第九章合成抗菌藥物及其他抗感染藥物目錄喹諾酮類抗菌藥01磺胺類藥物及抗菌增效劑02抗結(jié)核藥03抗真菌藥04抗病毒藥05抗寄生蟲病藥06第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥一、概述具有1，4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸（吡酮酸類）基本結(jié)構(gòu)的合成抗菌藥，廣泛用于消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)感染。喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展第一代萘啶酸為代表?？咕V窄，易產(chǎn)生耐藥性，作用時(shí)間短，中樞副作用較大，現(xiàn)已不用。第二代吡哌酸等抗菌譜擴(kuò)大，對(duì)變形桿菌和綠膿桿菌也有效,副作用較少。第三代諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等?？咕V廣，對(duì)G-菌、G+菌作用強(qiáng),對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分支菌也有效，耐藥性低，毒副作用小。第四代莫西沙星、加替沙星等，除對(duì)革蘭陰性菌有強(qiáng)大的抗菌作用，增強(qiáng)了抗革蘭陽性菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌以及分支桿菌的活性。一、概述一、概述喹諾酮類抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系一、概述DNA螺旋酶（又稱拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ）和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。喹諾酮類抗菌藥的作用機(jī)制作用靶點(diǎn)具體來說喹諾酮類藥物以氫鍵與以上兩個(gè)酶形成穩(wěn)定的拓?fù)洚悩?gòu)酶-DNA-藥物三重復(fù)合物，使細(xì)菌DNA超螺旋過程受阻，干擾細(xì)菌細(xì)胞的DNA復(fù)制而呈現(xiàn)殺菌作用?；瘜W(xué)名1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪-1-基）-1H-喹啉-3-羧酸典型藥物又名氟哌酸第一個(gè)上市的氟喹諾酮類抗菌藥諾氟沙星（Norfloxacin）典型藥物諾氟沙星（Norfloxacin）1本品為酸堿兩性化合物，易溶于醋酸、鹽酸和氫氧化鈉溶液。2本品分子中的叔胺基因可與丙二酸與乙酸酐在80~90℃反應(yīng)，顯紅棕色。3本品具有氟化物的反應(yīng)，經(jīng)氧瓶燃燒破壞后，吸收液與茜素氟藍(lán)和硝酸亞鈰試液作用生成藍(lán)紫色配伍物。用藥時(shí)應(yīng)考慮什么問題？課堂討論本品結(jié)構(gòu)中3-位羧基和4-位酮基，極易和鈣、鎂、鋅等金屬離子生成螯合物，抗菌活性降低，使體內(nèi)的金屬離子流失，由于本類可影響軟骨發(fā)育。孕婦、哺乳期婦女、18歲以下未成年人禁用這類藥物，同時(shí)該類藥物不宜和牛奶等含鈣、鐵等的食物和藥品同時(shí)服用。近年來發(fā)現(xiàn)該類藥物引起的肌腱病損也與藥物引起體內(nèi)鎂離子濃度下降有關(guān)。典型藥物貯存本品在室溫、干燥條件下相對(duì)穩(wěn)定，光照下分子中的哌嗪環(huán)及氟分解產(chǎn)生光敏反應(yīng)及光毒性。本品在酸性條件下回流可發(fā)生脫羧，生成3-脫羧產(chǎn)物。故本品應(yīng)遮光、密封，在干燥處保持。用途本品為最早應(yīng)用于臨床的第三代喹諾酮類藥物，具有較號(hào)的組織滲透性，臨床上主要用于治療敏感菌引起的腸道和尿路感染。諾氟沙星（Norfloxacin）典型藥物鹽酸環(huán)丙沙星（CiprofloxacinHydrochloride）化學(xué)名為（S）-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-（4-甲基哌嗪-1-基）-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸，又名左氧沙星。本品為氧氟沙星的左旋體，為手性藥物其體外抗菌活性是氧氟沙星的2倍，適用于敏感菌引起的泌尿生殖系統(tǒng)、呼吸道及胃腸道等感染。課堂討論某患者因患支氣管炎，連續(xù)服用喹諾酮類藥物幾天后，小便呈現(xiàn)了混濁現(xiàn)象，且外出后皮膚出現(xiàn)了紅斑，并伴有水皰產(chǎn)生。請(qǐng)從藥物化學(xué)角度分析該案例。喹諾酮類藥物的水溶性小，若服藥期間飲水少時(shí)就容易產(chǎn)生結(jié)晶尿，使小便呈現(xiàn)混濁現(xiàn)象，尤其在堿性尿液中更易發(fā)生，少數(shù)藥物經(jīng)日光照射，出現(xiàn)光敏反應(yīng)，使皮膚出現(xiàn)過敏反應(yīng)，使皮膚出現(xiàn)過敏反應(yīng)癥狀。因此用藥期間應(yīng)多飲水，保持24小時(shí)排尿量在1200ml以上，且應(yīng)盡量避免暴露于陽光下?；瘜W(xué)名(-)-(S)-3-甲基-9-氟-2,3-二氫-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4苯并噁嗪-6-羧酸。典型藥物又名氟嗪酸本品為氧氟沙星的左旋體，為手性藥物，其體外抗菌活性是氧氟沙星的2倍，抗菌譜及抗菌活性與環(huán)丙沙星基本相同。左氧氟沙星（Levofloxacin）崗位對(duì)接案例處方分析男14歲“因腹瀉2d”就診既往有“口腔潰瘍”病史1個(gè)月診斷1、急性腸炎2、口腔潰瘍左氧氟沙星膠囊0.1g×12粒

