藥物化學(xué)

MedicinalChemistry

第一章緒論

根本要求

I.熟識藥物化學(xué)的探討對象和任務(wù)。

2.熟識藥物的命名

3.理解藥物化學(xué)的近代開展。

根本概念

藥物化學(xué)探討的對象和任務(wù)；藥物的命名和藥物化學(xué)的近代開展。

教學(xué)學(xué)時：2學(xué)時

重點、難點和要點

《藥物化學(xué)》是藥學(xué)專業(yè)的根底課。藥物化學(xué)是用現(xiàn)代科學(xué)方法探討化學(xué)藥物的化學(xué)構(gòu)

造、理化性質(zhì)、制備原理、體內(nèi)代謝、構(gòu)效關(guān)系、藥物作用的化學(xué)機理以及找尋新藥的途徑

和方法的?門學(xué)科，通過本課程的教學(xué)，使學(xué)生駕馭上述有關(guān)內(nèi)容的根底上，為有效、合理

運用現(xiàn)有的化學(xué)藥物供應(yīng)理論根據(jù)，為從事新藥探討奠定根底。

學(xué)生學(xué)習(xí)本課程后應(yīng)到達(dá)如下要求：

1.駕馭代表藥物的藥物名稱包括英文名、構(gòu)造式、熟識化學(xué)名稱。每一種藥物都有它的特

定名稱，互相間不能混淆。藥物的命名根據(jù)中國新藥審批方法的規(guī)定包括通用名（漢語拼音）、

化學(xué)名稱（中文及英文）、商品名。

通用名：中華人民共和國衛(wèi)生部藥典委員會編寫的《中國藥品通用名稱》（化學(xué)工業(yè)出

版社1997）是中國藥品命名的根據(jù)。它是以世界衛(wèi)生組織舉薦運用的國際非專利藥品名稱

（InternationalNon-proprietaryNamesforPharmaceuticalSubstanceJNN）為根據(jù)，結(jié)合我國的

具體狀況而制定的。

化學(xué)名：英文化學(xué)名是國際通用的名稱，只有用化學(xué)命名法命名藥物才是最精確的命

名，不行能有任何的誤會與混雜，英文化學(xué)命名的原則如今多以美國化學(xué)文摘（Chemical

tractsService,CAS）o

2.駕馭藥物的分類、藥物的理化性質(zhì)及影響藥效、毒性、藥物質(zhì)量以及探討最佳劑型和藥

物分析方法的主要性質(zhì)。藥物的分類主要根據(jù)藥理作用和化學(xué)構(gòu)造分類，各種分類方法都有

其不同的作用。

3.熟識藥物化學(xué)制備及構(gòu)造修飾的原理和方法，理解制備過程可能芍來的特殊雜質(zhì)，以保

證藥物質(zhì)量。理解探討新藥的思路、方法、轉(zhuǎn)折點及新藥的最新開展。

4.綜合運用生物學(xué)、分子藥理學(xué)、酶學(xué)和受體學(xué)說根底學(xué)問，熟識各大類藥物的作用機制

——藥效和副作用及臨床上的適應(yīng)癥。

5.熟識化學(xué)構(gòu)造與生物活性的關(guān)系，理解定量構(gòu)效關(guān)系及找尋新藥的根本途徑。

6.通過代表藥物的體內(nèi)代謝，理解原藥及代謝物的藥效、毒副作用及藥物修飾的關(guān)系。

7.通過幾種藥物的合成，接著穩(wěn)固和進步有機合成藥物的根本操作技能。

參考資料和協(xié)助資料

1、《藥物化學(xué)》教學(xué)課件，華西醫(yī)科高校視聽教化中心，2002

2、《中國藥品通用名稱》（化學(xué)工業(yè)出版社1997）

第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs

根本要求

1.熟識冷靜催眠藥、抗癲癇藥、抗精神失常藥、中樞興奮藥和鎮(zhèn)痛藥的開展和構(gòu)造類型。

2.駕馭代表藥物的化學(xué)構(gòu)造、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝。

3.熟識各類藥物的構(gòu)造改造方法、構(gòu)效關(guān)系、化學(xué)合成方法和藥物作用的靶點。

根本概念

1.駕馭代表藥物苯巴比妥、地西泮、三哩侖、哩毗坦、苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉、

普羅加比、鹽酸氯丙嗪、氯普嘎噸、氯氮平、氟哌噬醇、舒必利、鹽酸丁螺環(huán)酮、鹽酸丙咪

嗪、鹽酸阿米替林、咖啡因、茴拉西坦、鹽酸哌甲酯、嗎啡、鹽酸納絡(luò)酮、鹽酸哌替咤、鹽

酸美沙酮、噴他佐辛的化學(xué)構(gòu)造、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝。

2.熟識上述代表藥物的構(gòu)造類型、構(gòu)效關(guān)系和構(gòu)造改造方法和化學(xué)合成方法。

教學(xué)學(xué)時：8學(xué)時

重點、難點和要點

第一節(jié)冷靜催眠藥(Sedative-hypnotics)

冷靜催眠藥沒有共同的構(gòu)造特征，屬構(gòu)造非特異性藥物，即不作用于專一的受體，構(gòu)造

非特異性藥物作用的強弱主要與理化性質(zhì)有關(guān)。靜催眠藥鎮(zhèn)根據(jù)構(gòu)造類型主要有巴比妥類、

苯二氮卓類和其他類。

I.巴比妥類以苯巴比妥(phenobarbital)為例：

巴比妥類藥物為取代的丙二酰腺類化合物，其母體構(gòu)造為喀咤三酮。分子中的內(nèi)酰亞胺

構(gòu)造可以互變?yōu)橄┐际蕉嗜跛嵝?，pKa為74,溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中。由于苯巴

