非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策

提綱

一.耐藥菌的挑戰(zhàn)

二.非發(fā)酵菌的定義與類型

三.非發(fā)酵菌的分布與臨床耐藥現(xiàn)狀

四.非發(fā)酵菌的耐藥機制

五.耐藥菌感染的治療對策

六.總結2/23/20252

非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策一.耐藥菌的挑戰(zhàn)

*國家衛(wèi)生計生委辦公廳關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理

遏制細菌耐藥的通知

國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)［2017］10號

1.

細菌耐藥已成為全球公共健康問題，2016G20杭州峰會上，細菌耐藥問題被列入

主要議題并寫入公報。71屆聯(lián)大上，世界各國對細菌耐藥問題進了討論，成為

聯(lián)大有史以來討論的第四個衛(wèi)生議題

2.嚴格落實品種品規(guī)，其中碳青霉烯類注射控制在3個品規(guī)內，…原則上每2年，

最短不少于1年應進行目錄調整

3.加強感染控制科、臨床微生物室和臨床藥學科的學科建設，規(guī)范用藥行為，促

進在合理用藥中的作用

4.加強監(jiān)測…………

5.要加強預防使用、聯(lián)合使用和靜脈輸注抗菌藥物管理，強化碳青霉烯類及替甲

環(huán)素等特殊使用級抗菌藥物管理

6.……

7.……2/23/20253

非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策一.耐藥菌的挑戰(zhàn)

*2014年4月WHO發(fā)布全球細菌耐藥性報告

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策2014年4月,WHO發(fā)布了基于114個會員國資料的《2014全球抗菌藥物耐藥調查的報告》抗菌藥物廣泛耐藥性,已經(jīng)出現(xiàn)在世界每一個角落《Nature》關注末日危機：后抗生素時代即將到來！“在后抗生素時代即使是普通感染和輕傷也有可能致命而這已經(jīng)不是什么關于世界末日的幻想故事,這種情況很可能就在二十一世紀發(fā)生” —KeijiFukuda在報告前言中寫道

WorldHealthOrganization2014.ANTIMICROBIALRESISTANCEGlobalReportonsurveillance一.耐藥菌的挑戰(zhàn)

*WHO發(fā)布全球細菌耐藥性報告

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策23,000死亡/年?1架巨型噴氣式飛機墜機/周世界其他地區(qū)的評估數(shù)據(jù)與此類似一.耐藥菌的挑戰(zhàn)

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策一.耐藥菌的挑戰(zhàn)

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策*超級細菌：對大多數(shù)臨床應用的抗生素耐藥的細菌目前所說的超級細菌指的是“ESKAPE”一.耐藥菌的挑戰(zhàn)

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策MDRPDRXDRMultiDrugResistantPanDrugResistant泛耐藥ExtensiveDrugResistant(大量/廣泛/大規(guī)模耐藥)ExtremeDrugResistant(極端/極度耐藥)*臨床關于嚴重耐藥的三個名詞二.非發(fā)酵菌的定義與類型

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策

1.定義非發(fā)酵菌是一大群不發(fā)酵葡萄糖或以氧化形式利用糖、需氧或兼性厭氧、無芽孢的革蘭陰性桿菌，多數(shù)為條件致病菌假單胞菌屬銅綠假單胞菌

不動桿菌屬

鮑曼不動桿菌

窄食單胞菌屬嗜麥芽窄食單胞菌伯克霍爾德菌屬

洋蔥伯克霍爾德菌產(chǎn)堿桿菌屬黃桿菌屬二.非發(fā)酵菌的定義與類型

2/23/202510

非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策常見非發(fā)酵菌

>27%>55%天然耐藥

碳青霉烯耐藥率10

2/23/2025

11

非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策三.非發(fā)酵菌的分布與臨床耐藥現(xiàn)狀

*

臨床分離細菌的分布狀況

CHINET2015汪復,中國感染與化療雜志2016;

14(5):

革蘭陽性菌

29.8％

(26481/88778)

革蘭陰性菌 70.2％(62297/88778)

