選擇適合東亞人群的P2Y12受體抑制劑近年來歐美ACS指南對于新型P2Y12受體抑制劑

有了更積極的推薦2015ESCNSTE-ACS指南：關(guān)于P2Y12抑制劑的推薦2014AHA/ACCFNSTE-ACS指南關(guān)于P2Y12抑制劑的推薦1.Wijnsetal.EurJCardiol2010.2.KolhetalEurJCardiothoracSurg.2014Oct;46(4):517-92.3.LevineGN,etal.Circulation.2011.推薦類別推薦內(nèi)容證據(jù)級別I類推薦所有無禁忌癥的NSTE-ACS患者（接受早期介入治療或缺血指導(dǎo)治療策略）均應(yīng)給與P2Y12抑制劑（氯吡格雷或替格瑞洛）合并阿司匹林治療12個月，包括：氯吡格雷：300mg或600mg負荷量，然后給與75mg/天維持B級替格瑞洛：180mg負荷劑量，然后90mg2次/天維持IIa類推薦對接受早期侵入或缺血指導(dǎo)策略的NSTE-ACS患者，選擇P2Y12受體抑制劑治療時，替格瑞洛優(yōu)于氯吡格雷是合理的。B級IIa類推薦對接受早期侵入和或冠脈支架的NSTE-ACS患者，選擇P2Y12受體抑制劑治療時，替格瑞洛優(yōu)于氯吡格雷是合理的。B級IIa類推薦對無高出血風(fēng)險且接受PCI治療的NSTE-ACS患者，選擇P2Y12受體抑制劑治療時，普拉格雷優(yōu)于氯吡格雷是合理的。B級藥物推薦負荷劑量維持劑量維持時間推薦說明替格瑞洛(IB級)180mg90mgbid12個月，除非有禁忌癥（出血高危）所有缺血中高危風(fēng)險的無禁忌癥患者，不論起始治療方案，包括已使用氯吡格雷者普拉格雷

(IB級)60mg10mg/d適用于準(zhǔn)備行PCI的無禁忌癥患者氯吡格雷(IB級)300-600mg75mg/d不能應(yīng)用替格瑞洛或普拉格雷或需口服抗凝藥治療的患者普拉格雷不推薦用于預(yù)處理，僅建議在冠脈造影術(shù)后，PCI術(shù)前使用（IIIB）新型P2Y12受體抑制劑主要基于歐美人群的研究，

而針對東亞人群的臨床證據(jù)非常有限

LevineGN,Glob

Heart.

2014;9(4):457-67.

研究東亞患者數(shù)(%)東亞亞組結(jié)果氯吡格雷vs普拉格雷/替格瑞洛，ACSTRITON-TIMI38<1%N/ATRILOGY-ACS571例東亞患者(8.1%)HR1.19(0.75-1.89)PLATO1096例亞洲患者(5.9%)，其中東亞患者644例HR0.87

(0.62-1.21)氯吡格雷

vs安慰劑，ACS或PCICURE0N/ACURE-PCI0N/ACREDO0N/ACOMMIT/CCS-245852例中國患者（100%）OR0.91(0.86-0.97)CLARITY0N/APCI-CLARITY0N/A標(biāo)準(zhǔn)劑量

