2025/2/231第八章妊娠期合理用藥2妊娠期用藥問題受到重視的原因化學(xué)合成藥物的不斷增加，有的藥物在妊娠期的使用已發(fā)現(xiàn)有致畸形作用。妊娠期用藥的情況普遍存在，知情/不知情/主動(dòng)/被動(dòng)。煙、酒、藥癮、放射等因素對(duì)子代健康影響的認(rèn)識(shí)逐漸深化。妊娠期中藥的應(yīng)用也存在隱患。2025/2/233典型事例〔Ⅰ〕Thalidomide反響停：鎮(zhèn)靜、催化劑。50年代末在西德、英國(guó)等地開始使用，孕婦為用藥對(duì)象之一。澳大利亞首先有一組報(bào)導(dǎo)，肢體縮短合并或完全缺失。德國(guó)：1959年報(bào)告1例1960年報(bào)告30例1961年報(bào)告154例2025/2/234典型事例〔Ⅱ〕DiethylstilbestrolDES己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠時(shí)曾以大量DES治療流產(chǎn)，量達(dá)1-300mg/日。1953年已有研究證明其無效性。60年代發(fā)現(xiàn)曾在早期妊娠時(shí)用DES的孕婦與其子代的女性在以后發(fā)生陰道腺病及陰道透明細(xì)胞癌〔6-27〕。1971年FDA禁止使用。2025/2/235藥物對(duì)妊娠的影響2025/2/23“全〞或“無〞的影響，即自然流產(chǎn)或無影響。是大多數(shù)器官分化，發(fā)育，形成的階段，最易受藥物影響，發(fā)生嚴(yán)重畸形。仍有一些結(jié)構(gòu)和器官未完全形成，會(huì)造成某些畸形〔腭和生殖器〕。主要表現(xiàn)為功能異?；虺錾笊孢m應(yīng)不良。藥物6第一節(jié)妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

2025/2/237妊娠期藥物的吸收藥物口服時(shí)，生物利用度與其吸收相關(guān)。妊娠期胃酸分泌減少，胃排空時(shí)間延長(zhǎng)、胃腸道平滑肌張力減退，腸蠕動(dòng)減弱，口服藥物的吸收延緩，峰值后推、偏低。早孕時(shí)嘔吐頻繁的孕婦，口服藥物的效果更受影響。2025/2/238妊娠期孕婦血容量約增加35％~50％，血漿增加多于紅細(xì)胞，血液稀釋，心排出量增加，體液總量平均增加8000ml，故妊娠期藥物分布容積明顯增加。

妊娠期藥物的分布2025/2/239藥物與蛋白結(jié)合妊娠期白蛋白減少，使藥物分布容積增大。很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌激素等物質(zhì)所占據(jù)，游離型藥物比例增加，使孕婦藥效增高。體外試驗(yàn)非結(jié)合型增加的常用藥物有：地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥，利多卡因等。2025/2/2310妊娠期藥物的代謝妊娠期肝微粒體酶活性有較大的變化。妊娠期高雌激素水平的影響，使膽汁郁積，藥物從肝去除速度減慢；妊娠期苯妥英鈉等藥物羥化過程加快，可能與妊娠期間胎盤分泌的孕酮的影響有關(guān)。2025/2/2311妊娠期藥物的排泄孕婦心搏出量和腎血流量的增加，腎小球?yàn)V過率增加約50％，主要從尿中排出的藥物，從腎排出的過程加快。晚期和妊高癥患者腎血流量減少，腎功能受影響，使由腎排出的藥物作用延緩，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積，應(yīng)加以重視。2025/2/2312