比妥的酸性比碳酸還弱，所以苯巴比妥鈉的水溶液汲取空氣中的C02,可析出苯巴比妥沉淀。

巴比妥類化合物分子構(gòu)造中2個亞氨基上的氫被全部取代，則化合物失去中樞抑制作用，其

中1個氫被取代仍保存生物活性。

巴比妥類藥物屬非特異性構(gòu)造類型藥物，其作用的強弱、快慢和作用時間的長短主要取

決于藥物的理化性質(zhì)及體內(nèi)代謝是否穩(wěn)定。

巴比妥類藥物的酸性對藥效很重要，因為藥物通常以分子形式汲取而以離子形式作用與

受體，因此要求有適當(dāng)?shù)慕怆x度。在生理pH7.4的條件下，巴比妥類藥物在體內(nèi)的解離程度

不同，透過細(xì)胞膜和通過血腦屏障進入腦內(nèi)的藥物量也有差異，表如今冷靜催眠作用的強弱

和作用的快慢也就不同。巴比妥酸在生理條件下99%以上是離子狀態(tài)，幾乎不能透過細(xì)胞

膜和血腦屏障，進入腦內(nèi)的藥量極微，故無冷靜催眠作用。

藥物作用時間的長短與藥物在體內(nèi)的代謝穩(wěn)定性有關(guān)，簡潔代謝則藥物作用時間短，反

之則長。5位取代基的氧化是巴比妥類藥物代謝的主要途徑。當(dāng)5為取代基為飽和直鏈燒或

芳煌時，由于不易被氧化代謝，因此作用時間長。而當(dāng)5位取代基為支鏈?zhǔn)腔虿伙柡蜔龝r，

氧化代謝快速，主要以代謝產(chǎn)物形式解除體外，所以冷靜催眠作用時間短。

2.苯并二氮雜卓類以地西泮(Diazepam)為例：

CH

O

本品具有酰按及烯胺的構(gòu)造，迂酸或堿液，受熱易水解生成2.甲氨基?5.氯二苯甲酮和

甘氨酸。水解開環(huán)發(fā)生在1,2位或4,5位，兩過程平行進展。4,5位開環(huán)為可逆性水解。

在體溫柔酸性條件下，4,5位間開環(huán)水解，當(dāng)pH進步到中性時重新環(huán)合?？诜酒泛?，在

胃酸的作用下，4,5為間開環(huán)，當(dāng)開環(huán)的化合物進入堿性的腸道，又閉合成原藥，因此4,

5位間開環(huán)不影響藥效。在7位有吸電子基或1,2位駢合其他雜環(huán)時，水解反響幾乎都是

在4,5位間進展，所以作用強。在藥物的構(gòu)效關(guān)系和構(gòu)造改造工作中，通常在7位用強吸

電子基取代，而1，2位駢合其他雜環(huán)，如硝西泮、三哩侖等。

地西泮在體內(nèi)的代謝途徑為N-1去甲基，C-3的羥基化，形成的羥基代謝產(chǎn)物以葡萄糖

醛酸結(jié)合解除體外。

第二節(jié)抗癲癇藥Antiepileptics

早期的抗癲癇藥因副作用較大在臨床上現(xiàn)乙少用。目前臨床上應(yīng)月的抗癲癇藥主要有苯

妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉和普羅加比等。

普羅加比(Progabide)為擬氨基丁酸藥。其構(gòu)造由兩部分組成：二苯亞甲基為載體部分;

Y?氨基丁酰胺部分為活性部分。二苯亞甲基使藥物更易進入腦內(nèi)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)外

被代謝成氨基丁酰胺及進一步代謝成氨基丁酸而發(fā)揮作用。

Progabide

由于分子構(gòu)造中含有亞氨基基團，其水溶液不穩(wěn)定，在室溫、酸或堿性條件下易水解，.

生成取代二苯甲基酮。溶液pH值為6-7時最穩(wěn)定。

第三節(jié)抗精神失常藥AntipsychoticDrugs

根據(jù)藥物的主要適應(yīng)癥，抗精神失常藥可分為抗精神病藥、抗抑郁藥、抗狂躁癥藥和抗

焦慮藥4類。

一.抗精神病藥

這類藥物又稱強安定藥或神經(jīng)阻滯藥?？咕癫∷幬锸嵌喟桶?AD)受體阻斷劑。目前一

般認(rèn)為精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)DA過多有關(guān)。本類藥物能阻斷中腦一邊緣系統(tǒng)及中腦一

皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能，從而發(fā)揮其抗精神病作用。

抗精神病藥按其化學(xué)構(gòu)造可分為5類：

1.吩嗨嗪類以鹽酸氯丙嗪(ChlorpromazineHydrochloride)為例。

CH2CH2CH2N(CH3)2

吩嗨嗪類藥物是一類重要的抗精神病藥，其母環(huán)吩嗨嗪的根本構(gòu)造為2個苯環(huán)聯(lián)結(jié)1個含硫

和氮原子的主環(huán)的三環(huán)構(gòu)造化合物。3個環(huán)不在同一平面，2個苯環(huán)沿N-S軸折疊形成平

面彎曲角a(page35)0根據(jù)其側(cè)鏈基團不同分為二甲胺類、哌嗪類及哌咤類。

Chlorpromazine和多巴胺的X-線衍射構(gòu)造測定說明，兩者的構(gòu)象能部分重疊，在

Chlorpromazine的構(gòu)象中，側(cè)鏈傾斜于有氯取代的苯環(huán)方向(見page37圖2—15)。

Chlorpromazine的苯環(huán)2位的氯原子引起分子不對稱性，側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯環(huán)一邊是

這類藥物分子抗精神病作用的重要的構(gòu)造特征，失去氯原子則無抗精神病作用。

Chlorpromazine為強抗精神病藥，但其毒副作用大，為找尋毒副作用小，療效好的新藥，對

Chlorpromazine進展了大量的構(gòu)效關(guān)系探討工作，其改造規(guī)律如下：

①2位氯原子取代是活性必必需的，用其他吸電子基取代也有效，取代基的吸電子作用越

強，活性越強，如三氟甲基取代活性增加3?5倍。用弱吸電子基取代活性降低，而毒副作

用也降低，如乙?；〈?。

②5位硫原子可由甲撐、乙撐、乙烯撐取代，仍具有抗精神病活性。

③10位氮原子可用甲叉取代仍保持藥效。

④10位上的側(cè)鏈可以變更，如用哌嗪代替二甲胺基形成新的類型，日于改善了油水安排系

數(shù)活性增加，如奮乃靜的抗精神病作用為氯丙嗪的6?10倍。

2.睡噸類以氯普曝噸Chlorprothixene為例

H—CCH2CH2hJ(CH3)2

構(gòu)造中具有嗨噸母環(huán)和堿性側(cè)鏈，屬硫雜蔥類抗精神病藥，是在吩嗥嗪類抗精神病藥構(gòu)

