1他克莫司顆粒目錄CONTENTS藥品基本信息有效性（一）公平性信息安全性（二）公平性信息（不公示）136524創(chuàng)新性1.藥品基本信息

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通用名：他克莫司顆粒。u

注冊規(guī)格：1mg。u

我司品種中國大陸首次上市時間：2024年5月21日。u

該通用名中國大陸首次上市時間：2020年8月26日。u

目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：

共2家。u

全球首個上市國家/地區(qū)及上市時間：2001年,

日本。u

是否為OTC藥品：否。u

參照藥品建議：他克莫司膠囊。本品為兒童專用劑型，兒童器官移植手術(shù)例數(shù)極少。預(yù)防兒童肝移植排斥反應(yīng)本品口服初始劑量應(yīng)為0.15-0.30mg/kg/天

，分兩次口服（如早晨和晚上）

。如不能口服給藥，則連續(xù)24小時靜脈滴注他克莫司注射液

，劑量為0.05mg/kg/天。預(yù)防兒童腎移植排斥反應(yīng)本品口服初始劑量應(yīng)為0.15-0.30mg/kg/天

，分兩次口服（如早晨和晚上）

。

如不能口服給藥

，則連續(xù)24小時靜脈滴注他克莫司注射液，劑量為0.

1mg/kg/天。預(yù)防兒童肝臟或腎臟移植術(shù)后的移植物排斥反應(yīng)治療兒童肝臟或腎臟移植術(shù)后應(yīng)用其他免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥

反應(yīng)適應(yīng)癥用法用量1解決兒童吞咽困難：醫(yī)保目錄內(nèi)常用于治療兒童肝腎移植的免疫抑制劑為他克莫司膠囊0.5mg和1mg

，

我國約80%兒童肝移植受者為3歲以下

，低齡兒童存在無法吞咽膠囊或吞咽困難問題。顆粒劑可配置混懸液，更方便兒童服藥，可提高服藥依從性，尤其是對于難以吞咽膠囊的兒童。精準(zhǔn)調(diào)整劑量：他克莫司屬于狹窄治療指數(shù)（NTI）藥物

，對治療劑量和血藥濃度有精準(zhǔn)的要求，兒童體重較輕且藥代動力學(xué)與成人差異大，兒童肝腎移植排斥反應(yīng)發(fā)生率高于成人，現(xiàn)有他克莫司膠囊規(guī)格較大，兒童移植受者微調(diào)劑量較困難。顆粒劑可以更精確地調(diào)整劑量，以滿足兒童患者的個體化治療需求，特別是對于體重較輕或需要精細(xì)調(diào)整藥物劑量的兒童患者。提高依從性：顆粒劑可以調(diào)味，口味甜，兒童接受度更高，從而提高患者依從性，為兒童移植患者提供了一個更加適宜的治療選擇。中國兒童實體器官移植近年來發(fā)展迅速，2019年兒童肝、

腎移植分別占所有肝腎移植人群的17.7%和2.9%

。

其中

，2019-2022年，這4年來我國累計完成兒童腎移植1889例（年均472例）。2020年兒童肝移植新增手術(shù)例數(shù)為1178例，已是全世界兒童肝移植年開展例數(shù)最多的國家。以膽道閉鎖、遺傳代謝性疾病為主的3歲以下嬰幼兒逐漸成為國內(nèi)兒童肝移植手術(shù)最主要的受者群體。1.藥品基本信息2/2未滿足的治療需求疾病基本情況21.中國器官移植發(fā)展報告（2020）3.中國兒童腎移植的現(xiàn)狀及對未來發(fā)展的思考《中華器官移植雜志》2020，41（01）：12.醫(yī)促會腎移植會議（2023年4月鄭州）對本品中任何成分過敏者禁用。對其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏者禁用。由于CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑與他克莫司聯(lián)合使用時可能產(chǎn)生藥物相互作用，從而導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)（包括排斥反應(yīng)或毒性），因此僅應(yīng)在咨詢移植專家后才可合用此類藥物。由于患者的基礎(chǔ)疾病和同時使用多種藥物，通常很難確立與免疫抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)。最常報告的不良反應(yīng)（發(fā)生率>10%）為震顫、腎損害、各種高血糖狀況、糖尿病、高鉀血癥、感染、高血壓和失眠。藥品說明書收載的禁忌事項及藥物相互作用藥品說明書收載的安全性信息2.安全性：他克莫司顆粒安全可控，安全性與原研一致3