在妊娠的整個(gè)過程中，母體-胎盤-胎兒形成一個(gè)生物學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的單位，三者中胎盤這一胎兒的特殊器官起著重要的傳送作用。第二節(jié)藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)2025/2/23132025/2/2314藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)部位胎盤有代謝和內(nèi)分泌功能，具有生物膜特性，相當(dāng)多的藥物可通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)部位是血管合體膜(vasculo-syncyticalmembrane，VSM)，膜的厚度與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)呈負(fù)相關(guān)，與絨毛膜外表積呈正相關(guān)。妊娠晚期VSM厚度僅為妊娠早期的10％左右。2025/2/2315胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的方式簡(jiǎn)單擴(kuò)散作用葡萄糖。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)需消耗能量，氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等在胎兒血中濃度均高于母血。胞飲作用蛋白質(zhì)類、病毒及抗體等經(jīng)此種方式轉(zhuǎn)運(yùn)。2025/2/2316藥物通過胎盤的影響因素藥物的脂溶性脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤擴(kuò)散進(jìn)入胎兒血循環(huán)。藥物分子的大小分子量小的藥物易通過胎盤。藥物的離解程度離子化程度低的經(jīng)胎盤滲透較快。與蛋白的結(jié)合力藥物與蛋白的結(jié)合力與通過胎盤的藥量成反比。胎盤血流量胎盤血流量對(duì)藥物經(jīng)胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)有明顯影響。2025/2/2317第三節(jié)胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)藥物在胎兒體內(nèi)的吸收胎兒藥物分布胎兒的藥物代謝胎兒的藥物排泄2025/2/2318藥物在胎兒體內(nèi)的吸收胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)

是藥物的主要吸收方式，藥物由臍Ｖ→肝→胎兒全身，通過肝臟時(shí)亦存在首過效應(yīng)。羊膜轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物于羊水中吸收。由于羊水中蛋白含量?jī)H為母體的1/10～1/20，游離型藥物比例增大，可經(jīng)皮膚吸收或胎兒吞飲吸收〔妊娠第12周后〕，后者形成藥物的羊水腸道循環(huán)。2025/2/2319胎兒藥物的分布血循環(huán)量對(duì)胎兒體內(nèi)藥物分布影響大肝、腦等器官血流量大，藥物濃度較高。約有60%～80%臍靜脈血經(jīng)肝臟，故肝臟藥物濃度高，形成胎兒的肝臟首關(guān)效應(yīng)；胎兒血腦屏障發(fā)育不完全，藥物易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。2025/2/23一局部臍靜脈血經(jīng)靜脈導(dǎo)管繞過肝臟直接進(jìn)入右心房，藥物經(jīng)肝臟代謝減少，活性藥物直接到達(dá)心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度提高，這在對(duì)母體直接快速靜脈注射藥物時(shí)值得注意。正常狀態(tài)下，母血pH為7.4，胎血pH為7.25，這一差異能影響非結(jié)合型藥物的解離度，進(jìn)而影響其胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)。2025/2/2320藥物與胎兒血漿蛋白的結(jié)合

由于胎兒的血漿蛋白含量低于母體，故胎兒藥物血漿蛋白結(jié)合率低于母體，胎兒體內(nèi)游離型藥物比例較高，易于進(jìn)入組織。2025/2/232122胎兒藥物代謝許多藥物的代謝在肝臟進(jìn)行，而胎盤和腎上腺也承擔(dān)某些藥物的代謝任務(wù)。肝臟代謝

自妊娠三個(gè)月起，富含微粒體酶的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)開始出現(xiàn)在胎兒體內(nèi)，胎兒肝臟開始具有代謝藥物的能力并逐漸成熟。肝外代謝

