學藥理第三篇中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物01抗帕金森綜合癥學藥理

課程導入帕金森嚴重威脅3億老人的健康學藥理

帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)，又稱震顫麻痹。是錐體外系功能紊亂引起的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)褪行性疾病。

1817年由英國人JamesParkinson首次描述學藥理

發(fā)病機理帕金森病發(fā)病機制黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)元多巴胺抑制性遞質(zhì)膽堿能神經(jīng)元乙酰膽堿興奮性遞質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元多巴胺抑制性遞質(zhì)膽堿能神經(jīng)元乙酰膽堿興奮性遞質(zhì)阿爾茲海默病病發(fā)病機制黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)元多巴胺抑制性遞質(zhì)膽堿能神經(jīng)元乙酰膽堿興奮性遞質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元多巴胺抑制性遞質(zhì)膽堿能神經(jīng)元乙酰膽堿興奮性遞質(zhì)學藥理

定義:是指能夠增強中樞多巴胺能神經(jīng)功能或降低中樞膽堿能神經(jīng)功能、緩解帕金森病臨床癥狀的藥物。學藥理【作用機制】7【帕金森病的治療藥物】擬多巴胺藥：（一）多巴胺前體藥左旋多巴

（二）外周多巴脫羧酶抑制藥卡比多巴

（三）單胺氧化酶抑制藥司來吉蘭

（四）兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑硝替卡朋

（五）多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥金剛烷胺

（六）多巴胺受體激動藥溴隱亭中樞抗膽堿藥：苯海索左旋多巴增效劑

學藥理學藥理一、中樞擬多巴胺類藥（一）多巴胺的前體藥左旋多巴（levodopa，左旋多巴）9學藥理【體內(nèi)過程】吸收：口服后主要從小腸迅速吸收，0.5～2h達血漿高峰濃度，t1/2

為1～3h。分布：吸收后僅約1%的左旋多巴進入中樞而發(fā)揮作用。99％迅速在外周被多巴脫羧酶脫羧成DA易引起不良反應。消除：左旋多巴主要經(jīng)肝臟代謝，迅速由腎排泄。

左旋多巴（前體藥物）中樞1%治療作用

DA外周>95%副作用

氨基酸脫羧酶再攝取

被MAO、COMT代謝腎排泄（AADC)學藥理學藥理【體內(nèi)過程示意圖】1、抗帕金森?。涸黾蛹y狀體中DA含量，降低肌張力。

作用途徑：①被殘存神經(jīng)元利用，以增加DA合成和釋放；②在細胞外轉(zhuǎn)化成DA，溢流到突觸間隙激活受體；12學藥理學藥理【臨床應用】治療作用特點:1、奏效慢，2～3周顯效，1～6個月獲得最大療效，作用持久，且隨用藥時間延長而遞增。但3～5年后療效不再顯著。2、對肌肉僵直及運動困難療效好，而對靜止性震顫療效差。3、對輕癥及年輕患者療效較好，而對重癥及年老衰弱者療效差。4、對抗精神病藥引起的帕金森綜合征無效，且會加重。學藥理學藥理一、早期反應1.胃腸道反應：發(fā)生率80％DA刺激胃腸道興奮嘔吐中樞D2-R【不良反應】(與轉(zhuǎn)化成DA有關)

D2－R阻斷藥

多潘立酮（嗎丁林）學藥理學藥理2.心血管反應（1）直立性低血壓：30% DA作用→

（＋）血管壁的DA-R→血管舒張。（2）心絞痛、心律不齊（＋）心臟β-R學藥理學藥理二.長期反應1.運動過多癥

DA-R過度興奮→手足、軀體和舌的不自主運動。（表明左旋多巴已達耐受量，減少劑量可明顯減輕）2.精神癥狀（10％～15％）有夢幻、幻想、幻視等癥狀

↑氯氮平學藥理學藥理3.癥狀波動：40%～80％“開－關現(xiàn)象”開：突然多動或活動正常關：肌肉強直運動不能機制：DA的貯存能力↓

←溴隱亭、司來吉蘭等調(diào)整用藥方法17學藥理學藥理【藥物的相互作用】維生素B6

是多巴脫羧酶的輔酶，可增強外周組織脫羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重，療效降低?？咕癫∷幖袄侥軐棺笮喟偷淖饔??？挂钟羲幠芤鹬绷⑿缘脱獕?，增加左旋多巴的不良反應。學藥理學藥理（二）外周多巴脫羧酶（氨基酸脫羧酶AADC）抑制藥

