǎn)變成DA。手術(shù)治療手術(shù)治療適用于藥物治療無效、不能耐受或出現(xiàn)異動(dòng)癥的患者。丘腦毀損術(shù)：蒼白球毀損術(shù)：腦深部電極刺激術(shù)（DBS）：手術(shù)治療可改善癥狀，但術(shù)后仍需服藥?；蛑委熇野彼崃u化酶基因轉(zhuǎn)染成肌細(xì)胞移植給PD動(dòng)物，行為改善．DA神經(jīng)元營營養(yǎng)因子為基因載體植入PD動(dòng)物有DA表達(dá).康復(fù)治療康復(fù)治療對改善帕金森病癥狀有一定作用，通過對患者進(jìn)行語言、進(jìn)食、走路及各種日常生活的訓(xùn)練和指導(dǎo)科改善患者生存質(zhì)量。晚期臥床患者應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理，減少并發(fā)癥的發(fā)生?？祻?fù)治療包括語音及語