--“陰盛陽衰”三.非發(fā)酵菌的分布與臨床耐藥現(xiàn)狀

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策

*

CHINET2005-2015監(jiān)測革蘭陰性桿菌主要細菌分離率

大腸埃希菌（3949~）肺炎克雷伯菌（2136~）鮑曼不動桿菌（2016~）銅綠假單胞菌（2646~）陰溝腸桿菌（641~）嗜麥芽窄食單胞菌（1088~）3530201510525200520062007200820092010201120122013201420152005-2010年前六位：大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄普單胞菌和陰溝腸桿菌2011年起：肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌排名開始上升

三.非發(fā)酵菌的分布與臨床耐藥現(xiàn)狀

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*中國16家大型教學醫(yī)院的臨床調查數(shù)據(jù)

非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策致病原總體分離情況(599例分離到694株菌)>50%三.非發(fā)酵菌的分布與臨床耐藥現(xiàn)狀

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策2015年CHINET21841株非發(fā)酵菌對抗菌藥的耐藥率(%)抗菌藥物頭孢哌酮/舒巴坦阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶環(huán)丙沙星頭孢吡肟美羅培南亞胺培南

耐藥%27.928.237.8

41.3

41.644.543.847.5敏感%54.269.253.653.054.544.453.649.2三.非發(fā)酵菌的分布與臨床耐藥現(xiàn)狀

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策2005-2015年CHINET報告銅綠假單胞菌對碳青霉烯類的耐藥率（%）25

25.225.123.431.6

26.428.5

28.7

24.5

25.2

35.1

35.8

33.832.5

30.5

30.5

29.1324.327.126.627.6201510

03530254020092010201120052012200620132007201420082015史上最嚴抗菌藥物整治2/23/202516

非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策*

銅綠假單胞菌對碳青霉烯類耐藥率的各地分布情況三.非發(fā)酵菌的分布與臨床耐藥現(xiàn)狀2/23/202517

非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策

三.非發(fā)酵菌的分布與臨床耐藥現(xiàn)狀*銅綠假單胞菌對亞胺培南耐藥率的變遷史上最嚴抗菌藥物整治2/23/202518

非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策三.非發(fā)酵菌的分布與臨床耐藥現(xiàn)狀*亞胺培南耐藥銅綠假單胞菌全球狀況2/23/202519

非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策三.非發(fā)酵菌的分布與臨床耐藥現(xiàn)狀*鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類耐藥率的各地分布情況2/23/202520

非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策三.非發(fā)酵菌的分布與臨床耐藥現(xiàn)狀*鮑曼不動桿菌對亞胺培南耐藥率變遷2/23/202521

非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策三.非發(fā)酵菌的分布與臨床耐藥現(xiàn)狀*亞胺培南耐藥鮑曼不動桿菌全球狀況

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策三.非發(fā)酵菌的分布與臨床耐藥現(xiàn)狀*嗜麥芽窄食單胞菌對抗菌藥物的耐藥率變遷（中國CHINET2005-2010）

菌株數(shù)108812071180127416561661%（總株數(shù)）4.83.63.33.53.83.5%（革蘭陰性菌）7.15.25.05.15.34.8%（非發(fā)酵菌）15.812.412.212.312.912.1（%）10

5

0200520062007200820092010

舒普深

SMZ-TMP耐藥率左氧米諾環(huán)素1.細菌對受試抗菌藥的耐藥率近年趨向平穩(wěn)；2.亞胺培南、美羅培南的耐藥率25-30%；3.對舒普深的耐藥率為18%，對特治星的耐藥率為25%；頭孢吡肟和頭孢他啶的耐藥率相仿，約20%4.對環(huán)丙沙星的耐藥率約25%、對阿米卡星的耐藥率約20%152025

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策三.