人體生物等效性試驗結(jié)果顯示:空腹條件下，受試制劑與參比制劑在不良事件發(fā)生率（39.3%VS34.6%)上相近，且不良反應(yīng)的發(fā)生率處于可接受范圍內(nèi)。餐后條件下，受試制劑與參比制劑在不良事件發(fā)生率（25.6%VS35.0%)上相比更低，且不良反應(yīng)的發(fā)生率也處于可接受范圍內(nèi)。由尚無在危重患者中暫時將他克莫司膠囊或他克莫司緩釋膠囊換成本品使用的安全性數(shù)據(jù)。因無法排除生物利用度方面的臨床相關(guān)差異，本品不應(yīng)與他克莫司緩釋膠囊轉(zhuǎn)換使用。在移植后早期，應(yīng)對以下參數(shù)進行常規(guī)監(jiān)測：血壓、心電圖、神經(jīng)性視覺狀態(tài)、空腹血糖水平、電解質(zhì)（尤其是血鉀）、肝腎功能檢查、血液學(xué)參數(shù)、凝血值和血漿蛋白測定。如果上述參數(shù)發(fā)生了臨床相關(guān)變化，應(yīng)考慮調(diào)整免疫抑制方案。本品整體安全性良好，與原研一致藥品說明書收載的注意事項生物等效性試驗：與他克莫司顆粒（Prograf?）相比，本品在空腹和餐后條件下生物等效性和安全性一致3.有效性

1/24?一項為期2個月，他克莫司顆粒在空腹條件和餐后條件下的人體生物等效性試驗?考察空腹條件（N=28）和餐后條件（N=40）下，單次口服1袋由杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)的受試制劑他克莫司顆粒（商品名：賽倍樂?，規(guī)格：1mg）或單次口服1袋由安斯泰來制藥生產(chǎn)的參比制劑他克莫司顆粒（商品名：Prograf?，規(guī)格：1mg）的藥動學(xué)特征，評價兩制劑間的生物等效性和安全性?？崭箺l件下他克莫司的生物等效性結(jié)果（BES，N=28）餐后條件下他克莫司的生物等效性結(jié)果（BES，N=40）受試制劑和參比制劑Cmax的幾何均值比90%置信區(qū)間為88.23%~97.43%，AUC0-72h為91.04%~100.98%，在生物等效范圍（80.00%~125.00%）內(nèi)。比較受試制劑與參比制劑AUC0-72h個體內(nèi)變異性（WSV），計算得出Cmax個體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)方差比率的90%置信區(qū)間上限為2.11，AUC0-72h為1.52，小于2.5，符合生物等效性標(biāo)準(zhǔn)。受試制劑和參比制劑Cmax的幾何均值比90%置信區(qū)間為95.61%~106.85%，AUC0-72h為95.73%~101.24%，在生物等效范圍（80.00%~125.00%）內(nèi)。比較受試制劑與參比制劑AUC0-72h個體內(nèi)變異性（WSV），計算得出Cmax個體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)方差比率的90%置信區(qū)間上限為1.25，AUC0-72h為1.01，小于2.5，符合生物等效性標(biāo)準(zhǔn)。2009年《KDIGO腎移植受者管理臨床實踐指南》2.1：建議維持治療聯(lián)合使用免疫抑制藥物，包括CNI和抗增殖類藥物，使用或不使用激素。(1B)2.2：建議他克莫司作為一線CNI藥物使用。