與成年人相比，胎兒肝外代謝所起的作用較大，主要發(fā)生在胎盤和腎上腺。2025/2/2323胎兒藥物的排泄2025/2/2324第四節(jié)妊娠期合理用藥問題妊娠早期用藥中期和晚期妊娠用藥問題妊娠期用藥原那么2025/2/2325胎兒藥物治療學(xué)2025/2/2326妊娠早期用藥2025/2/2327藥物對(duì)胎兒毒性的判斷2025/2/2328藥物對(duì)胎兒毒性的判斷2025/2/2329藥物對(duì)胎兒毒性的判斷2025/2/2330藥物對(duì)胎兒毒性的判斷受藥物暴露的時(shí)間暴露時(shí)間長(zhǎng)，受累器官多，程度嚴(yán)重母親、胎兒、胎盤的生理狀態(tài)如母親發(fā)熱或營(yíng)養(yǎng)不良，可進(jìn)一步誘導(dǎo)對(duì)藥物損害的易感性母親胎兒的個(gè)體根本遺傳結(jié)構(gòu)的影響同時(shí)受其它化學(xué)藥物的影響同相作用相加或逆向作用減弱，機(jī)理尚不明確，難以預(yù)測(cè)。2025/2/2331用藥與致畸的關(guān)系畸形主要發(fā)生在器官形成期妊娠4個(gè)月以后，藥物致畸的敏感性降低，對(duì)尚未分化完全的器官(如生殖系統(tǒng))仍有可能受損；神經(jīng)系統(tǒng)在整個(gè)妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在。有些藥物對(duì)胎兒的致畸作用，不表現(xiàn)在新生兒期，而是在假設(shè)干年后才顯示出來。如孕婦服用乙烯雌酚致青春期少女陰道腺癌。2025/2/2332致畸物質(zhì)的定義當(dāng)胎兒暴露于某一種物質(zhì)下可造成胎兒永久性身體殘缺或功能損害，這種物質(zhì)稱為致畸物質(zhì)。2025/2/2333藥物致畸性的評(píng)定2025/2/2334藥物對(duì)胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn)美國(guó)FDA于1979年，根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)及對(duì)胎兒的不良影響，將藥物分為A、B、C、D、X五類。2025/2/2335藥物對(duì)胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn)2025/2/2336藥物對(duì)胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn)2025/2/2337妊娠期用藥原那么單藥有效的防止聯(lián)合用藥。有療效肯定的老藥防止用尚難確定對(duì)胎兒有無不良影響的新藥。小劑量有效的防止用大劑量。早孕期間防止使用C類、D類藥物。假設(shè)病情急需，要使用肯定對(duì)胎兒有危害的藥物，那么應(yīng)終止妊娠。