非發(fā)酵菌的分布與臨床耐藥現(xiàn)狀

*

2015年CHINET嗜麥芽單胞菌對抗菌藥耐藥率（%）抗菌藥物嗜麥芽窄食單胞菌（2804株）耐藥敏感頭孢哌酮/舒巴坦左氧氟沙星復方磺胺甲噁唑米諾環(huán)素氯霉素頭孢他啶替卡西林/克拉維酸23.79.07.02.111.336.426.949.187.292.0 93.158.553.851.3

四.非發(fā)酵菌的耐藥機制

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策*典型的三種G

--非發(fā)酵菌的耐藥酶絲氨酸β-內酰胺酶金屬β-內酰胺酶HNOCCHCH2OHH2OZnZnOHH平松啓一編：耐性菌感染癥的理論與実際,19981.β-內酰胺酶四.非發(fā)酵菌的耐藥機制

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策*典型的三種G

--非發(fā)酵菌的耐藥酶AmpC酶通常是由染色體介導,優(yōu)先底物是頭孢菌素,根據(jù)能否被β-內酰胺類抗生素誘導,以誘導酶和非誘導酶分布于不同細菌中誘導性AmpC酶存在于腸桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、普魯菲登菌屬、不動桿菌屬、粘質沙雷菌、小腸結腸炎耶爾森菌、摩根菌屬、吲哚陽性變形桿菌以及銅綠假單胞菌等非誘導性AmpC酶常由質粒攜帶，存在于大腸埃希菌、志賀菌屬、克雷伯菌屬等，其表達不受β-內酰胺類抗生素等誘導2.頭孢菌素酶（AmpC)四.非發(fā)酵菌的耐藥機制

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策*典型的三種G

--非發(fā)酵菌的耐藥酶3.碳青霉烯酶(CRE)產(chǎn)碳青霉烯酶是革蘭陰性桿菌對碳青霉烯耐藥重要機制.該類酶包括A類KPC酶、B類金屬酶IMP及VIM,NDM-1,及D類OXA-23和OXA-48中國CRE產(chǎn)生最主要的碳青霉烯酶為KPC-2,在大腸埃希菌.肺炎克雷伯菌,粘質沙雷菌.奇異變形桿菌等腸桿菌科中均有發(fā)現(xiàn),流行地區(qū)包括浙江.上海.江蘇.湖南.北京.山東等,長江三角洲地區(qū)發(fā)生率達30%左右《β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑合劑臨床應用專家共識》四.非發(fā)酵菌的耐藥機制

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策*細菌對碳青霉烯類的耐藥機制鄭瑞,王玉明等.現(xiàn)代檢驗醫(yī)學雜志.2012,2:7-14.產(chǎn)碳青霉烯酶產(chǎn)ESBL或AmpC酶伴外膜蛋白缺失外排泵將抗菌藥物排出到菌體外，降低細菌細胞內的藥物濃度，減弱抗菌藥物的抗菌作用導致藥物進入細菌細胞內的數(shù)量降低目前國際流行的主要有KPC、IMP、VIM、NDM酶,我國流行的主要為KPC和IMP酶使碳青霉烯類藥物的MIC升高

五.耐藥菌感染的治療對策

1.從藥物研發(fā)的角度考慮2/23/202528

非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策開發(fā)對β--內酰胺酶更穩(wěn)定的頭孢菌素一代到四代

（四代半甚至五代）開發(fā)新的碳青霉烯類開發(fā)β-內酰胺酶的復合制劑開發(fā)其他抗菌藥物（替加環(huán)素等）

五.耐藥菌感染的治療對策

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策1.從藥物研發(fā)的角度考慮*

但開發(fā)新抗菌藥物越來越難最近30多年FDA批準除利奈唑烷(Linezolid,ZYVOX)幾無全新抗菌藥物,FDA2001年以來批準上市的“新”抗菌藥僅有6個,莫西沙星.加替沙星.西地妥南匹伏酯(cefditorenpivoxil)艾他培南鈉(Etapenemsodium),替加環(huán)素,但均非新化學實體(NCEs)本質上不是新藥