造改造中，將吩睡嗪環(huán)氮原子換為碳原子，并通過雙鍵與側(cè)鏈相連而發(fā)覺的另??種構(gòu)造類型

的抗精神病藥物。氯普嗥噸分子構(gòu)造中存在雙鍵，有順式和反式兩種異構(gòu)體順式的抗精神病

作用為反式的8倍，這可能是順式異構(gòu)體能與多巴胺分子部分重疊所致。

3.丁酰苯類氟哌咤醇Haloperidol

本品化學(xué)構(gòu)造與吩噬嗪類不同，但藥理作用、臨床用處相像。為了克制本品的缺點，找尋作

用好且毒性低的藥物，對本類藥物進展了大量的構(gòu)效關(guān)系探討，見圖2—21,并由此主要圍

繞堿性咱還進展構(gòu)造改造，得到的藥物見標(biāo)2—15。

4.苯二氮卓類在冷靜催眠藥中已介紹。

5.其它類舒必利Sulpiride是在普魯卡因胺構(gòu)造改造中發(fā)覺的苯甲酰胺類抗精神病藥。本

品選擇性地拮抗D2、D3、D4受體，具有抗精神病作用和止吐作用。與典型的抗精神病藥相

比，既無冷靜作用，又無和少有錐體外系反響，副作用小。

二.抗焦慮藥和抗抑郁藥

焦慮癥是以發(fā)作性和持續(xù)性心情焦慮、驚慌為主要特征的一組神經(jīng)官能癥。盡管有多種

類型的藥物用于治療焦慮癥，但第二氮卓類藥物仍是首選藥。由于有效性高，在超劑量時仍

舊平安，以及與其他藥物不易發(fā)生互相作用等有點，被認(rèn)為是優(yōu)良的抗焦慮藥。如氯氮卓、

地西泮、奧沙西泮、勞拉西泮、阿普嚏倫和氯沙理倫等。

抑郁癥是以心情異樣低落為主要臨床表現(xiàn)的精神疾患，與正常的心情低落的區(qū)分在于其

程度和性質(zhì)上超過了正常變異的界限，常有劇烈的自殺意向。臨床上應(yīng)用的抗抑郁藥可分為

去甲腎上腺素重攝取抑制劑(三環(huán)類抗抑郁藥)、單胺氧化酶抑制劑及5—羥色胺再攝取抑

制劑，見表2—18?2—21。

鹽酸丁螺環(huán)酮BuspironeHydrochloride

?HCI

本品為一氮雜螺環(huán)癸烷一酮類化合物，其化學(xué)構(gòu)造和藥理作用既不同于苯二氮卓，也不

同于吩噬嗪類及其類似物。探討說明焦慮及有關(guān)的精神紊亂與5-羥色胺(5-HT)神經(jīng)傳

導(dǎo)亢進有關(guān)，Buspirone對5-受體的部分激烈作用，降低5—HT神經(jīng)傳導(dǎo)而發(fā)揮作用。

鹽酸丙米嗪ImipramineHydrochloride

Imipramine開場是作為抗組織胺藥進展合成探討的，在臨床視察中發(fā)覺有抗抑郁作用,

而成為最早用于治療抑郁癥的三環(huán)類藥物，從今開場了三環(huán)類抗意欲藥物的探討，本品具有

二苯丙氮雜卓的母環(huán)和堿性側(cè)鏈。

鹽酸阿米替林AmitriptylineHydrochloride

Amitriptyline是對丙米嗪類構(gòu)造改造過程中，受硫雜蔥類藥物一演化過程的啟發(fā)，采納

生物電子等排原理，以碳原子代替二苯并氮雜卓母核中的氮原子，并通過雙鍵與側(cè)鏈相連而

發(fā)覺的。

本品在肝臟首過效應(yīng)，脫甲基生成主要的活性代謝產(chǎn)物去甲替林。去甲替林作為

Amitriptyline從代謝探討過程發(fā)覺的新藥，也作為臨床用藥，治療抑郁癥。

第四節(jié)中樞興奮藥CentralStimulants

中樞興奮藥是能進步中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能活動的藥物，主要作用于大腦、延髓和脊髓，對

中樞神經(jīng)的不同部位有確定程度的選擇性。中樞興奮藥作用部位的選舉性是相對的，隨著藥

物劑量的增加，不僅作用的強度加強，而且對中樞的作用范圍也會擴大，選擇性降低。用量

過大時，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛和劇烈的興奮，導(dǎo)致驚厥，經(jīng)過驚厥有轉(zhuǎn)為抑制，這種抑

制不能再被中樞興奮藥所消退，因此可危及生命。

根據(jù)藥物的作用部位和效用，可分為一下3類：①主要興奮大腦皮層的藥物即精神興奮

藥，如咖啡因、哌醋甲酯等；②主要興奮延髓呼吸中樞的藥物，如尼可剎米、洛貝林等；③

促進大腦功能復(fù)原的藥物，如茴拉西坦、甲氯芬酯等。

根據(jù)化學(xué)構(gòu)造及來源可分為：①生物堿類；②酰胺類衍生物；③苯乙胺類；④其它類。

咖啡因Caffeine

化學(xué)名為1，3,7一三甲基一3,7一二氫一1H一喋吟一2,6一二酮一水合物，又稱三甲

基黃噂吟。

可可豆堿和茶堿均為自然的黃喋吟類衍生物，與Caffeine構(gòu)造相比只是在環(huán)取代甲基

的多少及位置稍有不同?？煽啥箟A為3,7一二甲基黃喋吟；茶堿為1,3一二甲基黃喋吟。

可可豆堿、茶堿和咖啡因具有相像的藥理作用，但它們的作用強度各不一樣，其中樞興

奮作用為：咖啡因＞茶堿》可可豆堿。它們的中樞興奮作用與脂溶性有關(guān)：可可豆堿1位無甲

基取代，氮原子為酰亞胺構(gòu)造，胺上的氫可以解離二具有酸性，所以中樞作用最弱；茶減少

了7位甲基脂溶性沒有咖啡因大，所以中樞興奮作用比咖啡因小。興奮心臟、松弛平滑肌及

利尿作用為：茶堿）可可豆堿＞咖啡因，因此咖啡因主要用作中樞興奮藥，茶堿主要用為平滑

肌松弛藥，利尿及強心藥，可可豆堿現(xiàn)已少用。

茴拉西坦Aniracetam

本品為Y—內(nèi)酰胺類腦功能改善藥，有較強的促進記憶力的功能及抗腦組織缺氧功能,

其作用主要通過對谷氨酸受體通道的調(diào)整作用實現(xiàn),此外，能促進海馬部位乙酰膽堿的釋放,

增加膽堿能傳遞。臨床主要用于治療早期老年性癡呆及腦血管病造成的思維功能下降。

對本類藥物廣泛的探討過程中，通過變更2—毗咯烷酮的1,4,5位取代基團發(fā)覺了一

些較好改善腦功能的藥物。

第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥Analgesics

本節(jié)探討的鎮(zhèn)痛藥主要指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)不同型阿片受體的阿片樣鎮(zhèn)痛藥，由于存在

麻醉作用及成癮性，因此稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥(NarcoticAnalgesics)。結(jié)合國國際麻醉藥品管

理局將本類藥物列為管制藥物。

鎮(zhèn)痛藥根據(jù)其與阿片受體互相作用的關(guān)系，可分為：阿片受體激烈劑：阿片受體部分激

烈劑(混合型激烈一拮抗劑)；阿片受體拮抗劑。

嗎啡Morphine

分析Morphine及其類似物的化學(xué)構(gòu)造，具有一下3個特征：①分子中具有1個平坦的

芳香構(gòu)造,②1個堿性中心，并能在生理pH條件下大部分電離為陽離子°堿性中心和平坦

構(gòu)造在同一平面上。③含有哌噬或類似于哌噬的空間構(gòu)造，而哌噬的始基部分在立體構(gòu)造中

突山于平面的前方。根據(jù)Morphine類藥物構(gòu)造特征，早期提出了嗎啡類鎮(zhèn)痛藥與鴉片受:體

進展3點結(jié)合的受體圖象，如圖2—31所示。設(shè)想受體包括3個部分：①1個平坦的構(gòu)造，

可以和藥物的苯環(huán)通過范德華力結(jié)合。②1個陰離子部位能和藥物的王電中心結(jié)合。③1個

方向適宜的空穴與哌咤環(huán)相合適。這一學(xué)說勝利應(yīng)用若干年后，發(fā)覺很多事實不能說明。如

埃托啡與Morphine構(gòu)造形象相像，但埃托啡的鎮(zhèn)痛活性卻比Morphine高萬倍；也無法說

明激烈劑與拮抗劑的作用。

為了克制Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用，進展了大量構(gòu)效關(guān)系探討及構(gòu)造修飾