vs高劑量氯吡格雷，PCI治療的ACSCURRENT-OASIS

72363例東亞患者（13.7%）HR0.81（0.54-1.21）針對東亞ACS人群，歐美指南對新型P2Y12受體抑制劑的推薦意見是否適用？美國因ACS入院2500,0001.5x106UA/NSTEMISTEMI1x106*Primaryandsecondarydiagnoses.?About0.57millionNSTEMIand0.67millionUA.EPICOR：13028名ACS患者的最終診斷，來自8個亞洲國家1亞洲和美國人群ACS表現(xiàn)的差異ACS患者的最終診斷1.C:NCT01361386(研究進行中)2.HeartDiseaseandStrokeStatistics–2007Update.Circulation2007;115:69-171.復(fù)合終點死亡或心肌梗死死亡心肌梗死血運重建0.93（95%CI：0.85-1.01）0.89（95%CI：0.77-1.04）0.89（95%CI：0.82-0.96）0.90（95%CI：0.82-0.98）KumarRS,etal.Circulation.2013Apr2;127(13):1395-403.亞洲行PCI患者發(fā)生主要終點事件風(fēng)險明顯低于或相似于白人患者納入423,965例美國國家心血管數(shù)據(jù)注冊CathPCI注冊研究數(shù)據(jù)行PCI的患者數(shù)據(jù)，其中包括390,351例高加索患者,20,191例黑人患者,9342例西班牙患者和4171例亞洲患者，主要終點事件是行PCI后心肌梗死、死亡、血運重建和心肌梗死和死亡的復(fù)合事件經(jīng)校正后，亞洲患者發(fā)生復(fù)合終點事件（死亡或心肌梗死）和死亡的風(fēng)險明顯低于高加索患者亞洲患者發(fā)生血運重建和心肌梗死發(fā)生風(fēng)險與高加索患者相當(dāng)HR：與白人相比，亞洲人群發(fā)生主要終點事件風(fēng)險支架血栓年發(fā)生率約0.2%支架血栓年發(fā)生率約0.6%<<日本1和韓國2西方國家3（荷蘭、瑞士）1.KimuraT,etal.Circulation.2009Feb24;119(7):987-95.2.ParkDW,etal.JACCCardiovascInterv.2008Oct;1(5):494-503.3.DaemenJ,etal.Lancet.2007Feb24;369(9562):667-78.東亞PCI患者發(fā)生支架血栓風(fēng)險明顯低于西方國家另一方面，亞洲ACS患者抗血小板治療中

出血風(fēng)險高于白種人美國國家心血管數(shù)據(jù)注冊CathPCI注冊研究研究顯示：亞洲ACS患者發(fā)生中度出血風(fēng)險高于白種人JeongYH.CurrCardiolRep.2014May;16(5):485.東亞ACS/PCI患者具有不同于歐美人群的自身特點出血風(fēng)險高缺血風(fēng)險低東亞ACS/PCI患者缺血/出血風(fēng)險特點

不同于白種人，抗血小板治療窗右移東亞ACS/PCI患者具有較高的血小板反應(yīng)性和較低缺血風(fēng)險，而出血風(fēng)險更高，治療窗右移血小板反應(yīng)性——白種人出血風(fēng)險

——白種人缺血風(fēng)險-----東亞人群出血風(fēng)險

-----東亞人群缺血風(fēng)險臨床事件發(fā)生風(fēng)險白種人治療窗東亞人群治療窗東亞人群抗血小板“治療窗”右移LevineGN,Glob

Heart.

2014;9(4):457-67.

“相同的治療窗不僅無益于減少缺血事件，反而可能導(dǎo)致出血風(fēng)險增加”新型P2Y12受體抑制劑在東亞和歐美ACS患者中的臨床效應(yīng)對比大量臨床研究顯示：新型P2Y12受體抑制劑在東亞ACS患者治療中的臨床獲益與歐美人群存在很大差異……全球ACS患者亞洲人PHILO研究

KAMIR-NIH研究

PRASFIT-ACS研究PLATO研究TRITON-TIMI38研究

基于歐美ACS/PCI患者的臨床研究顯示：

新型P2Y12抑制劑降低缺血風(fēng)險，但出血風(fēng)險有增加的趨勢PLATO研究替格瑞洛vs氯吡格雷主要療效終點：替格瑞洛組心血管死亡、心梗、卒中組成的復(fù)合終點較氯吡格雷組減少（11.7%vs9.8%，P<0.001）；主要安全性終點(首次發(fā)生的任何主要出血事件)：替格瑞洛組總體出血風(fēng)險與氯吡格雷組相似（11.6%vs11.2%，P=0.43）。TRITON-TIMI38研究普拉格雷vs氯吡格雷主要療效終點：普拉格雷組心血管死亡、心梗、卒中復(fù)合終點較氯吡格雷組減少（28天時：9.5%vs6.5%，P=0.0017；15個月時：12.1%vs9.9%，P<0.001）；安全性終點：普拉格雷組非CABG相關(guān)的大出血、危及生命的出血、大出血和小出血等發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-57.Lancet.2009;28;373(9665):723-31.基于東亞ACS/PCI患者抗血小板治療的臨床研究

