1GB/TXXXXX—XXXX特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則腫瘤本文件規(guī)定了特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)?zāi)康?、受試者選擇、退出和中止標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)用樣品要求、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、觀察指標(biāo)、結(jié)果判定、試驗(yàn)管理、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析等，為特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、評(píng)價(jià)提供指導(dǎo)。本文件適用于10歲以上特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品的臨床試驗(yàn)。2規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對(duì)應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2016年第1623術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本標(biāo)準(zhǔn)。3.1腫瘤全營養(yǎng)配方食品可作為單一營養(yǎng)來源、能夠滿足腫瘤患者的營養(yǎng)需求，適合腫瘤患者代謝特點(diǎn)的特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品。4試驗(yàn)?zāi)康?.1安全性研究識(shí)別試驗(yàn)樣品使用過程中由樣品本身和（或）與樣品可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應(yīng)。4.2營養(yǎng)充足性研究驗(yàn)證試驗(yàn)樣品是否能為腫瘤受試者提供合理、有效的營養(yǎng)素，維持或改善腫瘤受試者的營養(yǎng)狀況。臨床研究重點(diǎn)觀察腫瘤受試者與營養(yǎng)有關(guān)的血液學(xué)指標(biāo)和（或）體成分等國內(nèi)外公認(rèn)的營養(yǎng)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)的維持和改善。4.3特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果研究GB/TXXXXX—XXXX2驗(yàn)證試驗(yàn)樣品是否有利于滿足腫瘤受試者對(duì)營養(yǎng)素的特殊需求，提高受試者抗腫瘤治療耐受性，并提升受試者的生活質(zhì)量。5受試者選擇5.1納入標(biāo)準(zhǔn)不同類型或同一類型的不同階段、不同代謝狀況的腫瘤受試者對(duì)營養(yǎng)素和能量的需求不同，應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)樣品和研究目的選擇合適的受試人群。為更好地驗(yàn)證試驗(yàn)樣品的安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果，在同一臨床研究中應(yīng)盡可能納入相同和（或）相近類型和（或）相同階段的受試者。建議受試者的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：a)年齡10歲以上，性別及民族不限；b)經(jīng)實(shí)驗(yàn)室和（或）臨床診斷確診為腫瘤的受試者，且符合試驗(yàn)樣品設(shè)定的適用人群；c)研究者根據(jù)公認(rèn)的評(píng)價(jià)工具判斷存在營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)或營養(yǎng)不良，且需要進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)；d)可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)者；e)自愿同意并簽署知情同意書者，如未滿18周歲需經(jīng)監(jiān)護(hù)人同意并簽署知情同意書。。5.2排除標(biāo)準(zhǔn)符合下列任何情形之一者，均排除進(jìn)入試驗(yàn)：a)不能耐受腸內(nèi)營養(yǎng)；b)2周內(nèi)使用過其它可能影響試驗(yàn)效果的營養(yǎng)制劑；c)對(duì)試驗(yàn)用樣品成分過敏；d)研究者認(rèn)為不適于參加本研究的情況，如患有其他嚴(yán)重疾??；e)篩選前4周內(nèi)參與其他干預(yù)性臨床試驗(yàn)（含藥品、營養(yǎng)制劑、醫(yī)療器械等）。6退出和試驗(yàn)中止6.1退出標(biāo)準(zhǔn)a)嚴(yán)重違背研究方案；b)失訪；c)受試者或其法律代表人（諸如父母或法律監(jiān)護(hù)人）撤回知情同意書；d)研究者認(rèn)為繼續(xù)參加研究將導(dǎo)致受試者面臨不可接受的風(fēng)險(xiǎn)；e)研究終止；f)其他需要退出的情形。