探討。對Morphine的構(gòu)造修飾主要集中在3位酚羥基，6位醇羥基，7,8位間的雙鍵和17

位叔胺基。除了17位氮原子上的取代之外，對其他位置的改造得到的化合物鎮(zhèn)痛作用與成

癮性相平行，即鎮(zhèn)痛作用進步，成癮性也增加，反之亦然。

Morphine構(gòu)造中的17位氮原子上取代基的引入對活性有較大影響，可使藥物由阿片受

體激烈劑轉(zhuǎn)變位拮抗劑，如Naloxone為阿片受體純拮抗劑，Nalorphine則為阿片受體部分

激烈劑。

鹽酸納洛酮NaloxoneHydrochloride

納洛酮為阿片受體純的拮抗劑，與嗎啡類鎮(zhèn)痛藥的分子構(gòu)造不同處為17為氮原子上的

甲基由烯丙基取代。

Snyder等人認(rèn)為：在鎮(zhèn)痛受體中除了在前面探討過的幾個結(jié)合部位外，還存在另外2

個協(xié)助的疏水連接區(qū)域，其中1個區(qū)域為激烈劑結(jié)合位置，另1個則是拮抗劑結(jié)合位置。藥

物作為激烈劑還是拮抗劑主要取決于與哪一個協(xié)助疏水區(qū)域相結(jié)合，同時也影響藥物發(fā)揮作

用的強弱。見圖2—33和圖2—34,35o

鹽酸哌替咤PethidineHydrochloride

CH^-No

F

>—COOC2H5

本品是在探討可卡因類似物解痙作用時偶爾發(fā)覺的，分析構(gòu)造可找出它與Morphine構(gòu)

造有相像之處，相當(dāng)于MorphineA、E環(huán)類似物。哌替咤不僅具有鎮(zhèn)痛作用，而且具有解痙

作用，口腹效果比Morphine好，構(gòu)造簡潔，便于合成。Pethidine的發(fā)覺推動了合成鎮(zhèn)痛藥

的開展。對Pethidine的構(gòu)造改造主要圍繞氮原子上的基團變更、酯基的變更及環(huán)上取代基

的引入等。

噴他佐辛Pentazocine

本品屬苯嗎喃類三環(huán)化合物，是第一個用于臨床的非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥。

參考資料和協(xié)助資料

1、《藥物化學(xué)》教學(xué)課件，華西醫(yī)科高校視聽教化中心，2002

2、《藥理學(xué)》統(tǒng)編教材第四版，人民衛(wèi)生出版社

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥

PeripheralNervousSystemDrugs

根本要求

1.熟識擬膽堿藥、抗膽堿藥、擬腎上腺素藥、組織胺Hi受體結(jié)抗劑和部分麻醉藥的開展和

構(gòu)造類型。

2.駕馭代表藥物的化學(xué)構(gòu)造、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝。

3.熟識各類藥物的構(gòu)造改造方法、構(gòu)效關(guān)系、化學(xué)合成方法和藥物作用的靶點。

根本概念

1.駕馭代表藥物氯貝膽堿、溟新斯的明、硫酸阿托品氫漠酸山葭若堿漠丙胺太林、右旋氯

筒筋毒堿、腎上腺素、鹽酸麻黃堿、沙丁胺醇、鹽酸曲毗那敏、鹽酸苯海拉明、馬來酸氯苯

那敏、鹽酸賽庚咤、鹽酸西替利喋、阿司咪陛、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸達(dá)克羅

寧

的化學(xué)構(gòu)造、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝。

2.熟識上述代表藥物的構(gòu)造類型、構(gòu)效關(guān)系和構(gòu)造改造方法和化學(xué)合成方法。

教學(xué)學(xué)時：7學(xué)時

重點、難點和要點

傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)共同組成外周神經(jīng)系統(tǒng)。影響傳出神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物依其藥理作

用的不同，傳統(tǒng)上被分為四大類，即擬膽堿藥、抗膽堿藥、擬腎上腺素藥和抗腎上腺素藥。

抗腎上腺素藥目前在臨床上多用于治療心血管系統(tǒng)疾病，所以抗腎上腺素藥將在循環(huán)系統(tǒng)用

藥中介紹。

組織胺作為一種重要的神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)，廣泛存在于哺乳動物的幾乎全部組織中，發(fā)揮一

系列困難的生理功能。迄今為止至少發(fā)覺了3類組胺受體，并分別命名為Hi受體、H2受體

和H3受體。目前臨床上運用的抗變態(tài)反響藥主要為組胺Hi受體拮抗劑，而抗?jié)兯幬镏?/p>

要為H2受體拮抗劑。由于本書將抗?jié)兯帤w入消化系統(tǒng)用藥，所以本章將介紹組胺Hi受體

拮抗劑。

部分麻醉藥是一類重要的外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥，本章將在第五章中介紹。

第一節(jié)擬膽堿藥CholinergicDrugs

軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學(xué)遞質(zhì)均為乙酰膽堿。乙酰膽堿

在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)合成。神經(jīng)沖動使之釋放并作用于突觸后膜上的乙酰膽堿受體，產(chǎn)生效

應(yīng)。之后，乙酰膽堿分子被乙酰膽堿酯酶催化水解為膽堿和乙酸而失活。膽堿經(jīng)主動再攝取

返回突觸前神經(jīng)末梢，再為乙酰膽堿合成所用。所以理論上其中每一個環(huán)節(jié)都可能經(jīng)藥物的

影響到達(dá)增加或減弱乙酰膽堿作用的結(jié)果。但事實上，迄今勝利應(yīng)用于臨床的膽堿能神經(jīng)系

統(tǒng)用藥，包括擬膽堿藥和抗膽堿藥都是作用于膽堿受體和乙酰膽堿酯酶2個環(huán)節(jié)之一?；\統(tǒng)