卻顯示了不同的結(jié)果------PHILO研究研究目的：東亞人群ACS患者中替格瑞洛vs氯吡格雷的臨床療效和安全性KAMIR-NIH研究研究目的：韓國AMI患者中替格瑞洛vs氯吡格雷的短期臨床療效和安全性PRASFIT-ACS研究研究目的：日本行PCI治療的ACS患者中低劑量普拉格雷vs氯吡格雷的療效和安全性GotoS,CircJ.

2015;79(11):2452-60.ParkKH,etal.EuropeanHeartJournal.2015;36(AbstractS),239.SaitoS,etal.CircJ.2014;78(7):1684-92.PHILO研究：東亞人群ACS患者中替格瑞洛和

氯吡格雷的療效和安全性對比PHILO研究是一項多中心、隨機、雙盲試驗(入選發(fā)病24小時內(nèi)計劃行PCI治療的ACS患者，n=801:日本721例，臺灣35例，韓國44例，國籍不明1例)，1:1隨機分配到兩個治療組主要安全性終點-首次出現(xiàn)大出血，主要有效性終點-MI、中風(fēng)和心血管死亡復(fù)合事件GotoS,etal.CircJ.

2015;79(11):2452-60.PHILO研究鏡像了PLATO研究的研究設(shè)計主要有效性終點：心血管死亡/心肌梗死（除外無癥狀心梗）/卒中組成的復(fù)合終點

替格瑞洛180mg負荷劑量，90mgbid維持劑量+阿司匹林(75-150mg/d)（n=401）氯吡格雷300mg負荷劑量，75mgqd維持劑量+阿司匹林(75-150mg/d)（n=400）來自日本、韓國、臺灣等東亞國家和地區(qū)，發(fā)病24小時內(nèi)擬行PCI治療的ACS患者，1:1隨機分組N=801雙盲治療持續(xù)6-12個月主要安全性終點：PLATO研究定義的主要出血事件PHILO研究主要有效性終點：心血管死亡/心肌梗死（除外無癥狀心梗）/卒中組成的復(fù)合終點

替格瑞洛180mg負荷劑量，90mgbid維持劑量+阿司匹林(75-150mg/d)（n=9333）氯吡格雷300mg負荷劑量，75mgqd

維持劑量+阿司匹林(75-150mg/d)（n=9291）納入包括中國在內(nèi)的全球43個國家、862個中心，ACS患者，1:1隨機分組N=18624雙盲治療持續(xù)6-12個月主要安全性終點：PLATO研究定義的主要出血事件以歐美人群為主的PLATO研究全部為東亞人群的PHILO研究GotoS,etal.CircJ.

2015;79(11):2452-60.WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-57.PHILO研究對象100%基于東亞ACS人群與歐美人群為主的PLATO研究不同，PHILO研究100%為東亞患者：日本721例，臺灣35例，韓國44例，國籍不明1例PHILO研究亞洲人群非亞洲人群GotoS,etal.CircJ.

