四例NOTCH3基因突變的遺傳性腦小血管病患者臨床及認(rèn)知特點(diǎn)摘要：目的：對(duì)4例NOTCH3基因突變的遺傳性腦小血管病患者的臨床及認(rèn)知特點(diǎn)進(jìn)行分析比較。方法：回顧性收集自2015年5月至2017年9月在天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的4例NOTCH3基因突變的遺傳性腦小血管病患者的臨床資料，分析并比較其在首發(fā)癥狀、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、輔助檢查、基因檢測(cè)及相關(guān)神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估等方面的特點(diǎn)。結(jié)果：4例NOTCH3基因突變的患者2例以急性腦卒中，1例以認(rèn)知功能障礙就診，1例以頭暈頭痛就診，其中例2患者除了有急性腦卒中癥狀外還伴有家族性禿頭和腰痛。4例患者中2例伴有腦血管病危險(xiǎn)因素。4例患者頭MRI均可見(jiàn)不同程度皮質(zhì)下白質(zhì)損害，但部位不完全相同

。4例患者基因檢測(cè)分別在19號(hào)染色體NOTCH3基因3號(hào)，4號(hào)，20號(hào)，11號(hào)外顯子發(fā)生雜合突變。4例患者神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估均提示存在認(rèn)知功能障礙，主要在執(zhí)行功能、語(yǔ)言、抽象能力及延遲回憶方面分值降低，而在定向力、計(jì)算力、命名、注意力等方面降低不明顯。結(jié)論：NOTCH3基因突變的遺傳性腦小血管病患者在臨床特征方面有各自不同的特點(diǎn)，個(gè)體間存在異質(zhì)性。