又稱α-甲基多巴肼，洛得新?！貰BB卡比多巴(carbidopa)

左旋多巴（前體藥物）DAL-芳香族氨基酸脫羧酶（AADC)結(jié)果：中樞：左旋多巴更多進入腦中，分解出DA↑-----增效外周：DA↓-----減少不良反應19學藥理學藥理【與左旋多巴合用的優(yōu)點】1)使左旋多巴的最適劑量減少75%；2)在治療開始時，能更快地達到左旋多巴的有效劑量。3)減輕和防止左旋多巴對心臟的毒性作用；

臨床上將卡比多巴與左旋多巴以1：4或1：10的劑量配伍（心寧美）。單用無效。學藥理學藥理（三）選擇性單胺氧化酶MAO-B抑制藥黑質(zhì)-紋狀體司來吉蘭

左旋多巴（前體藥物）DAL-芳香族氨基 酸脫羧酶 （AADC)MAO-B降解機制：學藥理學藥理①選與左旋多巴合用，增強療效，降低后者用量。

②減少外周副反應，且能消除“開－關”現(xiàn)象。③清除氧自由基，延遲神經(jīng)元變性和PD發(fā)展。④對外周MAO無作用，無非選擇性MAO抑制劑所致的高血壓危象?！九c左旋多巴合用的優(yōu)點】22學藥理學藥理（四）兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶COMT抑制藥

硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋左旋多巴COMTDAAADC3-O-甲基多巴（與左旋多巴競爭轉(zhuǎn)運載體）機制：結(jié)果：1、左旋多巴↑---增效；2、3-O-甲基多巴↓-----減少競爭--增效；學藥理學藥理（五）促多巴胺釋放藥金剛烷胺原是抗病毒藥，1972年意外發(fā)現(xiàn)它能緩解帕金森病人的癥狀。【作用機制】是促進多巴胺能神經(jīng)元釋放DA，并有抑制DA的再攝取，且有直接激動DA受體的作用及較弱的抗膽堿作用。學藥理學藥理作用特點：

療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥；見效快而持效短，用藥數(shù)天可獲得最大療效，但連續(xù)用藥6-8w后療效逐漸減弱。與左旋多巴合用有協(xié)同作。學藥理學藥理（六）多巴胺受體激動藥

溴隱亭【藥理作用】1.激動結(jié)節(jié)-漏斗通路的多巴胺（D2)受體；

2.激動黑質(zhì)紋狀體通路的多巴胺（D2)受體；學藥理學藥理帕金森病與左旋多巴合用，可減少癥狀波動2.閉經(jīng)或溢乳，3.垂體瘤，【不良反應】胃腸反應、體位性低血壓、心率失?！九R床運用】27學藥理學藥理二、中樞膽堿受體阻斷藥【作用特點】1.適用早期、輕癥患者；2.不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；3.與左旋多巴合用；4.對抗精神病藥引起的帕金森綜合征有效。 因阿托品和東莨菪堿等外周抗膽堿作用強，副作用較多。多用中樞性抗膽堿藥：苯海索。28學藥理學藥理苯海索—安坦

【作用機制】是阻斷中樞的膽堿受體。

不良反應類似阿托品(口干、便秘、散瞳、尿儲留等)，但對心臟的影響較弱，故較安全。狹窄角性青光眼、前列腺肥大者慎用。學藥理學藥理學藥理目標檢測1、下列左旋多巴的錯誤敘述是：A．口服顯效快B．大部分在外周轉(zhuǎn)變成多巴胺C．改善運動困難效果好，緩解震顫效果差D．對氯丙嗪引起的帕金森綜合征無效E．對輕癥及年輕患者療效好

學藥理

2、下列卡比多巴的錯誤敘述是：A．較強的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑

B．可減少左旋多巴的副作用

C．單用具有抗震顫麻痹作用D．不易透過血腦屏障E．與左旋多巴合用可提高抗震顫麻痹