地講，擬膽堿藥是一類具有和乙酰膽堿相像作用的藥物，按其作用環(huán)節(jié)和機制的不同，可分

為膽堿受體激烈劑和阿乙酰膽堿酎酶抑制劑2種類型。

一.膽堿受體激烈劑

與乙酰膽堿結(jié)合的受體稱為膽堿受體，分M一膽堿受體和N—膽堿受體。乙酰膽堿干

脆作用于M—膽堿受體和N—膽堿受體，分別產(chǎn)生M樣作用及N樣作用，是膽堿受體激烈

劑。

氯貝膽堿BctliaiiccliolChloride

乙酰膽堿具有特別重要的生理作用，在胃部極易被酸水解，在血液中也極易經(jīng)化學(xué)水解

或膽堿酯酶水解。并且乙酰膽堿的作用選擇性不高，無臨床好用價值。為了找尋性質(zhì)較穩(wěn)定，

同時具有較高選擇性的擬膽堿藥物，以乙酰膽堿作為構(gòu)造改造的先導(dǎo)物。Bethanechol是人

們對乙酰膽堿進展構(gòu)造改造獲得勝利的一個例子。乙酰膽堿分子可分為如下3部分，通過對

各個部分的構(gòu)造改造，總結(jié)出如下構(gòu)效關(guān)系。

位置1被乙基或苯基取代活性下降。

位置2若有甲基取代，N樣作用大為減弱，M樣作用與乙酰膽堿相像。

位置3若有甲基取代可阻擋膽堿酯酶的作用，延長作用時間，且N樣作用大于M樣作

用。

位置4帶正電荷的氮是活性必需的，氮上以甲基取代為最好，若以氫或大基團如乙基

取代則活性降低，若3個乙基則為抗膽堿活性。

對亞乙基橋部分，當(dāng)變更主鏈長度時，活性隨鏈長度增加而快速下降。據(jù)此有人提出了

“五原子規(guī)則”，即在季錢氮原子和乙?；┒藲湓又g以不超過5個原子的間隔

(H-C-C-O-C-C-N),才能獲得最大擬膽堿活性。亞乙基橋上的氫原子若被乙基或含碳更多

的烷基取代則導(dǎo)致活性下降。若1個甲基取代時，由于空間位阻，在體內(nèi)不易被膽堿酯酶所

破壞，因此作用時間可延長。若甲基取代在B位，則M樣作用與乙酰膽堿一樣，氮N樣

作用大大減弱，成為選擇性M受體激烈劑。

對乙酰氧基部分，當(dāng)乙?；槐；蚨□；雀呒壨滴锶〈鷷r，活性下降。這與“五

原子規(guī)則”時符合的。當(dāng)乙?；系臍湓颖环辑h(huán)或較大分子量的基團取代后，則轉(zhuǎn)變位抗

膽堿作用。乙酰膽堿作用時間短和不穩(wěn)定是由于其分子中酯基的快速水解。于是以相對不易

水解得基團取代乙酰氧基就成為一條合理途徑。氨甲?；捎诘瞎码娮訉Φ膮⒓樱湔?/p>

基碳的親電性較乙酰膽堿低，因此不易被化學(xué)和酶促水解。

綜合上述構(gòu)效關(guān)系，讓3部分的最佳構(gòu)造組合起來就得到了BethanecholChloride,選擇

性的作用于M受體，口服有效。

目前對M膽堿受體激烈劑的設(shè)計和合成探討的焦點集中在開發(fā)治療阿爾茨海默

(Alzheimer'sDisease,AD)和其他認(rèn)知障礙疾病的藥物。AD是老年性癡呆的主要緣由。

AD患者的認(rèn)知減退歸因于大腦皮層膽堿能神經(jīng)元的變性，變性是中樞乙酰膽堿的釋放明顯

降低，結(jié)果使Ml受體處于刺激缺乏的狀態(tài)。由于Ml受體的活化對學(xué)習(xí)和記憶特別重要，

刺激缺乏會導(dǎo)致認(rèn)知減退。因此選擇性中樞擬膽堿藥目前被認(rèn)為使較有前途的抗癡呆藥物的

主要類型之一。雖然迄今還沒有正式藥物上市，但探討中的大量化合物的療效已經(jīng)預(yù)示出令

人鼓舞的前景。

二.乙酰膽堿酯酶抑制劑

進入神經(jīng)突觸間隙的乙酰膽堿會被乙酰膽堿酯酶(AChE)快速催化水解，終結(jié)神經(jīng)沖

動的傳遞。抑制AChE將導(dǎo)致乙酰膽堿的積累，從而延K并增加乙酰膽堿的作用。乙酰膽堿

酯酶抑制劑(AChEinhibitors),又稱為抗膽堿酯酶藥因不與膽堿能受體干脆互相作用，屬

于間接擬膽堿藥。

澳新斯的明NeostigmineBromide

Neostigmine的化學(xué)構(gòu)造由3部分組成，即季鉉堿陽離子部分、芳香環(huán)部分及氨基甲酸

酯部分。分子中引入季錢離子一方面增加與膽堿酯酶的結(jié)合，另一方面降低中樞作用。引入

N,N一二甲基氨基甲酸酯后不易水解。NeostigmineBromide及其類似物嗅毗斯的明和節(jié)毗

濱鉞為療效較好的抗膽堿酯酶藥。

假如?；杆庖阴Ｄ憠A過程特別緩慢，在相當(dāng)長一段時間內(nèi)造成AChE的全部抑制，

如有機磷毒劑，使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長時間異樣增高，引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導(dǎo)

致死亡。所以這種不行逆膽堿酯晦抑制劑對人體使特別有害的。

第二節(jié)抗膽堿藥AnticholinergicDrugs

對于因膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過渡興奮造成的病理狀態(tài)，可用抗膽堿藥物治療。目前臨床上運用的

抗膽堿藥主要是阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的互相作用，即膽堿受體拮抗劑。根據(jù)藥物的作用

部位及對膽堿受體亞型選擇性的不同，抗膽堿藥通常分為3類：①M膽堿受體拮抗劑，可逆

性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體，呈現(xiàn)抑制腺體(唾液腺、汗腺、胃液)分

泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。②神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和

副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗M膽堿受體，穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，

主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，臨床用于治療重癥高血壓。③神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌運動終

板膜上的總受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，表現(xiàn)為骨骼肌松弛作用，

臨床用作協(xié)助麻醉藥。

一.茄科生物堿類M膽堿受體拮抗劑

硫酸阿托品AtropineSulphite

H2SO4.H2O

2

Atropine化學(xué)構(gòu)造中具有蔗若烷（Tropane）骨架，管若烷3a位帶有羥基即為蔗若醇。

a一羥甲基苯乙酸簡稱苴若酸。由（一）一苴若酸與葭若醇形成的酯稱為（一）一葭若堿。

由于蔗若酸在提取分別過程中極易發(fā)生消旋化，所以Atropine是食若堿的外消旋體，其抗

膽堿活性主要來自S（-）-葭若堿，雖然S（一）一葭若堿抗M膽堿作用比消旋的Atropine

強2倍，但左旋體的中樞作用比右旋體強8—50倍，毒性更大。臨床應(yīng)用Atropine更平安,

而且外消旋體更易制備。

Atropine具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用，但對Ml和M2受體缺乏選擇性。將

Atropine做成季鉞鹽，因難以通過血腦屏障，而不能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，不呈現(xiàn)中樞作用。