腦小血管病(cerebralsmallvesseldisease,CSVD)是一組以腦小血管，通常包括小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈、終末小靜脈及動(dòng)靜脈吻合支病變導(dǎo)致的臨床、影像學(xué)、病理表現(xiàn)及認(rèn)知改變的綜合征。CSVD在臨床上主要表現(xiàn)為腦梗死、腦出血和認(rèn)知功能障礙等，大部分呈散發(fā)病例，少數(shù)呈家族聚集性，可提示為家族遺傳性CSVD。NOTCH3基因突變的CSVD常被報(bào)道，被認(rèn)為是伴有皮層下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳(CADASIL)的致病基因。NOTCH3主要在成人小動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞中表達(dá)，對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的穩(wěn)定起重要作用。變異的NOTCH3的表皮生長(zhǎng)因子樣重復(fù)序列內(nèi)的半胱氨酸突變可引起嗜鋨顆粒在血管平滑肌細(xì)胞周?chē)练e,引起腦血管結(jié)構(gòu)和功能改變，可引起如腦白質(zhì)疏松、缺血性腦血管病、認(rèn)知功能損害等。本文回顧性收集自2015年5月至2017年9月在天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的4例NOTCH3基因突變的遺傳性腦小血管病患者的臨床資料，分析并比較其在首發(fā)癥狀、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、輔助檢查、基因檢測(cè)及相關(guān)神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估方面的特點(diǎn)，以期能提高臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí)，有利于疾病的早期診斷和鑒別。一、資料與方法1．一般臨床基本資料：納入NOTCH3基因突變的遺傳性腦小血管病患者的年齡、發(fā)病年齡、性別、受教育程度、既往史、吸煙飲酒史、癡呆家族史，腦血管病家族史、主訴、發(fā)病形式。發(fā)病年齡根據(jù)以下癥狀之一出現(xiàn)的時(shí)間確定：（1）偏頭痛；（2）情感障礙；（3）第一次腦血管事件；（4）認(rèn)知功能下降；（5）頭暈。2．輔助檢查：入院后對(duì)4例患者常規(guī)檢查包括血常規(guī)、凝血四項(xiàng)、生化血脂全項(xiàng)、甲功全項(xiàng)、同型半胱氨酸、免疫全項(xiàng)、超敏C反應(yīng)蛋白、尿常規(guī)、便常規(guī)、心電圖、胸部X線(xiàn)、常規(guī)超聲（心臟、腹部、泌尿系）、血管超聲（頸部超聲、經(jīng)顱多普勒超聲）。3．影像學(xué)檢查：對(duì)4例患者行頭部MRI平掃檢查（所有MRI掃描均在PhilipsAchieva3.0T超導(dǎo)型核磁共振儀上完成，采用8通道頭線(xiàn)圈），掃描3個(gè)截面：冠位、軸位和矢位，掃描序列包括T1WI、T2WI、FLAIR、DWI。4．基因檢測(cè)：采集4例患者外周血4mL作為樣本進(jìn)行相關(guān)致病基因的檢測(cè)（包括與各類(lèi)腦血管病、腦腫瘤相關(guān)的共計(jì)94個(gè)基因，120種疾?。?。5．神經(jīng)心理學(xué)評(píng)價(jià)：(1)認(rèn)知功能評(píng)價(jià)：采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)，MoCA總分為30分，評(píng)分<26分者視為存在認(rèn)知功能障礙。對(duì)于受教育程度≤12年者，測(cè)定分值+1分以校正教育偏差。(2)神經(jīng)精神行為評(píng)價(jià)：采用神經(jīng)精神量表(NPI)進(jìn)行評(píng)價(jià)。(3)日常生活活動(dòng)能力評(píng)價(jià)：采用日?；顒?dòng)能力量表(ADL)進(jìn)行評(píng)價(jià)。(4)情緒狀態(tài)評(píng)價(jià)：采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD-21)和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）進(jìn)行評(píng)價(jià)。HAMD評(píng)分≥7分，輕度抑郁；HAMD≥17分，中度抑郁；HAMD≥24分，重度抑郁。HAMA≥29分，可能為嚴(yán)重焦慮；HAMA≥21分，肯定有明顯焦慮；HAMA≥14分，肯定有焦慮；HAMA≥7分，可能有焦慮；HAMA<7分，無(wú)焦慮癥狀。二、結(jié)果1.4例患者基本情況：男性2例，女性2例，發(fā)病年齡32～62歲，平均發(fā)病年齡為47.75歲，平均受教育年限10.5年。其中1例患者既往有結(jié)腸炎病史，已治愈；其余3例無(wú)特殊病史。4例患者中有2例以急性缺血性腦卒中就診，1例以頭暈頭痛就診，1例以認(rèn)知功能障礙就診。其中2例有腦血管病家族史，2例無(wú)腦血管病家族史。2．臨床表現(xiàn)：4例患者中2例急性腦梗死患者的臨床表現(xiàn)及陽(yáng)性體征與所對(duì)應(yīng)的急性局灶性缺血灶相符。其中例2患者不僅有急性腦梗死的癥狀，還伴有腰痛癥狀，且患者為禿頭，詳細(xì)追問(wèn)家族史，家族三代均有禿頭，對(duì)患者進(jìn)一步查腰椎核磁提示腰椎退行性改變，L4/5、L5/S1椎間盤(pán)膨出。例3和例4患者查體無(wú)陽(yáng)性體征。例23．輔助檢查：4例患者中例1和例2患者血化驗(yàn)存在高脂血癥，其中例1患者的頸動(dòng)脈超聲提示頸動(dòng)脈硬化；余3例患者頸動(dòng)脈超聲和經(jīng)顱多普勒超聲未見(jiàn)明顯異常；4例患者的心電圖、胸部X線(xiàn)及心臟、腹部、泌尿系超聲均未見(jiàn)明顯異常?；颊哐?yàn)?zāi)颉⒈愠Ｒ?guī)心電圖X線(xiàn)常規(guī)超聲頸動(dòng)脈超聲經(jīng)顱多普勒例1高脂血癥（－）（－）（－）頸動(dòng)脈硬化（－）例2高脂血癥（－）（－）（－）（－）（－）例3（－）（－）（－）（－）（－）（－）例4（－）（－）（－）（－）（－）（－）4．頭顱MRI檢查：例1患者頭MRI可見(jiàn)左側(cè)腦室旁DWI異常信號(hào)，考慮急性梗死灶；例2患者頭MRI可見(jiàn)延髓偏左DWI異常信號(hào)，考慮急性梗死灶；4例患者均存在白質(zhì)異常改變（圖1-4），主要表現(xiàn)為皮質(zhì)下白質(zhì)、腦干、顳極、基底節(jié)、外囊等部位長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR呈高信號(hào)，并將腦白質(zhì)病變按Fazekas分級(jí)。例1例2例3例45．基因檢測(cè)：對(duì)4例患者進(jìn)行的基因檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，