0.2gb.i.dPo.葡萄糖酸鋅片70mg×6片70mgb.i.dPo.分析：上述處方并不合理。首先18歲以下未成年人禁用喹諾酮類藥物；葡萄糖酸鋅與左氧

氟沙星用時(shí)服用，可形成難以吸收的螯合物。其他鋅劑（硫酸鋅，枸櫞酸鋅等）與

左氧氟沙星同時(shí)服用均可發(fā)生類似相互作用。建議：推薦使用其他種類的抗菌藥。第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑一、概述磺胺的發(fā)現(xiàn)，最早出自一種名為“百浪多息”的紅色染料，該染料具有一定的消毒作用，但在實(shí)驗(yàn)中卻無殺菌作用，一開始并未引起醫(yī)學(xué)界的重視，但多馬克以敏銳的觀察力發(fā)現(xiàn)了它的潛在價(jià)值，一直在不懈的進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。其后的研究斷定“百浪多息”是在體內(nèi)變成了對(duì)細(xì)菌有效的另一種東西，并進(jìn)行研究，這才分解出“氨苯磺胺”，也是最早的磺胺。而這種化合物卻早在1908年就有人合成，卻因缺乏觀察力和鉆研精神而未得以問世。GerhardDomagk一、概述1946合成高峰2012輝煌已過經(jīng)典長存磺胺類藥物是一類具有對(duì)氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的合成抗菌藥，通過抑制細(xì)菌繁殖而抗菌。本類藥物抗菌譜廣，對(duì)多種球菌及某些桿菌都有抑制作用，可用于治療上呼吸道、泌尿道、腸道、流行性腦脊髓膜炎等細(xì)菌性感染疾病。1908合成母體1932臨床實(shí)用一、概述磺胺類藥物的作用機(jī)制“Wood-Fields”“代謝拮抗”學(xué)說該學(xué)說認(rèn)為磺胺類藥物與細(xì)菌競(jìng)爭(zhēng)細(xì)菌生長必需的對(duì)氨基苯甲酸（PABA）