如浜甲阿托品主要用于胃及十二指腸潰瘍、胃酸過多癥、胃炎、慢性下痢、痙攣性大腸炎等。

氫濱酸山葭若堿AnisodamineHydrobromide

Anisodamine是上世紀(jì)60年頭我國學(xué)者從我國特有茄科植物唐百特山食若根中提取的

生物堿，其氫漠酸鹽又稱“654”，自然品稱“654-1”，人工合成品胃消旋體，稱“654-2”。

與Atropine的構(gòu)造比擬6位多了1個羥基。

氫漠酸東苴若堿ScopolamineHydrobromide

與Atropine的構(gòu)造比擬Scopolamine6,7位多了1個氧橋。

比照上述Atropine^Scopolamine和Anisodamine等茄科生物堿的化學(xué)構(gòu)造，很簡潔看

出他們的區(qū)分只是6,7位氧橋和6位羥基的有無。氧橋和羥基的存在與否，對藥物的中樞

作用有很大影響。氧橋使分子的親脂性增大，中樞作用增加。而羥基使分子極性增加，中樞

作用減弱。Scopolamine有氧橋，中樞作用最強，對大腦皮層明顯抑制，臨床作為冷靜藥，

是中藥麻醉的主要成分，并且對呼吸中樞有興奮作用。Atropine無氧橋，無羥基，僅有興奮

呼吸中樞作用。Anisodamine有6位羥基，中樞作用最弱。

二.合成M膽堿受體拮抗劑

澳丙胺太林PropanthelineBromide

Propantheline是從Atropine的構(gòu)造改造中開展出的合成抗膽堿藥之一。Atropine等茄科

生物堿類由于藥理作用廣泛，臨床應(yīng)用中常引起多種不良反響。對Atropine進展構(gòu)造改造,

找尋選擇性高，作用強，毒性低及具有新適應(yīng)癥的新型合成抗膽堿藥，就成為膽堿能藥物的

開展方向之一。

分析Atropine的構(gòu)造可以發(fā)覺，虛線框中的部分位氨基醇酯，與乙酰膽堿很相像，只是

醉氧原子與氨基氮原子之間相距3個碳原子，但其構(gòu)象的空間間隔與乙酰膽堿的2個碳的

間隔相當(dāng)，托品烷的雙環(huán)構(gòu)造對維持活性構(gòu)象意義重大。因此氨基乙醇酯被認(rèn)為是“藥效

根本構(gòu)造"。Atropine的?；糠謳в斜交?，這是與乙酰膽堿不同的關(guān)鍵所在，明顯?；?/p>

的大基團對阻斷M受體功能特別重要。根據(jù)這一思路，通過基團變換，設(shè)計合成了多種季

鉞類和叔胺類抗膽堿藥。這些M受體拮抗劑的化學(xué)構(gòu)造有共同點，可用下式代表他們的根

本構(gòu)造。這一構(gòu)造與膽堿受體激烈劑有相像之處，這是因為M受體拮抗劑與激烈劑共同競

爭M受體，均通過含氮的正離子部分與受體的負(fù)離子位點結(jié)合，而分子中其他部分與受體

的附加部分結(jié)合，則產(chǎn)生拮抗劑與激烈劑的區(qū)分。

Atropine

下面對M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系加以探討。

K3

M膽堿受體拮抗劑基本結(jié)構(gòu)

1.在M受體上乙酰膽堿結(jié)合位點四周是一個疏水區(qū)，拮抗劑上相應(yīng)與此的Ri和Rz部分的

較大基團，通過疏水性力或范德華力與M受體疏水區(qū)結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和

結(jié)合。當(dāng)R.和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時可產(chǎn)生劇烈的拮抗活性，尤其2個環(huán)不一樣時活性更好，

如格隆澳錢和奧芬濱鉞，R和R2分別為苯環(huán)、環(huán)戊基和苯環(huán)、環(huán)己基。兩藥均用于胃及十

二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃酸分泌過多及痙攣等。

2.R3可以是H,OH,CH20H或CON%。由于R3為0H或CH20H時，可通過形成氫鍵使

之與受體結(jié)合增加，比R3為H時抗膽堿作用強，所以大多數(shù)M受體拮抗劑的R3為0H。

3.大多數(shù)強效抗膽堿藥構(gòu)造中X是酯鍵一COO一,但是酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。

X也可以是一0一，如奧芬那君；還可以去掉酯鍵，如笨海索、丙環(huán)定和比哌立登等（見page

97）,因疏水性較大，易進入中樞，屬于中樞抗膽堿藥，臨床用于抗震顫麻木。

4.大多數(shù)強效抗膽堿藥物中，氨基部分通常為季錢鹽或叔胺構(gòu)造。它們本身為N正離子或

與酸成鹽后形成N正離子，與M受體的負(fù)離子部位結(jié)合，對形成藥物一受體復(fù)合物起重要

作用。N上取代基通常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好。

5.環(huán)取代基到氨基氮原子之間的間隔以n=2為最好，碳鏈長度一般在2?4個碳原子之間，

再延長碳鏈則活性降低或消逝。

三.N膽堿受體拮抗劑

N膽堿受體拮抗劑根據(jù)對受體亞型的選擇性不同，可分為神經(jīng)節(jié)N.受體阻斷劑和神經(jīng)

肌肉接頭處N2受體阻斷劑，前者用作降壓藥，后者可使骨骼肌松弛，臨床作為肌松藥，用

于協(xié)助麻醉。臨床上常用的肌松藥見課本。

第三節(jié)擬腎上腺素藥AdrenergicDrugs

擬腎上腺素藥是一類通過興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮作用的藥物，亦稱為擬交感神經(jīng)藥。由于

化學(xué)構(gòu)造均為胺類，且部分藥物又具有兒茶酚（1,2一苯二酚）構(gòu)造部分，故又有擬交感胺

和兒茶酚胺之稱。

目前臨床上運用的擬腎上腺素藥物按其是否與a受體或B受體發(fā)生作用，分作三類。

通常把干脆與腎上腺素受體結(jié)合，興奮受體而產(chǎn)生a型作用和/或B型作用的藥物成為干

脆作用藥物，即腎上腺素受體激烈劑。有些藥物不與腎上腺素受體結(jié)合，但能促進腎上腺素

能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，增加受體四周去甲腎上腺素濃度而發(fā)揮作用，這些藥物成為間接作用

藥。第三類兼有干脆和間接作用的藥物稱為混合作用藥。本節(jié)主要介紹干脆作用藥和混合作

用藥。

根據(jù)腎上腺素受體激烈劑對a受體和B受體的不同選擇性，具有興奮5受體的藥物,

臨床用于上升血壓和抗休克；興奮中樞a受體的藥物，用于降血壓；興奮受體的藥物,

用于強心和抗休克；興奮B2受體的藥物，用于平喘和改善微循環(huán)，及防止早產(chǎn)。

腎上腺素Adrenaline

Adrenaline同時具有較強的a受體和B受體興奮作用，臨床用于過敏性休克、心臟驟

停和支氣管哮喘的急救。

Adrenaline具有B苯乙胺的構(gòu)造骨架。事實上，目前臨床應(yīng)用的擬腎上腺素藥物絕大

多數(shù)都具有這樣的根本構(gòu)造，即取代苯基與脂肪族伯胺或仲胺以二碳鏈相連，碳鏈增長或縮

短均使作用降低。

B一碳上通常帶有醉羥基，此醇羥基再激烈劑與受體互相結(jié)合時，通過形成氫鍵發(fā)揮作

用。因此B一碳的確定構(gòu)型，即B—OH立體構(gòu)造排列對活性有顯著影響。自然腎上腺素受

體激烈劑的碳均為R構(gòu)型，合成藥物也均以R構(gòu)型為活性體。R＞勾型Adrenaline為左

旋體，其活性比右旋體強12倍，消旋體的活性只有左旋體的一半。左旋Adrenaline水溶液

加熱或室溫放置后，可發(fā)生消旋億而致活性降低。消旋化速度與pH有關(guān)，在pH4以下速度

較快，所以Adrenaline水溶液應(yīng)留意限制pH。

鹽酸麻黃素EphedrineHydrochloride

Ephedrine屬于混合作用型藥物，對a和B受體均有激烈作用，呈現(xiàn)出松弛支氣管平

滑肌，收縮血管，興奮心臟等作用。另外，Ephedrine的極性較兒茶酚胺類為小，因此較易

通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故還具有中樞興奮作用。

與腎上腺素類藥物相比，Ephedrine具有2個特點。一是苯環(huán)上不帶有酚羥基。苯環(huán)上

酚羥基的存在一般使作用增加。尤其以3',4'一二羥基化合物的活性最強。但具有此兒茶

酚構(gòu)造的化合物極易受兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）的代謝而口服活性較低，而Ephedrine

