申請人名稱：上海匯禾醫(yī)療科技股份有限公司 3 3 3 3 4 4 5 9 14 18一、申請人名稱上海匯禾醫(yī)療科技股份有限公司二、申請人住所上海市松江區(qū)九亭鎮(zhèn)九亭中心路1158號5三、生產(chǎn)地址一、產(chǎn)品概述（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣環(huán)成形系統(tǒng)包括三尖瓣環(huán)夾系統(tǒng)和輸送鞘套件，其中三尖瓣環(huán)夾系統(tǒng)包括三尖瓣環(huán)夾和輸送系統(tǒng)，輸送鞘套件包括輸送鞘和擴(kuò)張器。產(chǎn)品經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌，一次性使用，（二）產(chǎn)品適用范圍該產(chǎn)品適用于無需同期行左側(cè)瓣膜手術(shù)(二尖瓣修復(fù)或置換、主動脈瓣置換)的孤立性重度三尖瓣反流(TR≥4+)伴有非嚴(yán)重的瓣環(huán)擴(kuò)張或右心室擴(kuò)大，有右心衰的臨床癥狀(患者具有乏力、腹脹、水腫、心悸、呼吸困難、厭食等癥狀，且NYHA心功能III-IV級)；無嚴(yán)重肺動脈高壓(肺動脈收縮壓>55mmHg)，無嚴(yán)重右心室(TAPSE10mm和/或RVFAC<25%)/左心室收縮功能障礙(LVEF<50%)，且經(jīng)過指南指導(dǎo)藥物治療30天以上藥物治療療效不佳，經(jīng)心臟團(tuán)隊(duì)評估為不適合外科手術(shù)的65歲以上的高危禁忌患者。用于緩解患者的三尖瓣反流和心衰的臨床癥狀。（三）型號/規(guī)格經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣環(huán)成形系統(tǒng)：KCEI012、KCEI014、KCEI016、KCEI018;三尖瓣環(huán)夾系統(tǒng)：KCI012T、KCI014T、KCI016T、KCI018T;三尖瓣環(huán)夾：KCT012T、KCT014T、KCT016T、KCT018T;（四）工作原理產(chǎn)品輸送系統(tǒng)經(jīng)血管入路將三尖瓣環(huán)夾準(zhǔn)確送達(dá)三尖瓣指定區(qū)域；錨定部件精準(zhǔn)定位目標(biāo)位置并實(shí)施錨定；再使夾合部件夾合住擴(kuò)大的三尖瓣環(huán)組織，縮小三尖瓣環(huán)周長，進(jìn)而使原本不能對合的三尖瓣口面積減小，起到治療三尖瓣反流的目的。二、臨床前研究概述（一）產(chǎn)品性能研究1.產(chǎn)品技術(shù)要求研究項(xiàng)目如下表1所示。表1產(chǎn)品技術(shù)要求研究摘要12座3座42.產(chǎn)品性能評價(jià)除產(chǎn)品技術(shù)要求研究項(xiàng)目外，產(chǎn)品性能評價(jià)還包括MRI兼容性、流體力學(xué)性能、疲勞性能、血液動力學(xué)模擬等。結(jié)果表明產(chǎn)品符合設(shè)計(jì)輸入要求。（二）生物相容性三尖瓣環(huán)夾為植入物，屬于與組織持久接觸器械；輸送系統(tǒng)和輸送鞘套件為外部接入器械，與循環(huán)血液短期接觸。申請人按照GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了生物相容性評價(jià)，產(chǎn)品的生物相容性風(fēng)險(xiǎn)可接受。其中，三尖瓣環(huán)夾開展的生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目包括：細(xì)胞毒性、致敏、刺激/皮內(nèi)反應(yīng)、熱原、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性、植入反應(yīng)、血液相容性。輸送系統(tǒng)和輸送鞘套件開展的生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目包括：細(xì)胞毒性、致敏、刺激/皮內(nèi)反應(yīng)、熱原、急性全身毒性、血液相容性。產(chǎn)品采用環(huán)氧乙烷滅菌，無菌狀態(tài)提供。申請人提供了滅菌過程確認(rèn)報(bào)告，證明無菌保證水平可達(dá)到10-6。（四）產(chǎn)品有效期和包裝產(chǎn)品貨架有效期為3年。申請人提供了貨架有效期驗(yàn)證報(bào)告，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整性和運(yùn)輸模擬驗(yàn)證資料。