五.耐藥菌感染的治療對策

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策

β-內酰胺酶復方制劑是目前最有效的對抗β-內酰胺酶介導耐藥的策略五.耐藥菌感染的治療對策

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策

*

目前β-內酰胺酶抑制劑的作用機制及類型抑制耐藥菌產(chǎn)生的β-內酰胺酶與β-內酰胺類抗生素聯(lián)合使用使β-內酰胺環(huán)免遭水解,保護抗生素的抗菌作用根據(jù)β-內酰胺酶抑制劑的結構分為二類分為含有β-內酰胺環(huán)結構的抑制劑不含β-內酰胺環(huán)結構的抑制劑五.耐藥菌感染的治療對策

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策*

主要的β

-內酰胺酶抑制劑常用β-內酰胺酶抑制劑：克拉維酸.舒巴坦.三唑巴坦均含β-內酰胺環(huán),為不可逆競爭性化學合成抑制劑常用的β-內酰胺

酶抑制氧青霉烷類

克拉維酸

青霉烷類

舒巴坦他唑巴坦中國抗生素雜.2013;38(11):805-809五.耐藥菌感染的治療對策2/23/202533

非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策

*

克拉維酸.舒巴坦和他唑巴坦特性比較3種酶抑制劑的特性比較酶抑制劑抑酶譜抑酶強度穩(wěn)定性誘導酶產(chǎn)生他唑巴坦++++++++++++克拉維酸+++++++++++舒巴坦++++++++++舒巴坦與他唑巴坦的抑菌譜相同他唑巴坦的抑酶強度、穩(wěn)定性較好克拉維酸易誘導產(chǎn)酶，舒巴坦誘導產(chǎn)酶作用較小五.耐藥菌感染的治療對策

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策*臨床常用β-內酰胺酶復合制劑酶抑制劑β-內酰胺藥物商品名劑型舒巴坦頭孢哌酮舒普深?IV克拉維酸替卡西林特美汀?IV舒巴坦氨芐西林優(yōu)立新?PO,IV克拉維酸阿莫西林力百汀?PO,IV他唑巴坦哌拉西林特治星?IV五.耐藥菌感染的治療對策

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策*β-內酰胺酶復合制劑抗菌作用的比較細菌氨芐西林/舒巴坦阿莫西林/克拉維酸替卡西林/克拉維酸哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦革蘭陽性球菌+++++甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌+++++卡他莫拉菌+++++流感嗜血桿菌+++++++++++大腸埃希菌+++++++++++++++肺炎克雷伯菌++++++++++腸桿菌屬-++++++銅綠假單胞菌--++++++嗜麥芽窄食單胞菌--+++-++

五.耐藥菌感染的治療對策

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策*β-內酰胺酶復方的臨床適應證產(chǎn)β內酰胺酶的細菌感染中重度感染的經(jīng)驗治療需氧菌與厭氧菌所致的混合感染口服制劑也可用于社區(qū)常見感染的治療

五.耐藥菌感染的治療對策

2.從臨床合理用藥的角度考慮

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策*了解目前常用抗菌藥物與細菌耐藥的相關性MRSAVRE產(chǎn)ESBLs菌株MDR銅綠假單胞菌MDR不動桿菌難辨梭狀芽孢桿菌四代頭孢菌素(頭孢吡肟)碳青霉烯類(亞胺培南/美羅培南)三代頭孢菌素喹諾酮

五.耐藥菌感染的治療對策

2/23/202538

非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策*

個體化原則—MDR感染者的特征老年人的生理特點及用藥注意點抗微生物藥在妊娠期應用時的危險性分類哺乳期婦女抗菌藥物的應用新生兒的生理特點及用藥注意點肝功能減退時抗菌藥物的應用腎功能減退時抗菌藥物的應用免疫功能低下時抗菌藥物的應用

五.耐藥菌感染的治療對策

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策*

個體化原則--MDR感染者病情的危重性單一部位感染和多部位感染單數(shù)菌感染和多數(shù)菌感染血液動力學的穩(wěn)定與否機械輔助裝置和靜脈通道管理有無臟器功能障礙（單器官／多器官）有無外科介入五.耐藥菌感染的治療對策