6.2中止標(biāo)準(zhǔn)a)試驗(yàn)過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，經(jīng)倫理委員會(huì)認(rèn)定需要中止；b)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)方案有重大缺陷，難以評(píng)價(jià)研究效果；c)試驗(yàn)中研究者發(fā)現(xiàn)其效果不具有臨床價(jià)值；d)申辦者要求中止；e)其他需要中止的情形。GB/TXXXXX—XXXX37試驗(yàn)用樣品要求7.1試驗(yàn)樣品擬申請(qǐng)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品。試驗(yàn)樣品的質(zhì)量要求應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)和（或）相關(guān)規(guī)定，生產(chǎn)條件應(yīng)當(dāng)符合特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品良好生產(chǎn)規(guī)范。7.2對(duì)照樣品優(yōu)先選擇已獲批準(zhǔn)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑，如無該類產(chǎn)品，可選擇已獲批準(zhǔn)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途全營養(yǎng)配方食品。采用陽性對(duì)照設(shè)計(jì)的，應(yīng)闡述對(duì)照樣品選擇的依據(jù)，并說明采用該設(shè)計(jì)對(duì)于試驗(yàn)?zāi)康牡姆闲裕囼?yàn)組與對(duì)照組在能量或主要營養(yǎng)成分方面的可比性。8試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)8.1試驗(yàn)方法應(yīng)采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。依據(jù)對(duì)照樣品的選擇，采取優(yōu)效或非劣效檢驗(yàn)。8.2試驗(yàn)分組按照隨機(jī)分組原則分配入試驗(yàn)組與對(duì)照組。樣本量應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，并說明測(cè)算依據(jù)和理由，并提供相關(guān)試驗(yàn)或文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，且原則上脫失率不高于25%，如果高于25%可根據(jù)研究設(shè)計(jì)和實(shí)際情況進(jìn)行書面解釋。研究期間，試驗(yàn)組和對(duì)照組的疾病類型或階段、治療方法及用藥情況應(yīng)具有可比性。8.3試驗(yàn)周期依據(jù)研究目的、擬考察主要實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)的生物學(xué)特性，合理設(shè)置觀察時(shí)間，并能滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要試驗(yàn)用樣品作為單一營養(yǎng)來源的，試驗(yàn)周期原則上不少于7天；試驗(yàn)用樣品作為部分營養(yǎng)補(bǔ)充的，試驗(yàn)周期原則上不少于2周；需每2周進(jìn)行至少一次的隨訪。8.4攝入量和攝入途徑推薦成人受試者總能量25~30kcal（104.6~125.6kJ）/kg·d，可根據(jù)年齡、體質(zhì)指數(shù)、體力活動(dòng)水平等適當(dāng)調(diào)整；兒童和青少年應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)師指導(dǎo)下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。a)試驗(yàn)樣品作為單一營養(yǎng)來源：每日總能量100%由試驗(yàn)樣品提供。b)試驗(yàn)樣品作為部分營養(yǎng)補(bǔ)充：每日應(yīng)有部分能量由試驗(yàn)樣品提供，建議試驗(yàn)樣品提供能量不低于300kcal（1255.2kJ）/kg·d，剩余能量應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)師指導(dǎo)下攝入。在試驗(yàn)過程中要求記錄膳食攝入量，膳食宏量營養(yǎng)素應(yīng)具有可比性。9觀察指標(biāo)9.1安全性指標(biāo)GB/TXXXXX—XXXX4包括但不限于以下任何一條中的一項(xiàng)指標(biāo)。a)發(fā)生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等胃腸道癥狀的例次；b)采用管飼攝入途徑時(shí)，發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥（喂養(yǎng)管堵塞等）的例次；c)監(jiān)測(cè)生命體征或血常規(guī)、尿常規(guī)、肝、腎功能等生化指標(biāo)。