申請人開展了豬模型的動物試驗(yàn)研究以驗(yàn)證產(chǎn)品使用性能、急性及長期安全性、有效性。評估項(xiàng)目包含器械可操作性、動物健康、實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲心動圖評估、大體病理、組織病理。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期設(shè)計(jì)要求。三、臨床評價(jià)概述申報(bào)產(chǎn)品基于Kay’s手術(shù)，在保留三尖瓣的前瓣和隔瓣的同時(shí)將后瓣環(huán)進(jìn)行褥式縫合，造成三尖瓣二葉化，從而減少瓣環(huán)周徑，增加瓣葉對合緣。申請人選擇臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評價(jià)。在完成可行性臨床研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步開展了隨機(jī)對照試驗(yàn)和單組試驗(yàn)。（一）隨機(jī)對照試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)為前瞻性、多中心、隨機(jī)對照，試驗(yàn)組為申報(bào)產(chǎn)品+標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，對照組為標(biāo)準(zhǔn)藥物治療。重要的入選標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)心臟團(tuán)隊(duì)醫(yī)生評估無法開展外科手術(shù)的重度及以上三尖瓣反流患者，且產(chǎn)生三尖瓣反流的癥狀。重要的排除標(biāo)準(zhǔn)為單純器質(zhì)性三尖瓣反流患者、肺動脈高壓患者、三尖瓣位置有人工瓣膜或成形環(huán)，或既往進(jìn)行三尖瓣相關(guān)手術(shù)的患者、三尖瓣后瓣環(huán)鈣化的患者、合并超過中度的主動脈瓣狹窄、二尖瓣狹窄、主動脈瓣反流或二尖瓣反流的患者、三尖瓣狹窄患者、三尖瓣瓣環(huán)解剖情況無法經(jīng)食管超聲及經(jīng)胸壁超聲評估、血流動力學(xué)不穩(wěn)定等。臨床試驗(yàn)入選81例受試者，其中試驗(yàn)組55例，對照組26例。最終FAS集中試驗(yàn)組55例，對照組26例；臨床試驗(yàn)的主要有效性評價(jià)指標(biāo)為治療后12個(gè)月終點(diǎn)事件發(fā)生率（定義：治療后12個(gè)月內(nèi)無全因死亡、無心衰再入院、NYHA提高一個(gè)等級及以上，且三尖瓣反流下降≥1+的受試者比試者三尖瓣反流嚴(yán)重程度TR≤2+級，且無死亡或接受三尖瓣再次手術(shù)2.器械植入成功率；3.心衰再入院率；4.三尖瓣再介入手術(shù)率；5.治療后6個(gè)月和12個(gè)月三尖瓣反流程度改善率（與治療前相比，受試者治療后三尖瓣反流程度降低至少1治療前相比，受試者治療后NYHA心功能分級降低至少1級治療前相比，受試者治療后6-MWD提高30米8.治療后6個(gè)月和12個(gè)月堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷評分變化（KCCQ）。安全性評價(jià)指標(biāo)為不良事件、嚴(yán)重不良事件、主要心腦血管不良事件發(fā)生情況?？傠S訪時(shí)間為12個(gè)月。主要評價(jià)指標(biāo)：在FAS集中治療后12個(gè)月終點(diǎn)事件發(fā)生率試驗(yàn)組為71.15%，對照組為4.55%，組間有效率差及95%CI為66.61%（51.53%，81.69%在PPS集中試驗(yàn)組為72.00%，對照對照組為0.00%；3.器械植入成功率為100%；4.試驗(yàn)組治療后6個(gè)月和12個(gè)月心衰再入院率試驗(yàn)組均為5.45%，對照組均為26.92%；5.治療后12個(gè)月三尖瓣介入/再介入/外科手術(shù)率試驗(yàn)組與對照組均為0%；6.治療后6個(gè)月三尖瓣反流程度改善率試驗(yàn)組為95.92%，對照組為30%；7.治療后12個(gè)月三尖瓣反流程度改善率試驗(yàn)組為95.83%，對照組為11.76%；8.試驗(yàn)組治療后6個(gè)月、12個(gè)月NYHA心功能分級改善率分別為85.71%和83.33%，對照組分別為50%和47.06%；8.