沒有酚羥基，不受C0MT的影響，雖作用強度較Adrenaline為低，但作用時間比后者大大延

長。苯環(huán)上沒有酚羥基還使化合物極性大為降低，所以Ephedrine具有較強的中樞興奮作

用。Ephedrine的第二個構(gòu)造特點是a碳上帶有1個甲基，因空間位阻不易被單胺氧化

酶代謝脫胺，故也使穩(wěn)定性增加，作用時間延長。單a—碳上的烷基亦使活性減低，中樞

毒性增大。若甲基換以更大的取代基，則活性更弱，毒性更大。

沙丁胺醇Salbutamol

Salbutamol構(gòu)造中的叔丁胺基對其作用選擇性至關(guān)重要。擬腎上腺素藥物N上取代基

對a和B受體效應(yīng)的相對強弱有顯著影響，見表3—6。無取代基如去甲腎上腺素主要為

a受體效應(yīng)，對B受體作用微弱。當(dāng)取代基漸漸增大，a受體效應(yīng)減弱，B受體效應(yīng)則

增加。腎上腺素為甲基取代，兼作用于0和B受體。當(dāng)取代基增大為異丙基如異丙腎上腺

素,主要為B受體效應(yīng)，a作用極微。Nqdj對受體選擇性的這種影響可以說明微在B受

體結(jié)合部位，與氨基相結(jié)合的天冬氨酸殘基旁邊有一個親脂性口袋，可包容較大烷基。而

a受體結(jié)合部位沒有這樣的口袋,取代基的增大有助于和B受體的疏水鍵合，并可使B

受體變構(gòu)以便于與擬腎上腺素藥的B-羥基形成氫鍵。使B效應(yīng)增加最有效的取代基為異

丙基、叔丁基和環(huán)戊基。不同的取代基可以對不同的B受體亞型產(chǎn)生選擇性作用，如N-

叔丁基通常增加對B2受體的選擇性，而N—異丙基只產(chǎn)生一般B受體激烈作用。當(dāng)一般

B受體激烈劑興奮B2受體，作為支氣管擴張劑用于平喘時，其同時具有的對B1受體的

興奮作用會帶來一系列的心臟毒性，而選擇性B2受體激烈劑則可大大降低和消退這些不良

反響。

第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑

HistamineHlReceptorAntagonists

目前臨床應(yīng)用的Hl受體拮抗劑品種較多，按化學(xué)構(gòu)造可分為6大類：乙二胺類，氨基

醛類，丙胺類，三環(huán)類，哌嗪類，哌咤類等。

鹽酸曲哦那敏TripelennamineHydrochloride

為乙二胺類抗組胺藥，其H1受體拮抗作用較強而長久，具有確定的抗M膽堿和冷靜作

為氨基酸類抗組胺藥。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強的抑制作用。自上世紀(jì)40年頭應(yīng)用于臨

床后，，對它的構(gòu)造改造就沒有停頓過，并因此獲得一系列氨基酸類抗組胺藥。如分子中的

1個苯基的對位引入甲氧基、氯或澳原子，副作用減輕。

馬來酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate

為丙胺類抗組胺藥，服用后汲取快速而完全，排泄緩慢，作用長久，主要是以N一去一

甲基、N一去二甲基、N一氧化物等代謝物隨尿排出。

Chlorphenamine的特點是抗組織胺作用較強，用量少，副作用G,適用于小兒。

丙胺類構(gòu)造變更的勝利之一是其不飽和類似物，如毗咯他敏、曲普利咤和阿伐斯汀。特

殊是阿伐斯汀具有選擇性的阻斷組胺H1受體的作用，構(gòu)造中的丙烯酸基使其具有相當(dāng)?shù)挠H

水性而難以進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故無冷靜作用，也無抗M膽堿作用。

OH

Acrivastine

鹽酸賽庚咤CyproheptadineHydrochloride

H2O

為三環(huán)類抗組胺藥。具有較強的H1受體拮抗作用，并具有輕、中度的抗5-羥色胺及

抗膽堿作用。

鹽酸西替利嗪CetirizineHydrochloride

為哌嗪類抗組胺藥，選擇性組預(yù)H1受體，作用強而長久，對M膽堿受體和5—羥色胺

受體的作用微小。由于Cetirizine易離子化，不易透過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的兩

極少，屬于非冷靜性抗組胺藥。

為哌嚏類抗組胺藥，為強效的H1受體拮抗劑，作用持續(xù)時間長，不具有抗膽堿和局麻

作用。是目前非冷靜性抗組胺藥的主要類型。

經(jīng)典的H1受體拮抗劑由于脂溶性較高，易于透過血腦屏障進入口樞，產(chǎn)生中樞抑制和

冷靜的副作用。另外，由于H1受體拮抗劑選擇性不夠強，常不同程度的呈現(xiàn)出抗腎上腺素、

抗5-羥色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)痛、部分麻醉等副作用。因此限制藥物進入中樞和進步藥物對H1

受體的選擇性就成為設(shè)計和找尋新型抗組胺藥的指導(dǎo)思想，并由此開展出了非冷靜性H1受

體拮抗劑。

第五節(jié)部分麻醉藥LocalAnesthetics

部分麻醉藥按化學(xué)構(gòu)造分為：芳酸酯類、酰胺類、氨基酰類、氨基酮類、氨基甲酸酯類

和瞇類等。

一.芳酸酯類鹽酸普魯卡因ProcaineHydrochloride

H2N—C7-COOCH2cH2N(CH2cH3)2?HC1

Procaine的發(fā)覺及酯類居麻藥的開展過程，供應(yīng)了從剖析自然產(chǎn)物分子構(gòu)造進展藥物

化學(xué)探討的一個經(jīng)典例證。對可卡因的構(gòu)造改造中發(fā)覺：苯甲酸酯在Cocaine的部分麻醉作

用中占有重要地位。合成

Cocaine

了一系列氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯，最終發(fā)覺了Procaine。

Procaine易水解失效，為了克制這一缺點，進步酯基的穩(wěn)定性，對苯環(huán)、酯鍵、側(cè)鏈

進展改造獲得?系列酯類局麻藥。

在Procaine的苯環(huán)上以其他取代基取代時，可因空間位阻而使酯基水解減慢，因此使

部分麻醉作用增加，如氯普魯卡因的局麻作用比Procaine強2倍毒性小約1/3。苯環(huán)上的

氨基引入烷基，可增加部分麻醉作用，如丁卡因的部分麻醉作用比普魯卡因強10倍。

在Procaine側(cè)鏈上引入甲基，因空間位阻作用使酯鍵不易水解，故使麻醉作用延長，

如?？丝ㄒ蚝兔榔湛ㄒ虻取?/p>

二.酰胺類LidocaineHydrochloride

利多卡因以其構(gòu)造中的酰胺鍵區(qū)分于普魯卡因的酯鍵。酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定，另外利多卡