例1患者19號(hào)染色體的NOTCH3基因3號(hào)外顯子c.268C>T雜合突變；

例2患者19號(hào)染色體的NOTCH3基因4號(hào)外顯子c.421C>T雜合突變；

例3患者為19號(hào)染色體的NOTCH3基因20號(hào)外顯子c.3263G>C雜合突變；

例4患者為19號(hào)染色體的NOTCH3基因11號(hào)外顯子c.1819C>T雜合突變。4例患者基因檢測(cè)均未發(fā)現(xiàn)HTRA1基因位點(diǎn)突變。患者NOTCH3基因HTRA1基因例13號(hào)外顯子c.268C>T雜合突變

（－）例24號(hào)外顯子c.421C>T雜合突變（－）例320號(hào)外顯子c.3263G>C雜合突變（－）例411號(hào)外顯子c.1819C>T雜合突變（－）例1例2例3例46．神經(jīng)心理評(píng)估：MMSE和MoCA評(píng)分結(jié)果表明4例患者均存在認(rèn)知功能障礙，亞項(xiàng)分析表明主要是在執(zhí)行功能、語(yǔ)言、抽象能力及延遲回憶方面分值降低，而在定向力、計(jì)算力、命名、注意力等方面降低不明顯。

4例患者神經(jīng)心理評(píng)估（分）4例患者M(jìn)oCA亞項(xiàng)比較（分）三、討論NOTCH3基因突變的遺傳性CSVD屬于單基因遺傳性CSVD，即疾病性狀受一對(duì)等位基因控制，符合孟德?tīng)栠z傳定律。4例患者雖然在基因檢測(cè)中均出現(xiàn)了NOCTH3基因突變，但在臨床表現(xiàn)，影像學(xué)，神經(jīng)心理評(píng)估等方面存在差異。4例患者中有2例以反復(fù)發(fā)作的腦卒中為首發(fā)癥狀，其中2例合并腦血管病危險(xiǎn)因素（高脂血癥和頸動(dòng)脈硬化）。在NOTCH3基因突變的遺傳性腦小血管病中反復(fù)發(fā)作的腦卒中常不伴有明確的腦血管病危險(xiǎn)因素，故合并腦血管病危險(xiǎn)因素的患者易被臨床醫(yī)生忽視。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究提示44.44%NOTCH3基因突變的患者存在腦血管病危險(xiǎn)因素，但由于樣本量小，尚不足以推測(cè)其對(duì)發(fā)病年齡、病程進(jìn)展等影響。

偏頭痛被認(rèn)為是NOTCH3基因突變的CADASIL患者的早期表現(xiàn)，但不同種族和地區(qū),偏頭痛的發(fā)病率差異較大，白種人偏頭痛的患病率為14%~72%，而國(guó)內(nèi)報(bào)道的患病率僅為5%。另有研究表明，部分患者可表現(xiàn)為非特異性頭暈，因后循環(huán)缺血引起。本文中例4患者以頭暈頭痛起病，無(wú)其他伴隨癥狀，頭MRI除皮質(zhì)下廣泛白質(zhì)病變外無(wú)其他異常表現(xiàn)，因此皮質(zhì)下白質(zhì)病變引起的非特異性頭暈也可能是遺傳性腦小血管病的早期表現(xiàn)。

頭顱MRI在對(duì)CSVD患者顱內(nèi)病變的敏感性高,可發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀患者的顱內(nèi)病變，常表現(xiàn)為白質(zhì)疏松、多發(fā)皮層下腔隙性腦梗死、微出血、腦萎縮。CADASIL患者白質(zhì)病變常對(duì)稱(chēng)分布于皮層下白質(zhì)、雙側(cè)腦室周?chē)踪|(zhì)、顳極、丘腦、內(nèi)囊、外囊和腦橋，晚期可出現(xiàn)范圍增大融合成片狀，其中顳極和外囊呈T2高信號(hào)是其特征性改變和重要診斷指標(biāo)。本文4例患者中有2例患者顳極可見(jiàn)明顯的白質(zhì)病變，表現(xiàn)為T(mén)2FLAIR序列高信號(hào)，既往文獻(xiàn)報(bào)道中，在高加索人群中約有89%～95%的患者出現(xiàn)顳極病變，而國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道顳極病變出現(xiàn)率為46%。微出血、腔隙性腦梗死，腦萎縮等表現(xiàn)也可作為CADASIL非特異性表現(xiàn)。