的分子形狀、大小及電荷分布與PABA相似，因此可以取代PABA與二氫葉酸合成酶結(jié)合，抑制該酶的活性，使細(xì)菌二氫葉酸的合成受到干擾，阻礙其生長。一、概述磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系典型藥物磺胺嘧啶Sulfadiazine化學(xué)名N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺簡稱SD課堂討論討論磺胺嘧啶是酸堿兩性的化合物，結(jié)構(gòu)中顯酸性和堿性的部分分別是什么？分子中芳香伯胺基顯弱堿性，磺酰胺基顯弱酸性，可溶于酸或堿溶液（氫氧化鈉和碳酸鈉）中，但其弱酸性比碳酸的酸性弱，所以磺胺類藥物鈉鹽注射液與其他酸性注射液不能配伍使用。課堂討論磺胺嘧啶在儲(chǔ)存時(shí)候應(yīng)遮光、密封保存，是因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)中哪個(gè)部分易于氧化？芳香伯胺易被空氣中的氧氧化，在日光及重金屬催化下，氧化反應(yīng)加速，遇光色漸變暗，特別是其鈉鹽在堿性條件下更易氧化，氧化產(chǎn)物主要為偶氮化合物和氧化偶氮化合物。本類分子含有芳香伯胺，在酸性溶液中與亞硝酸鈉進(jìn)行重氮化反應(yīng)生成重氮鹽，重氮鹽在堿性條件下與β-萘酚偶合，生成橙紅色或猩紅色偶氮化合物沉淀。此反應(yīng)稱為重氮化-偶合反應(yīng)，又叫芳香第一胺反應(yīng)。芳香第一胺反應(yīng)課堂討論磺胺嘧啶銀是一種磺胺類/銀鹽抗細(xì)菌藥，用于治療燒傷的。討論是磺胺類哪一部分與銀離子成鹽？磺酰胺基上的氫原子比較活潑，與氫氧化鈉成鈉鹽后可被金屬離子（如銀、銅等）取代，生成不同顏色的金屬鹽沉淀，可利用此性質(zhì)進(jìn)行該類藥物的鑒別。典型藥物磺胺甲噁唑Sulfamethoxazole化學(xué)名為4-氨基-N-(5-甲基-3-異噁唑基)苯磺酰胺，簡稱SMZ。又名新諾明。本品抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，t1/2=11小時(shí)，現(xiàn)多與TMP合用，組成復(fù)方新諾明，其抗菌作用可增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，廣泛用于治療呼吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。二、抗菌增效劑甲氧芐啶Trimethoprim磺胺類藥物的作用機(jī)制是抑制細(xì)菌的二氫葉酸合成酶，甲氧芐啶抑制細(xì)菌中的二氫葉酸還原酶，兩者合用，雙重阻斷細(xì)菌體內(nèi)四氫葉酸的代謝，抗菌作用可增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍。抗菌增效劑是指與抗菌藥聯(lián)合使用時(shí)，所產(chǎn)生的抗菌效果大于兩個(gè)藥物分別給藥的作用總和的一類藥物。第三節(jié)抗結(jié)核藥一、概述結(jié)核桿菌有特殊細(xì)胞壁的耐酸桿菌，對(duì)醇、酸、堿和某些消毒劑高度穩(wěn)定。結(jié)核桿菌由結(jié)核桿菌感染引起的一種常見的慢性傳染病，可累及全身各個(gè)器官和組織，其中以肺結(jié)核最常見。一、抗結(jié)核抗生素二、合成抗結(jié)核藥異煙肼對(duì)氨基水楊酸納乙胺丁醇典型藥物利福平Rifampicin化學(xué)名3-[[（4-甲基-1-哌嗪基）亞氨基]甲基]-利福霉素又名甲哌利福霉典型藥物利福平Rifampicin1本品分子中的1，4-萘二酚結(jié)構(gòu)，遇光易變質(zhì)，在堿性條件下易被氧化成醌型化合物，因此本品需調(diào)pH在4～6.5之間。2本品在強(qiáng)酸條件下，本品萘環(huán)3位的醛縮氨基哌嗪在C=N處分解。3本品代謝物仍有抗菌活性，但活性下降；代謝物具有色素基團(tuán)，因而尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液等常呈橘紅色。本品臨床用與各種結(jié)核病的治療，與異煙肼、乙胺丁醇合用協(xié)同作用，同時(shí)降低耐藥性。該藥適宜空腹服用，因?yàn)槭澄锟梢愿蓴_藥物的吸收。典型藥物異煙肼Isoniazid化學(xué)名4-吡啶甲酰肼又名雷米封崗位對(duì)接異煙肼酰肼結(jié)構(gòu)，受光、重金屬離子、溫度、pH等因素影響變質(zhì)后，分解生成異煙酸和游離肼，后者毒性較大，故變質(zhì)后的異煙肼不可供藥用。水分、重金屬離子、溫度、pH等均可影響水解速度，因此注射用異煙肼應(yīng)制成粉針劑，使用前現(xiàn)配。為什么注射用異煙肼應(yīng)制成粉針劑，使用前現(xiàn)配？崗位對(duì)接異煙肼本品可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子發(fā)生配位反應(yīng)，生成有色的配合物。因此微量金屬離子的存在可使本品水溶液變色。為什么異煙肼注射液時(shí)應(yīng)避免與金屬器皿接觸？崗位對(duì)接異煙肼含有肼的結(jié)構(gòu)，易被氧化，可被空氣及多種弱氧化劑氧化，被溴、碘、硝酸銀、溴酸鉀反應(yīng)，生成異煙酸，同時(shí)放出氮?dú)?。本品堿性水溶液接觸空氣及金屬離子易發(fā)生氧化反應(yīng)而變質(zhì)，注意遮光。為什么異煙肼要密閉貯存？崗位對(duì)接異煙肼作為抗結(jié)核首選藥物之一均須與其他第一線藥物聯(lián)合應(yīng)用，以增加療效和避免細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。本品口服吸收快，食物及各種耐酸藥物可以干擾或延誤其吸收，因此應(yīng)空腹服用。異煙肼單獨(dú)服用抗結(jié)核效果好嗎？