試驗(yàn)組治療后6個(gè)月和12個(gè)月6-MWD分別為325.83米和341.96米，對照組分別為252.95米和245.95米；9.試驗(yàn)組治療后6個(gè)月和12個(gè)月KCCQ分別為81.24分和84.31分，對照組分別為71.47和68.28分。安全性評價(jià)指標(biāo)：治療后12個(gè)月不良事件發(fā)生率試驗(yàn)組為83.64%，對照組為65.38%；嚴(yán)重不良事件發(fā)生率試驗(yàn)組為27.27%，對照組為42.31%；無與器械相關(guān)不良事件。治療后12個(gè)月內(nèi)主要心腦血管不良事件發(fā)生率試驗(yàn)組為7.27%，對照組為11.54%。全因死亡試驗(yàn)組為7.27%，對照組為11.54%。無與器械相關(guān)的不良事件。器械缺陷均為0。（二）單組目標(biāo)值臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)為多中心、單組目標(biāo)值的設(shè)計(jì)，設(shè)置的主要安全性評價(jià)指標(biāo)的目標(biāo)值為34%，主要有效性評價(jià)指標(biāo)的目標(biāo)值為35%。重要的入選標(biāo)準(zhǔn)為重度及以上繼發(fā)性三尖瓣反流(TR≥4+)；由心血管內(nèi)科和心血管外科醫(yī)生、影像學(xué)醫(yī)生、麻醉醫(yī)生等組成的多學(xué)科心臟團(tuán)隊(duì)(至少2名醫(yī)生)認(rèn)為受試者進(jìn)行外科手術(shù)具有高風(fēng)險(xiǎn)，且EuroScoreII>3.0%，預(yù)期可從三尖瓣環(huán)修復(fù)術(shù)治療中獲益；產(chǎn)生三尖瓣反流的癥狀，如胸悶、氣原發(fā)性)三尖瓣反流患者；肺動脈高壓患者；三尖瓣位置有人工瓣膜或成形環(huán)，或既往進(jìn)行三尖瓣相關(guān)手術(shù)的患者；三尖瓣后瓣環(huán)鈣化的患者；合并中度及以上主動脈瓣狹窄、二尖瓣狹窄、主動脈瓣反流或二尖瓣反流的患者等。臨床試驗(yàn)入組96例受試者，其中FAS集96例，PPS集89臨床試驗(yàn)的主要有效性評價(jià)指標(biāo)為術(shù)后12個(gè)月三尖瓣反流降低至少2個(gè)等級的發(fā)生率，主要安全性評價(jià)指標(biāo)為術(shù)后12個(gè)月全因死亡率。次要評價(jià)指標(biāo)為術(shù)后12個(gè)月手術(shù)成功率（手術(shù)當(dāng)天成功植入試驗(yàn)器械，術(shù)后12個(gè)月隨訪時(shí)受試者三尖瓣反流成功率、術(shù)后6個(gè)月和術(shù)后12個(gè)月三尖瓣反流程度改善率（與治療前相比，受試者術(shù)后三尖瓣反流程度降低至少1級）、術(shù)后6個(gè)月和術(shù)后12個(gè)月NYHA心功能分級改善率（與治療前相比，12個(gè)月內(nèi)無全因死亡、無心衰再入院、NYHA提高一個(gè)等級及以上，且三尖瓣反流下降≥1+的受試者比率。安全性評價(jià)指標(biāo)為不良事件、嚴(yán)重不良事件、主要心腦血管不良事件發(fā)生情況。主要評價(jià)指標(biāo)：1.主要安全性評價(jià)指標(biāo)術(shù)后12個(gè)月全因死亡率在FAS集為5.21%，95%CI為（1.71%，11.74%95%CI的上限小于目標(biāo)值34%；在PPS集為4.49%，95%CI為（11.11%95%CI的上限小于目標(biāo)值34%。2.主要有效性評價(jià)指標(biāo)術(shù)后12個(gè)月三尖瓣反流降低至少2個(gè)等級發(fā)生率在FAS集為82.29%，95%CI為（73.17%，89.33%95%CI的上限大于目標(biāo)值35%；PPS集結(jié)果為86.52%，95%95%CI的上限大于目標(biāo)值35%。次要評價(jià)指標(biāo)：在FAS集、PPS集中術(shù)后12個(gè)月手術(shù)成功率分別為73.91%和76.40%；器械植入成功率分別為97.92%和100%；術(shù)后6個(gè)月三尖瓣反流程度改善率分別為92.41%和94.67%；術(shù)后12個(gè)月三尖瓣反流程度改善率分別為95.35%和95.29%；術(shù)后6個(gè)月NYHA心功能分級改善率（術(shù)后6個(gè)月降低能分級改善率（術(shù)后12個(gè)月降低至少1個(gè)等級）分別為67.67.9%；術(shù)后6個(gè)月6-MWD平均增加值分別為30.29±74.53和32.26±73.07；術(shù)后12個(gè)月6-MWD平均增加值分別為26.94±76.83和27.55±77.14；術(shù)后6個(gè)月KCCQ總評分分別為74.40±12.98和75.09±12.54；術(shù)后12個(gè)月KCCQ總評分分別為74.38±13.55和74.35±13.63。