因酰胺鍵的2個鄰位均有甲基，由于空間位阻緣由，使利多卡因更穩(wěn)定。在酸、堿溶液中均

不易水解，體內(nèi)酶解的速度也比擬慢，此為利多卡因較普魯卡因作用強，維持時間長，毒性

大的緣由。

三.氨基酮類鹽酸達(dá)克羅寧DyclonineHydrochloride

*HC1

以電子等排體一CH2-代替酯基中的一0一則成為酮類化合物。達(dá)克羅寧具有很強的外表

麻醉作用，對粘膜穿透力強，見效快，作用較長久，毒性較Procaine低。但因刺激性較大,

不宜作靜脈注射和肌肉注射，只作外表麻醉藥。達(dá)克羅寧構(gòu)造中的戮基比普魯卡因構(gòu)造中的

酯基和利多卡因構(gòu)造中的酰胺基都穩(wěn)定，所以麻醉作用更長久。

四.氨基甲酸之類卡比佐卡因Carbizocaine

外表麻醉作用比Cocaine強251倍，浸潤麻醉作用比Procaine強416倍。與傳統(tǒng)麻醉

藥不同的是，當(dāng)pH由7.2降至6時，其麻醉作用可增加5.8倍，故可用于由炎癥的組織的

麻醉。

五.部分麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系

部分麻醉藥的化學(xué)構(gòu)造類型很多，很難表示它們的根本構(gòu)造。但絕大多數(shù)局麻藥具有圖3—

11所示的構(gòu)造骨架，其中親水性卻親脂性部分應(yīng)當(dāng)保持確定的平衡。

參考資料和協(xié)助資料

1、《藥物化學(xué)》教學(xué)課件，華西醫(yī)科高校視聽教化中心，2002

2、《藥物化學(xué)》統(tǒng)編教材第五版，人民衛(wèi)生出版社

第四章循環(huán)系統(tǒng)藥物CirculatorySystemAgents

根本要求

I.熟識作用于離子通道的藥物、作用于受體的藥物和有關(guān)遞質(zhì)的藥物、的抑制劑、利尿藥

和調(diào)血脂的開展和構(gòu)造類型。

2.駕馭代表藥物的化學(xué)構(gòu)造、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝。

3.熟識各類藥物的構(gòu)造改造方法、構(gòu)效關(guān)系、化學(xué)合成方法和藥物作用的靶點。

根本概念

1.駕馭代表藥物硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米鹽酸鹽、奎尼丁、醋酸氟尼卡、鹽酸胺碘

酮、毗那地爾、鹽酸可樂定、鹽酸普萊絡(luò)爾、美托樂爾、拉貝樂爾、利舍平、酚妥拉明、硝

酸廿油、嗎多明、肌屈嗪、洛沙坦、多巴酚丁胺、卡托普利、依那普利、米力農(nóng)、匹莫苯、

甘露醇、乙酰啤胺、氫氯睡嗪、啖塞米、依他尼酸、螺內(nèi)酯、氨苯蝶咤氯貝丁酯、煙酸洛伐

他丁、丙丁酚的化學(xué)構(gòu)造、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝。

2.熟識上述代表藥物的構(gòu)造類型、構(gòu)效關(guān)系和構(gòu)造改造方法和化學(xué)合成方法。

教學(xué)學(xué)時：6學(xué)時

重點、難點和要點

循環(huán)系統(tǒng)藥物主要包括心血管藥物、利尿藥和調(diào)血脂藥。心血管藥物的特點是作用機制

困難，影響因素很多，要求藥物具有高度選擇性，毒副作用小，任何微小的毒副作用都將引

起不行思議的后果，所以淘汰率很高。

第一節(jié)作用于離子通道的藥物DrugsActinginIonChannel

離子通道是一類跨膜的生物大分子，其作用類似于活化酶具有離子泵的作用。產(chǎn)生和傳

導(dǎo)電信號，參加調(diào)整人體多種生理功能。根據(jù)通道對所運送的離子的選擇性不同，又可分為

鈉通道、鉀通道、鈣通道、氯通道等不同類型，每一類又可分為不同亞型，，目前以鈣通道

有關(guān)的藥物探討得最成熟。

一.鈣通道阻滯劑CalciumChannelBlocker

鈣通道阻滯劑是在通道程度上選擇性地阻滯Ca?’經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子通道進入細(xì)胞內(nèi)，削

減細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物。鈣通道阻滯劑有選擇性和非選擇性的區(qū)分。這與鈣離子通道存

在多種亞型，以及在各種組織器官的分布以及生理特性有親密關(guān)系。L—亞型鈣通道最為重

要，存在于心肌。血管平滑肌和其他組織中，是細(xì)胞興奮時鈣內(nèi)流的主要途徑。二氫毗咤類

鈣拮抗劑具有L—亞型鈣通道特殊選擇性。L—亞型鈣通道又稱二氫叱混敏感鈣通道。

按世界衛(wèi)生組織（WHO）對此類藥物的劃分，可分為：（一）選擇性鈣通道阻滯劑：I.

苯烷胺類，如維拉帕米；2.二氫毗噓類，如硝苯地平；3.苯并硫氮卓類，如地爾硫卓；（二）

非選擇性鈣通道阻滯劑：4.氟桂利嗪類；5.普尼拉明類。

在鈣通道阻滯劑中二氫毗嚏類為特異性高，作用很強的一類藥物，具有很強的擴張血管

作用，在整體條件下不抑制心臟，適用于冠脈痙攣，高血壓，心肌梗死等。

Nifedipine以后的鈣離子阻滯劑重要從下列一些方面進步作用價值。①更高的血管選擇

性；②針對某些特定部位的血管系統(tǒng)，如冠狀血管、腦血管，以增加這些部位的血流量；③

削減快速降壓和交感謝活的副作用；④改善增加其抗動脈粥樣硬化作用。。由此得到的藥物

見表4—lo

地爾硫卓Diltiazem

Diltiazem也是一個高選擇性的鈣通道阻滯劑，具有擴血管作用，特殊是對大的冠狀動

脈和側(cè)支循環(huán)均有較強的擴張作用。

構(gòu)效關(guān)系探討說明：①2位上的4一甲氮基苯基；②3位上的乙酰氧基和乙氧基鎂基；

③5位上的二甲氨基乙基；④7位或5位上的氫⑤d-cis構(gòu)型是Diltiazem發(fā)揮強二長久的

擴冠作用的根本因素，見圖4-4,

二.鈉通道阻滯劑SodiumChannelAntigonists

鈉通道的阻滯劑的作用機制主要是抑制Na+離子內(nèi)流，抑制心臟細(xì)胞動作電位振幅及超射幅

度，使其傳導(dǎo)速度減慢，延長有效不應(yīng)期。鈉通道分為a,b,c三個亞型。

la類鈉通道阻滯劑的代表藥物為奎尼?。≦uinidine）。

lb類鈉通道阻滯劑的代表藥物有美西律、利多卡因、妥卡胺等。

Ic類鈉通道阻滯劑的代表藥物為醋酸氟尼卡。

三.鉀通道阻滯劑PotassiumChannelAntigonists

見課本

四.鉀通道開放劑PotassiumChannelOpeners

見課本

第二節(jié)B—受體阻滯劑

BReceptorinhabitor

一.中樞降壓藥

鹽酸可樂定ClonidineHydrochloride

?HC1

可樂定存在亞胺型和氨基型2種互變異構(gòu)體，其中亞胺型是主要的異構(gòu)體。

最新的藥理學(xué)探討說明，可樂定的降壓機制是興奮中樞側(cè)網(wǎng)狀核的咪嗖咻受體

（ImidozolincReceptor）h亞型來實現(xiàn)的。除了對咪嚏咻受體有親和作用外還對a—受體、

膽堿受體、阿片受體、多巴胺受體有確定作用，所以可樂定有口干、冷靜、嗜睡的副作用，

也用于嗎啡成癮的戒斷治療。

二.B一受體阻滯劑

上世紀(jì)70?80年頭，B—受體阻滯劑的探討有了飛速的開展，獨創(chuàng)了很多有臨床應(yīng)用

價值的B—受體阻滯劑，使得對儲和B2