2015;79(11):2452-60.WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-57.PHILO研究：替格瑞洛與氯吡格雷治療東亞行PCI的

ACS患者療效無顯著差異PHILO研究是一項多中心（日本、中國、韓國）隨機、雙盲、雙模擬、平行研究，共納入802例計劃行PCI的NSTEMI/STEMI的ACS患者，隨機分為替格瑞組（n=401，90mgBID）和氯吡格雷組（n=400，75mgQD），主要復(fù)合終點包括心血管死亡、心肌梗死和卒中，主要安全性終點為（PLATO大出血）12個月主要療效終點事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）的年發(fā)生率%替格瑞洛和氯吡格雷：主要療效終點事件年發(fā)生率分別為9.0%和6.3%，HR1.47（95%CI0.88-2.44）GotoS,etal.

CircJ.

2015;79(11):2452-60.PHILO研究亞洲患者1106例（5.9%）*（中國患者416例）亞洲人群應(yīng)用替格瑞洛與氯吡格雷相比終點事件發(fā)生率并無統(tǒng)計學(xué)差異白種人應(yīng)用替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低終點事件亞組分析提示終點事件發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異PLATO（n=18624）PLATO研究中亞洲人群亞組同樣提示療效終點無顯著性差異AmHeartJ2015;169:899-905.e1PHILO研究提示：替格瑞洛在東亞ACS患者中

出血風(fēng)險有增高趨勢PHILO研究HR=1.75(95%CI1.15-2.67)HR=1.72(95%CI1.23-2.40)HR=1.54(95%CI0.94-2.53)54%75%72%GotoS,etal.

CircJ.

2015;79(11):2452-60.替格瑞洛在東亞ACS患者中出血風(fēng)險增加，

可能與東亞人的體質(zhì)指數(shù)較低有關(guān)與PLATO研究相比，PHILO研究中納入人群的體重及體質(zhì)指數(shù)(BMI)更低這種差異可能導(dǎo)致了東亞ACS患者與抗血小板藥物有更高的暴露劑量PHILO研究GotoS,etal.CircJ.

2015;79(11):2452-60.PHILO研究PLATO研究平均體重（kg）62-6380平均體質(zhì)指數(shù)（kg/m2）2427韓國KAMIR-NIH注冊研究：

新型P2Y12受體抑制劑與氯吡格雷的短期療效對比研究共納入來自韓國急性心肌梗死衛(wèi)生研究所注冊的4029例成功行PCI治療的AMI患者，經(jīng)傾向性評分配對后，篩選出1076例患者進行對照分析，以比較使用替格瑞洛和氯吡格雷的療效和安全性。主要安全性終點：住院期間發(fā)生TIMI定義的大出血或小出血；主要有效性終點：住院期間心血管死亡、心肌梗死和卒中的復(fù)合事件。ParkKH,etal.EuropeanHeartJournal.2015;36(AbstractS),239韓國AMI患者住院期間臨床終點事件風(fēng)險

替格瑞洛組與氯吡格雷組相似P=0.421P=0.315P=0.780ParkKH,etal.EuropeanHeartJournal.2015;36(AbstractS),239KAMIR-NIH研究韓國AMI患者住院期間出血事件風(fēng)險

替格瑞洛組顯著高于氯吡格雷組ParkKH,etal.EuropeanHeartJournal.2015;36(AbstractS),239KAMIR-NIH研究P=0.004P=0.008P<0.001PRASFIT-ACS研究：日本ACS患者中

低劑量普拉格雷與氯吡格雷的療效和安全性比較PRASFIT-ACS研究是一項隨機、雙盲、平行對照研究，共納入1363例日本行PCI的ACS患者，隨機分為氯吡格雷治療組（n=678；負荷劑量300mg，維持劑量75mg）和普拉格雷治療組（n=685；負荷劑量20mg，維持劑量3.75mg），治療時間24-48周，隨訪時間14天。*本研究中普拉格雷使用了較低劑量，僅為歐美人群推薦劑量(負荷劑量60mg,維持劑量10mg/d)的1/3。SaitoS,etal.CircJ.2014;78(7):1684-92.低劑量的普拉格雷在日本ACS患者中