無與器械相關(guān)的不良事件。主要心腦血管不良事件9.38%，全因死亡率為5.21%。綜上，申請人提供的臨床評價(jià)資料符合目前的臨床審評要四、產(chǎn)品受益風(fēng)險(xiǎn)判定申請人參照YY/T0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，對申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。對目前已知及可預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)采取了風(fēng)險(xiǎn)控制措施，經(jīng)綜合評價(jià)，在目前認(rèn)知水平上，認(rèn)為該產(chǎn)品上市帶來的受益大于風(fēng)險(xiǎn)。為保證用械安全，需在說明書中提示以下信息。申報(bào)產(chǎn)品對于無需同期行左側(cè)瓣膜手術(shù)(二尖瓣修復(fù)或置換、主動脈瓣置換)的孤立性重度三尖瓣反流(TR≥4+)伴有非嚴(yán)重的瓣環(huán)擴(kuò)張或右心室擴(kuò)大，有右心衰的臨床癥狀(患者具有乏力、腹脹、水腫、心悸、呼吸困難、厭食等癥狀，且NYHA心功能III-IV級)；無嚴(yán)重肺動脈高壓(肺動脈收縮壓>55mmHg)，無嚴(yán)重右心室(TAPSE10mm和/或RVFAC<25%)/左心室收縮功能障礙(LVEF<50%)，且經(jīng)過指南指導(dǎo)藥物治療30天以上藥物治療療效不佳，經(jīng)心臟團(tuán)隊(duì)評估為不適合外科手術(shù)的65歲以上的高危患者；可以緩解患者的三尖瓣反流和心衰的臨床癥狀。（二）警告及注意事項(xiàng)1）適應(yīng)證外請勿使用本產(chǎn)品；2）僅限于接受過本產(chǎn)品的操作培訓(xùn)且有執(zhí)業(yè)資格的醫(yī)生使3）本產(chǎn)品使用過程中需要至少一名專業(yè)醫(yī)生和一名訓(xùn)練有素的手術(shù)工作人員；4）本產(chǎn)品的整個(gè)手術(shù)過程需要在超聲等影像學(xué)儀器監(jiān)控之5）本產(chǎn)品為由環(huán)氧乙烷滅菌且一次性使用的產(chǎn)品，請勿重復(fù)滅菌或二次使用（若重復(fù)滅菌二次使用，則該產(chǎn)品可能無法達(dá)到預(yù)期性能，對操作者和患者的風(fēng)險(xiǎn)未知6）使用之前需要檢查包裝，若包裝已被打開或破損，嚴(yán)禁錨定部件失效）或擴(kuò)張器頭端有裂痕，應(yīng)及時(shí)更換合格產(chǎn)品；8）本產(chǎn)品輸送鞘和輸送系統(tǒng)遠(yuǎn)端涂覆有聚乙烯吡咯烷酮（PVP）涂層，屬于親水涂層，在使用時(shí)禁止使用酒精接觸涂層部分以免造成涂層脫落；9）本產(chǎn)品在出廠前已滅菌，在符合規(guī)定的運(yùn)輸、儲存條件下，產(chǎn)品有效期見標(biāo)簽。使用前應(yīng)查看產(chǎn)品有效期，禁止使用超過有效期的產(chǎn)品；10）在使用本產(chǎn)品前，應(yīng)仔細(xì)閱讀產(chǎn)品使用說明書。注意說明書上所有的警告內(nèi)容和注意事項(xiàng)；11）本產(chǎn)品被使用之后，廢棄部分應(yīng)按照醫(yī)院的相關(guān)規(guī)定12）心臟團(tuán)隊(duì)需要進(jìn)行手術(shù)會診，對該次手術(shù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。經(jīng)驗(yàn)豐富的三尖瓣外科醫(yī)生和心臟團(tuán)隊(duì)在最終確定患者的風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)時(shí)，應(yīng)考慮本次手術(shù)會診的結(jié)果；13）為了保證產(chǎn)品使用的有效性，在進(jìn)行手術(shù)前需要對三尖瓣瓣環(huán)和病人的基本信息進(jìn)行了解，進(jìn)行超聲診斷或使用其他方式評估病人是否可以使用本產(chǎn)品；14）經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣環(huán)成形系統(tǒng)尚未在孕婦身上