2025/2/2338第五節(jié)妊娠期常用藥物抗感染藥物強(qiáng)心和抗心律失常藥抗高血壓藥抗驚厥藥平喘藥降血糖藥止吐藥腎上腺皮質(zhì)激素性激素類藥2025/2/23392025/2/2340抗生素2025/2/2341以下抗生素須引起足夠重視2025/2/2342應(yīng)用克霉唑、制霉菌素未見對(duì)胎兒有影響?；尹S霉素可致連體雙胎；酮康唑可對(duì)動(dòng)物致畸，如孕婦確有應(yīng)用指征，需衡量利弊。酮康唑可分泌到乳汁，增加新生兒核黃疸的機(jī)率。抗真菌藥2025/2/2343滴蟲性陰道炎應(yīng)用替硝唑、甲硝唑有爭(zhēng)議。甲硝唑在動(dòng)物有致畸作用，但臨床未得到證實(shí)，孕早期不用為宜，孕中、晚期可選用?？汞懺x的奎寧致畸作用較肯定應(yīng)禁用；氯喹的平安性相對(duì)較大，在瘧疾高發(fā)區(qū)使用，利大于弊。抗寄生蟲病藥2025/2/2344強(qiáng)心和抗心律失常藥2025/2/2345抗高血壓藥普萘洛爾治療妊娠期心動(dòng)過速迄今無致畸的報(bào)道；中樞性抗高血壓藥如甲基多巴、可樂定等列為C類藥，孕期慎用；硝苯地平及肼屈嗪也屬C類藥物；不含巰基的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥既是第一線降壓藥，也是治療心衰的一線藥物，必要時(shí)孕期可慎用。2025/2/2346抗驚厥藥常用的水合氯醛，未發(fā)現(xiàn)不良作用；適量應(yīng)用硫酸鎂治療妊高癥；臨床最常用的抗驚厥藥是苯妥英鈉，使用時(shí)要權(quán)衡利弊：一方面實(shí)驗(yàn)室及臨床資料均證明，長(zhǎng)期用藥可致畸，分娩過程應(yīng)用對(duì)新生兒有不同程度的抑制作用；另一方面應(yīng)用此藥抗驚厥可獲得顯著療效。2025/2/2347平喘藥氨茶堿治療哮喘，臨床常用，但應(yīng)注意劑量和用藥時(shí)間，屬C類藥；近年應(yīng)用β擬交感藥如特布他林，療效較滿意，對(duì)胎兒相對(duì)平安，屬B類藥。當(dāng)急性發(fā)作哮喘時(shí)，可皮下注射腎上腺素，但要及時(shí)停藥，不可長(zhǎng)期應(yīng)用。2025/2/2348降血糖藥胰島素使妊娠合并糖尿病的圍產(chǎn)嬰兒死亡率由60％下降至3％。藥物治療時(shí)，甲苯磺丁脲有致畸作用的報(bào)道，苯乙雙胍可使新生兒黃疸加重，均屬D類藥；第二代磺酰脲類口服降血糖藥孕婦禁用。胰島素為B類藥，平安性大，不能通過胎盤，動(dòng)物試驗(yàn)無致畸作用，是目前最常用的降血糖藥。2025/2/2349止吐藥早孕的妊娠嘔吐劇烈者需要治療；偶爾短期應(yīng)用危害不大，但要選擇用藥；D類藥禁用，C類藥應(yīng)慎用，可選用B類藥美克洛嗪和塞克利嗪。2025/2/2350腎上腺皮質(zhì)激素孕婦可選用B類藥潑尼松、潑尼松龍；地塞米松被列為C類。2025/2/2351性激素類藥妊娠期雄性激素和女性激素均應(yīng)不用，因可引起女嬰男性化、男嬰女性化。孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的陰道腺癌、透明細(xì)胞癌的發(fā)生。習(xí)慣性流產(chǎn)確定是孕酮缺乏引起者，應(yīng)用天然的孕激素黃體酮。不宜大劑量、長(zhǎng)時(shí)間使用。2025/2/2352

抗感染藥細(xì)菌感染——PG真菌感染——克霉唑、制霉菌素寄生蟲感染——甲硝唑(?)、氯喹強(qiáng)心、抗心律失常、抗高血壓藥大多平安妊娠期常用藥物〔小結(jié)〕2025/2/2353

抗驚厥藥——MgSO4 平喘藥——?2受體沖動(dòng)藥、氨茶堿 降血糖藥——胰島素 腎上腺皮質(zhì)激素——潑尼松 性激素類藥——保胎用黃體酮〔少量、短時(shí)〕2025/2/2354第六節(jié)分娩期臨床用藥2025/2/2355嗎啡可造成新生兒呼吸抑制，不宜應(yīng)用。哌替啶對(duì)呼吸中樞的抑制作用相對(duì)較輕，如計(jì)算好產(chǎn)程，使胎兒娩出母體時(shí)新生兒體內(nèi)的藥物濃度處于較低水平，能使藥物對(duì)呼吸中樞的抑制作用降至最低程度。鎮(zhèn)痛藥的應(yīng)用2025/2/2356全身麻醉藥由于同樣具有呼吸抑制作用，剖腹產(chǎn)時(shí)應(yīng)使用局部麻醉或硬脊膜外阻滯麻醉。麻醉藥的應(yīng)用2025/2/23572025/2/2358作用機(jī)制肌松作用：與Ca2+拮抗，阻斷N-M接頭 擴(kuò)管作用：促進(jìn)血管內(nèi)皮PGI2合成;擴(kuò)管，降壓中樞抑制：降低依賴Mg2+的ATP酶，減輕腦水腫毒性反響:抑制心臟、呼吸、膝反射消失觀察指標(biāo):膝反射、呼吸、尿量搶救措施:葡萄糖酸鈣、吸