主要缺血終點事件發(fā)生率與氯吡格雷相似普拉格雷組主要終點事件發(fā)生率與氯吡格雷組相似（9.4%

vs11.8%），兩者相比無顯著性差異PRASFIT-ACS研究SaitoS,etal.CircJ.2014;78(7):1684-92.主要療效終點：第24周的主要心血管事件發(fā)生率（MACE：心血管死亡、非致命性心肌梗死和缺血性卒中的復(fù)合終點）P=NSHR：0.7795%CI0.56-1.07低劑量的普拉格雷在日本ACS患者中

總體出血風(fēng)險與氯吡格雷相似普拉格雷TIMI大出血、小出血、臨床相關(guān)出血等發(fā)生率和氯吡格雷相似PRASFIT-ACS研究SaitoS,etal.CircJ.2014;78(7):1684-92.安全性終點：最后一次給藥至2周后的出血發(fā)生率HR=0.98HR=0.82HR=1.76HR=0.72HR=0.76對于東亞ACS/PCI患者，新型P2Y12受體抑制劑抗缺血療效與氯吡格雷相似，出血風(fēng)險有增高趨勢歐美人群東亞人群結(jié)論替格瑞洛vs氯吡格雷PLATO研究：主要有效性終點優(yōu)于氯吡格雷，PLATO定義的大出血無顯著差異，但非CABG相關(guān)出血顯著增加PHILO研究：鏡像了PLATO的設(shè)計，卻得出與PLATO不同的結(jié)果，替格瑞洛主要終點不優(yōu)于氯吡格雷，出血風(fēng)險卻有增加趨勢KAMIR-NIH研究：新型P2Y12受體抑制劑顯著增加?xùn)|亞人群AMI患者出血風(fēng)險，且沒有預(yù)防缺血性事件新型P2Y12受體抑制劑在歐美人群抗缺血療效優(yōu)于氯吡格雷，出血風(fēng)險有增高趨勢；但是，新型P2Y12受體抑制劑在東亞人群的抗缺血療效卻與氯吡格雷相似，同時出血風(fēng)險仍有增高趨勢。普拉格雷vs氯吡格雷TRITON-TIMI38研究：主要有效性終點優(yōu)于氯吡格雷，出血風(fēng)險顯著增加PRASFIT-ACS研究：日本行PCI治療的ACS患者，低劑量的普拉格雷療效與氯吡格雷相似，非CABG相關(guān)的出血事件發(fā)生率相似PHILO研究和KAMIR研究的樣本較小，還需要更大規(guī)模的臨床研究來驗證抗血小板藥物在東亞ACS患者中的療效和安全性。WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-57.Lancet.2009;28;373(9665):723-31.GotoS,CircJ.

2015;79(11):2452-60.ParkKH,etal.EuropeanHeartJournal.2015;36(AbstractS),239.SaitoS,etal.CircJ.2014;78(7):1684-92.權(quán)衡獲益和風(fēng)險，選擇適合東亞ACS/PCI患者的P2Y12受體抑制劑2014年，世界心臟聯(lián)盟(WHF)制定了

《東亞ACS/PCI患者抗血小板治療的專家共識》東亞共識提出了解決東亞ACS患者臨床研究實踐的發(fā)展趨勢和建議，強調(diào)了未來研究需求和方向LevineGN,Glob

Heart.

2014;9(4):457-67.

東亞共識指出：氯吡格雷+ASA是東亞ACS/PCI患者雙聯(lián)抗血小板治療合理的首選方案LevineGN,Glob

Heart.

2014;9(4):457-67.