在服用時(shí)應(yīng)注意什么問題？典型藥物對(duì)氨基水楊酸鈉SodiumAminosalicylate又稱4-氨基水楊酸鈉本品分子中含有酚羥基，其稀鹽酸溶液加三氯化鐵試液生成紫紅色配位化合物，放置3小時(shí)，不得產(chǎn)生沉淀。分子含有芳香伯胺，可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)。本品可治療各種結(jié)核病，臨床上常與鏈霉素或者異煙肼等合用，以增強(qiáng)療效和減低耐藥性。典型藥物鹽酸乙胺丁醇EthambutolHydrochloride化學(xué)名為[2R,2[S-(R*,R*)]-R]-(+)2,2'-(1,2-乙二基二亞氨基)-雙-1-丁醇二鹽酸鹽。本品分子中含有兩個(gè)手性碳原子，但因分子存在對(duì)稱性，只有三個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，右旋體的活性是內(nèi)消旋體的12倍，為左旋體的200-500倍，藥用為右旋體。本品水溶液加硫酸銅和氫氧化鈉試液變成深藍(lán)色。本品主要用于治療對(duì)異煙肼、鏈霉素有耐藥性的各種肺結(jié)核及肺外結(jié)核。第四節(jié)抗真菌藥物真菌感染分類淺表真菌感染深部真菌感染皮膚、黏膜、皮下組織等黏膜深部、內(nèi)臟、腦、骨髓等抗真菌藥物分類抗真菌抗生素多烯類兩性霉素B非多烯類灰黃霉素氮唑類抗真菌藥咪唑類克霉唑、益康唑、酮康唑三氮唑類氟康唑、伊曲康唑其他類烯丙胺類特比萘芬二甲嗎啉類阿莫羅芬抗真菌藥物分類兩性霉素BAmphotericinB多烯類，不穩(wěn)定；黃色粉末，酸堿兩性；含7個(gè)共軛雙鍵的大環(huán)內(nèi)酯為苷元，與一分子放線菌糖基結(jié)合形成的苷；治療危重深部真菌感染的首選藥；肝、腎毒性大；抗真菌抗生素抗真菌藥物分類三氮唑類廣譜抗真菌藥，口服吸收良好；生物利用度可達(dá)90%以上；副作用小，無致畸和肝臟毒性；可穿透中樞，適用于真菌感染引起的腦膜炎；氟康唑Fluconazole氮唑類抗真菌藥第五節(jié)抗病毒藥物病毒簡介及抗病毒藥物特點(diǎn)病原微生物中最小的一種，結(jié)構(gòu)簡單；病毒簡介利用宿主細(xì)胞的代謝系統(tǒng)進(jìn)行寄生和增殖；SARS、艾滋病等，傳染性強(qiáng)，危害大，病死率高；影響病毒復(fù)制周期的某個(gè)環(huán)節(jié)；抗病毒藥物特點(diǎn)抗病毒藥物在達(dá)到治療劑量時(shí)，對(duì)人體產(chǎn)生毒性；抗病毒藥物分類核苷類阿昔洛韋、泛昔洛韋、齊多夫定非核苷類利巴韋林、奧司他韋抗病毒藥物分類天然核苷是由堿基和糖兩部分組成的，是組成DNA或RNA鏈的基本組成部分；核苷類抗病毒藥通過化學(xué)修飾改變天然堿基或糖基中的基團(tuán)后形成人工合成核苷，為天然核苷的抑制劑，抑制病毒的DNA或RNA聚合酶活性，阻止DNA或RNA的合成鳥苷胸苷抗病毒藥物分類無環(huán)鳥苷第一個(gè)上市的開環(huán)的核苷類似物，抗皰疹病毒的首選藥物；只在感染的細(xì)胞中才發(fā)揮干擾病毒DNA合成的作用；缺點(diǎn)：水溶性差，口服吸收不好；長期使用可產(chǎn)生抗藥性；核苷類抗病毒藥阿昔洛韋Aciclovir抗病毒藥物分類核苷類抗病毒藥又名疊氮胸苷，縮寫AZT；為胸苷類似物，有疊氮基取代；為美國FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于抗艾滋病藥物；齊多夫定Zidovudine抗病毒藥物分類非核苷類抗病毒藥利巴韋林

Ribavirin病毒唑、三氮唑核苷；為廣譜抗病毒藥,可用于治療麻疹、水痘、腮腺炎等，還可抑制艾滋病前期癥狀；缺點(diǎn)：有較強(qiáng)的致畸作用，體內(nèi)消除很慢，大劑量心臟損害；抗病毒藥物分類非核苷類抗病毒藥奧司他韋

oseltamivir神經(jīng)氨酸酶抑制劑臨床上用于預(yù)防和治療A和B型流感病毒導(dǎo)致的流行性感冒。本品安全性較好，最常見的副作用是胃腸道反應(yīng)。第六節(jié)抗寄生蟲病藥物