課程名稱專業(yè)：藥物制劑技術(shù)教師：馬婧課程名稱專業(yè)：中藥學教師：劉舜慧藥物制劑穩(wěn)定性第二節(jié)影響因素一、處方因素及穩(wěn)定化方法（一）pH值（專屬酸堿）（二）廣義酸堿（三）溶劑（四）離子強度（五）表面活性劑（六）輔料藥物溶液的pH主要影響藥物的水解和氧化反應。（一）pH值專屬酸堿催化（或特殊酸堿催化）：指藥物的水解受H+或OH-催化的催化作用，如大多數(shù)酯類和酰胺類，其水解速度主要由pH決定。確定最穩(wěn)定的pH（即pHm）是溶液型制劑處方研究首先要解決的問題，一般是通過實驗求得。1.pH值對水解反應的影響：pH一般影響氧化反應的氧化-還原電位，因此一些藥物的氧化反應也受藥液的H+或OH-影響。一般易氧化的藥物在pH低時，比較穩(wěn)定；在pH較高時，比較容易氧化。如嗎啡在pH4以下較為穩(wěn)定，在pH5.5-7.0之間反應速度迅速增加。2.pH值對氧化反應的影響：廣義的酸堿催化(一般酸堿催化)：一些藥物能被廣義的酸堿催化水解，稱之。廣義的酸：給出質(zhì)子的物質(zhì)廣義的堿：接受質(zhì)子的物質(zhì)（二）廣義酸堿配制藥物溶液時，要維持藥物溶液的pH，需要加入緩沖劑調(diào)節(jié)其pH值。緩沖劑：磷酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽、枸櫞酸鹽等一般緩沖劑的濃度越大，催化速度也越快。因此，可配制一系列酸堿比例恒定但濃度不同的緩沖溶液，考察藥物的降解情況，若降解速度隨緩沖劑濃度增大而增大，則說明存在廣義酸堿催化。在實際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應用盡可能低的濃度或選用沒有催化作用的緩沖系統(tǒng)，以減少這種廣義酸堿催化作用的影響。

溶劑作為化學反應的介質(zhì)，其極性對藥物的水解反應影響很大，常用溶劑的介電常數(shù)來說明這種影響。（三）溶劑k'：反應速度常數(shù)（對于給定的系統(tǒng)，一定溫度下，k'是常數(shù)）ε：溶劑的介電常數(shù)k∞：ε趨向于∞時的速度常數(shù)ZA、ZB：參加反應的離子和藥物所帶的電荷介電常數(shù)與反應速度常數(shù)的關(guān)系式：當藥物與離子電荷相同時，如OH-催化水解苯巴比妥陰離子，則lgk對1/ε直線的斜率為負值，采用介電常數(shù)較小的溶劑（如甘油、乙醇、丙二醇）可減慢藥物的降解。如苯巴比妥鈉注射液用介電常數(shù)低的溶劑如丙二醇（60%），可使注射液穩(wěn)定性提高。若藥物與進攻離子的電荷相反，采用介電常數(shù)低的溶劑，則不能達到提高穩(wěn)定性的目的。溶劑對藥物穩(wěn)定性的影響較復雜，不可能僅僅改變?nèi)軇O性或介電常數(shù)來達到提高穩(wěn)定性的目的，應通過試驗根據(jù)具體情況具體分析。制劑處方中往往需要加入一些無機鹽，如電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，抗氧劑防止藥物的氧化，緩沖劑調(diào)節(jié)溶液pH值等，因此存在溶液的離子強度對降解速度的影響。（四）離子強度若藥物與離子電荷相同，則直線的斜率為正值，藥物降解速度隨離子強度增加而增加。若藥物與離子電荷相反，則直線的斜率為負值，藥物降解速度隨離子強度增加而降低。若藥物為中性分子，此時離子強度與藥物降解速率無關(guān)。表面活性劑在溶液中可形成膠團，將藥物增溶在膠團內(nèi)部，形成了“屏障”，可使一些易水解藥物的穩(wěn)定性提高。要達到提高穩(wěn)定性的目的，加入的表面活性劑的濃度必須在臨界膠團濃度以上，否則起不到增加穩(wěn)定性的作用。（五）表面活性劑增加藥物制劑的穩(wěn)定性:如苯佐卡因易發(fā)生水解，加入的SDS形成膠束，可減少OH-對酯鍵的催化水解，穩(wěn)定性提高。降低藥物制劑的穩(wěn)定性：如吐溫-80可使VitD的降解速度加快。片劑中，如使用淀粉和糖粉作為維生素U