1目前尚無確鑿證據(jù)支持新型P2Y12受體抑制劑在東亞ACS/PCI患者中臨床獲益優(yōu)于氯吡格雷；2抗血小板藥物，尤其替格瑞洛和普拉格雷等新型P2Y12受體抑制劑在東亞ACS/PCI患者中的有效性和安全性仍須進一步的評估。3氯吡格雷+ASA是東亞ACS/PCI患者雙聯(lián)抗血小板治療合理的首選方案。氯吡格雷擁有堅實的循證證據(jù)

和中國人群的豐富臨床經(jīng)驗10項8萬例450萬15年高質(zhì)量大型臨床研究自1996年始，CAPRIE、CLASSICS、CURE(PCI-CURE)、CREDO、COMMIT/CCS、CLARITY(PCI-CLARITY)、CHARISMA、CURRENT總計研究全球ACS患者>124,000例，覆蓋ACS各類復(fù)雜情況中國患者臨床研究證據(jù)隨機對照研究50,000例，觀察性研究30,000例中國臨床經(jīng)驗中國ACS患者獲益氯吡格雷獨有COMMIT/CCS-2研究奠定氯吡格雷在東亞尤其

中國ACS患者中抗血小板治療的一線地位COMMIT/CCS-2研究：氯吡格雷聯(lián)合ASA用于45852例AMI患者的隨機對照研究COMMIT/CCS-2研究(第二項中國急性心肌梗死治療研究)是一項在中國進行的大規(guī)模、多中心、雙盲的隨機對照臨床研究，旨在探討ASA+氯吡格相比ASA+安慰劑對于急性心?；颊叩呐R床獲益及安全性。納入45852例中國心肌梗死患者，隨機給予氯吡格雷75mg或安慰劑治療并隨訪至出院或院內(nèi)4周(平均15天)。主要終點：死亡、再?；蜃渲新?lián)合終點事件；安全性終點：由嚴重非腦部出血（致命性或輸血）和出血性腦卒中構(gòu)成的威脅生命的出血。COMMITCollaborativeGroup.Lancet.2005;366:1607-21.氯吡格雷顯著降低中國STEMI患者的

早期缺血風(fēng)險和死亡風(fēng)險相比單用阿司匹林，氯吡格雷+ASA顯著降低中國STEMI患者28天時死亡、心梗、卒中復(fù)合終點相對風(fēng)險達9%，顯著降低28天時相對死亡風(fēng)險達7%COMMITCollaborativeGroup.Lancet.2005;366:1607-21.9%（P=0.002）7%（P=0.03）

死亡率死亡、心梗、卒中復(fù)合終點氯吡格雷顯著不增加中國STEMI患者出血風(fēng)險氯吡格雷75mg/日不增加隨訪至28天時致命或非致命性出血風(fēng)險大多數(shù)接受氯吡格雷治療患者有合并使用增加出血風(fēng)險的其他藥物：ASA（所有患者）、溶栓藥物(54.3%）、抗凝藥物(74.1%）26%患者（n=11934）年齡≥70歲，高齡患者大出血風(fēng)險無顯著增加COMMITCollaborativeGroup.Lancet.2005;366:1607-21.出血類型氯吡格雷75mg/日+ASA162mg/日（n=22961）安慰劑+ASA162mg/日（n=22891）P值致命性0.32%0.32%0.92顱內(nèi)出血0.17%0.18%非顱內(nèi)出血0.16%0.16%非致命性0.27%0.22%0.35顱內(nèi)出血0.07%0.07%輸血0.20%0.16%任一出血0.58%0.55%0.59氯吡格雷擁有豐富的東亞ACS/PCI患者循證證據(jù)COMMIT/CCS-2：氯吡格雷vs.安慰劑用于疑似MI患者（主要是STEMI）共納入45852例中國患者，22961例患者接受氯吡格雷治療，22891例患者接受安慰劑TRITON-TIMI38：普拉格雷vs.氯吡格雷用于行PCI的ACS患者。共納入571例東亞患者PLATO：替格洛瑞vs.氯吡格雷用于ACS患者共納入1096例亞洲患者，542例接受替格洛瑞治療，554例接受氯吡格雷治療1.ChenZM,etal.Lancet.

2005;366(9497):1607-21.2.WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361(11):1045-1057.3.MehtaSR,et

al.Lancet.

2010

;376(9748):1233-43.4.WiviottSD,etal.N