(2A)*說明：推薦強度分1級recommend、

2級suggest或未分級，證據(jù)質(zhì)量分AHigh、

BModerate、

CLow或DVery

low

劑量

一般基于體重給藥

可用標(biāo)準(zhǔn)劑量

劑型嬰幼兒需要口服液和混懸液劑型

丸劑

，片劑2021年《實體器官移植他克莫司個體化治療專家共識》他克莫司顆粒推薦《KDIGO腎移植受者管理臨床實踐指南》推薦他克莫司作為一線CNI藥物使用兒童肝移植受者需要基于體重更精準(zhǔn)給藥，同時嬰幼兒需要口服液和混懸液劑型2021年發(fā)布的中國《實體器官移植他克莫司個體化治療專家共識》推薦他克莫司顆粒適用于兒童移植受者治療?國內(nèi)首部由臨床和藥學(xué)專家共同制定的他克莫司在實體器官

移植應(yīng)用的專家共識?推薦他克莫司顆粒適用于兒童受者，也適用于吞咽困難或需精準(zhǔn)劑量調(diào)整的成人受者?

推薦器官移植受者他克莫司劑型品規(guī)選擇應(yīng)根據(jù)受者的治療需要和藥品保障情況選擇1.KDIGO.AmJofTransplant2009;3(Supple9):S1-S155.2.MilohT,et

al.

Liver

Transpl.2017

Feb;23(2):244-256.3.有效性2/2成人受者兒童受者3.陳文倩,張雷,張弋,等.實體器官移植他克莫司個體化治療專家共識[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2021,21(12):1409-1424.他克莫司推薦類別5

2019年他克莫司顆粒納入中國國家衛(wèi)生健康委員會《第三批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》

，是國內(nèi)第一家獲批的國產(chǎn)免疫抑制劑，打破進口壟斷。目前國內(nèi)兒童移植以肝為主，80%的肝移植兒童為3歲以下，創(chuàng)新的顆粒劑型和混懸液滿足了低齡兒童患者的用藥需求，提高患者依從性。他克莫司是狹窄治療指數(shù)（NTI）藥物，濃度過低可導(dǎo)致免疫抑制不足引起排斥反應(yīng)；濃度過高則導(dǎo)致不良事件的發(fā)生。隨著兒童患者的生長發(fā)育和體重增長，經(jīng)常需要調(diào)整藥物劑量，本品利于兒童精準(zhǔn)給藥，提高兒童患者的服藥依從性和長期存活。本品口感較好（甜味），更貼近低齡兒童的口感偏好，利于提高患者的服藥適宜性。他克莫司顆粒是目前國內(nèi)第一家專用于兒童肝腎移植的國產(chǎn)免疫抑制劑該創(chuàng)新帶來的療效或安全性

方面的優(yōu)勢4.創(chuàng)新性主要創(chuàng)新點6

5.（一）公平性信息7影響公共健康中國兒童移植領(lǐng)跑全球：膽道閉鎖與遺傳病患兒依賴肝移植重獲新生2020年兒童肝移植新增手術(shù)例數(shù)為1178例，2022年兒童腎移植新增手術(shù)例數(shù)為575例。中國是全世界兒童肝移植年開展例數(shù)最多的國家。以膽道閉鎖、遺傳代謝性疾病為主的3歲以下嬰幼兒逐漸成為國內(nèi)兒童肝移植手術(shù)最主要的受者群體。如果不及時治療，多數(shù)膽道閉鎖病人將在?年內(nèi)因為肝功能衰竭而死亡，而肝移植是其最終治療手段。彌補目錄短板現(xiàn)有目錄暫無兒童移植專用免疫抑制劑型他克莫司作為NTI類藥物，對治療劑量和血藥濃度有精準(zhǔn)的要求，且兒童移植受者藥代動力學(xué)與成人差異較大，用藥依從性較差，易導(dǎo)致急性排斥反應(yīng)，同時受到服藥便利性、藥物味道等多種因素的影響。