3.新概念的應用

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策*PK/PD理論的應用PK:研究機體對藥物的作用(ADME)PD:研究藥物對機體的作用,劑量對藥效的影響,藥物對臨床疾病的效果PK/PD將劑量-時間-濃度-效應的關系聯(lián)系在一起研究五.耐藥菌感染的治療對策

3.新概念的應用

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策*PK/PD理論的應用

正確的用法.用量.給藥途徑及給藥間隔制訂與執(zhí)行MIC美羅培南1000mg靜脈快速滴注30分鐘與持續(xù)滴注180分鐘所得到的T>MIC大不相同因此,臨床的抗菌作用結果表現(xiàn)是不一樣的T>MIC五.耐藥菌感染的治療對策

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策3.新概念的應用

*PK/PD理論哌拉西林/他唑巴坦不同給藥方案下抗銅綠假單孢菌感染的療效持續(xù)靜滴組（n=41)間歇給藥組（n=38)P14天死亡率12.2%31.6%0.04住院時間(d)21(3～98)38(6～131)0.02持續(xù)靜滴:

3.375

q8h

4h滴注間歇給藥：3.375

q6h

30分鐘滴注在APACHII評分＞17的患者中,持續(xù)靜滴組的14天死亡率及住院時間均明顯低于間歇靜滴組五.耐藥菌感染的治療對策

目前臨床常見的非發(fā)酵耐藥菌感染主要是耐碳青霉烯銅綠

假單胞菌.鮑曼不動桿菌及嗜麥芽窄食單胞菌,臨床在抗菌

藥物使用時應遵循指南與基本原則2/23/202543

非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策4.抗菌藥物的合理使用提高抗菌藥物的處方質量和監(jiān)管力度,嚴把使用指征，努力減少不必要和不合理的抗菌藥物處方美國CDC指出:應對耐藥應該做到五.耐藥菌感染的治療對策

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策4.抗菌藥物的合理使用*針對銅綠假單胞菌的治療選擇

青霉素類:?哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸

頭孢菌素類:頭孢他啶.頭孢哌酮.頭孢哌酮/舒巴坦.頭孢吡肟

碳青霉烯類:亞胺培南.美羅培南.帕尼培南

氨基糖苷類:?

慶大霉素.妥布霉素.阿米卡星異帕米星

氟喹諾酮類:

環(huán)丙沙星.左氧氟沙星

除尿路感染外通常聯(lián)合用藥,β內酰胺類＋（AG或FQ）必要時+阿奇霉素以溶解生物膜五.耐藥菌感染的治療對策

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策4.抗菌藥物的合理使用*對碳青霉烯類耐藥的銅綠假單胞菌感染的治療選用藥物頭孢哌酮/舒巴坦環(huán)丙沙星（根據(jù)藥敏）氨基糖苷類（根據(jù)藥敏）粘菌素靜脈給藥備注部分菌株仍對氨曲南.頭孢他啶或頭孢他啶+AG可能有效

五.耐藥菌感染的治療對策

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策4.抗菌藥物的合理使用*ATS指南對MDR銅綠假單胞菌感染的治療推薦

五.耐藥菌感染的治療對策

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策4.抗菌藥物的合理使用*銅綠假單胞菌感染的治療原則足量：如舒普深3gq8h或q6h足療程：療程過短易于復發(fā)聯(lián)合用藥:β-內酰胺+氨基糖苷類：協(xié)同,后者不良反應大β-內酰胺+環(huán)丙沙星：無協(xié)同,后者組織濃度高,抑制biofilm五.耐藥菌感染的治療對策

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策4.抗菌藥物的合理使用*對于鮑曼不動桿菌感染的治療

頭孢哌酮/舒巴坦有明顯協(xié)同作用JCM

25(9):1725-1729

對于亞胺培南耐藥鮑曼不動桿菌,頭孢哌酮與舒巴

坦的協(xié)同作用更強,抗菌活性高于亞胺培南/舒巴坦五.耐藥菌感染的治療對策

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非發(fā)酵菌感染及耐藥的現(xiàn)狀與對策

4.抗菌藥物的合理使用*對于鮑曼不動桿菌感染的治療頭孢哌酮舒巴