本文4例患者檢測(cè)到4種不同的NOTCH3基因突變，分別位于3號(hào)、4號(hào)、20號(hào)、11號(hào)外顯子，根據(jù)既往研究報(bào)道，均為CADASIL患者基因突變好發(fā)位點(diǎn)。本文中例1、例3和例4患者在臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和基因檢測(cè)符合2007年中國(guó)伴有皮層下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳(CADASIL)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，而例2患者除了出現(xiàn)反復(fù)缺血性卒中，頭MRI可見(jiàn)廣泛白質(zhì)損害外，還具有家族性禿頭和腰痛的特征性表現(xiàn)，與伴有皮層下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳(CARASIL)的臨床表現(xiàn)相符，基因檢測(cè)卻未檢測(cè)到HTRA1基因突變，而檢測(cè)到NOTCH3基因4號(hào)外顯子雜合突變。此種情況國(guó)內(nèi)外報(bào)道較少，2001年Yamada等人曾報(bào)道過(guò)日本一例患者NOTCH3基因突變，臨床表現(xiàn)伴有禿頭和腰痛。

目前很多研究表明，CSVD是引起輕度認(rèn)知功能障礙（Mildcognitiveimpairment,MCI）的主要原因。CSVD性認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其認(rèn)知受損主要體現(xiàn)在注意力、信息加工處理速度、執(zhí)行功能、記憶等領(lǐng)域。記憶與海馬顳葉內(nèi)側(cè)皮層下功能通路有關(guān)，故有研究認(rèn)為缺血使海馬顳葉內(nèi)側(cè)皮層下功能通路破壞，進(jìn)而導(dǎo)致記憶受損。執(zhí)行功能與前額葉－皮質(zhì)下環(huán)路、頂葉、扣帶回、運(yùn)動(dòng)前區(qū)、枕葉、顳葉、基底節(jié)和丘腦等多部位相關(guān)，這些部位的梗死或缺血性改變均可導(dǎo)致執(zhí)行功能缺損。

根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道，NOTCH3基因突變的CADASIL患者發(fā)病年齡跨度大，主要臨床特點(diǎn)包括先兆性偏頭痛、短暫性腦缺血發(fā)作和缺血性腦卒中，認(rèn)知功能下降，情緒異常（抑郁或泠漠）等。作為其第二常見(jiàn)表現(xiàn)，認(rèn)知功能障礙多下降多呈緩慢

、逐步惡化和階梯式樣進(jìn)展。認(rèn)知功能可能在疾病早起隱匿性存在，往往在短暫性腦缺血或缺血性卒中發(fā)作前很長(zhǎng)一段時(shí)間已經(jīng)存在。該病患者常常伴有情感淡漠

，而嚴(yán)重的失語(yǔ)、失用、失認(rèn)則少見(jiàn)。NOTCH3基因突變患者認(rèn)知功能下降的原因尚未完全明確，由于皮層下白質(zhì)動(dòng)脈走行長(zhǎng)、有許多管徑狹窄的小動(dòng)脈,并形成終末端

，沒(méi)有側(cè)支循環(huán),所以最易受累，故推測(cè)是由于Notch蛋白在血管平滑肌細(xì)胞上表達(dá),進(jìn)行性血管平滑肌細(xì)胞變性,使Notch3蛋白積聚在細(xì)胞膜,導(dǎo)致血管阻抗增加。小動(dòng)脈的改變促使CP－結(jié)合因子(CP—bindingfactor,CBF)下降,引起腦室周?chē)陌踪|(zhì)變性和深部白質(zhì)及基底神經(jīng)節(jié)的腔隙性梗死，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。Liem等人的研究認(rèn)為腔隙性梗死、腦部微出血、腦室的體積的增加與NOTCH3基因突變的CADASIL病人認(rèn)知功能的下降尤其是執(zhí)行功能損害相關(guān)。本文4例患者中，例1和例2患者出現(xiàn)缺血性腦卒中，例1患者伴有輕度抑郁，4例患者均有輕度認(rèn)知功能障礙，主要是在執(zhí)行功能、語(yǔ)言、抽象能力及延