應(yīng)當(dāng)明確生物樣本采集時(shí)間、貯存及轉(zhuǎn)運(yùn)管理流程、檢測(cè)方法、判定標(biāo)準(zhǔn)及依據(jù)等內(nèi)容；d)發(fā)生其他與試驗(yàn)樣品相關(guān)和（或）可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應(yīng)的例次。9.2營養(yǎng)充足性指標(biāo)包括但不限于以下一條中的一項(xiàng)指標(biāo)：a)人體檢測(cè)指標(biāo)：如體重、體質(zhì)指數(shù)等；b)營養(yǎng)檢測(cè)指標(biāo)：如白蛋白、前白蛋白等；c)營養(yǎng)評(píng)估量表：受試者主觀整體評(píng)估量表(patient-generatedsubjectiveglobalassessment，PG-SGA）評(píng)分、NRS-2002（營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查量表）、MNA（MiniNutritionalAssessment）、CONUT（綜合營養(yǎng)評(píng)分）、BMI和失重評(píng)估；d)其他國際公認(rèn)的營養(yǎng)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。9.3特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果指標(biāo)包括但不限于以下任何一條中的一項(xiàng)指標(biāo)。9.3.1肌肉質(zhì)量、力量或功能相關(guān)指標(biāo)a)DXA/CT/MRI/BIA對(duì)固定點(diǎn)或全身肌肉量或骨骼肌的評(píng)估及去脂體重指數(shù)(fatfreemassindex，F(xiàn)FMI)；b)肌肉力量指標(biāo)：握力；c)肌肉功能指標(biāo)：步速、簡易體能狀況量表（shortphysicalperformancebattery，SPPB）如6分鐘步行試驗(yàn)、計(jì)時(shí)起坐步行試驗(yàn)。9.3.2炎癥相關(guān)指標(biāo)a)腫瘤壞死因子-α（tumornecrosisfactor-α,TNF-α);b)C反應(yīng)蛋白(C-reactiveprotein，CRP)；c)白介素6（interleukin-6，IL-6）；d)丙二醛(malondialdehyde，MDA)。9.3.3免疫相關(guān)指標(biāo)a)淋巴細(xì)胞總數(shù)和亞型；b)中性粒細(xì)胞／淋巴細(xì)胞比值；c)免疫球蛋白G(immunoglobulinG，IgG)；d)免疫球蛋白M(immunoglobulinM，IgM)。9.3.4代謝相關(guān)指標(biāo)a)胰島素抵抗；b)血糖；5c)血脂；d)血乳酸；e)游離脂肪酸；f)脂肪動(dòng)員因子；g)蛋白水解誘導(dǎo)因子。9.3.5臨床結(jié)局指標(biāo)a)抗腫瘤治療毒副反應(yīng)及耐受性；b)體力狀態(tài)評(píng)分；c)生活質(zhì)量。10結(jié)果判定10.1一般原則如與已批準(zhǔn)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對(duì)照，試驗(yàn)樣品應(yīng)當(dāng)滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果的評(píng)估均不劣于對(duì)照樣品，考慮此樣品可作為特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品。如與已批準(zhǔn)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途全營養(yǎng)配方食品對(duì)照，試驗(yàn)樣品應(yīng)當(dāng)滿足安全性、營養(yǎng)充足性均不劣于對(duì)照品，特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果的評(píng)估優(yōu)于對(duì)照品，考慮此樣品可作為特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品。10.2安全性判定試驗(yàn)組和對(duì)照組相比，與試驗(yàn)樣品相關(guān)和（或）可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應(yīng)等不劣于對(duì)照組，判定安全性不劣于對(duì)照組。10.3營養(yǎng)充足性判定試驗(yàn)組和對(duì)照組相比，營養(yǎng)充足性指標(biāo)不劣于對(duì)照組時(shí)，判定營養(yǎng)充足性不劣于對(duì)照組。10.4特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，當(dāng)設(shè)立主要觀察指標(biāo)中的多數(shù)（其中必須包括臨床結(jié)局指標(biāo)）臨床效果不劣于對(duì)照組時(shí)，則判定臨床效果不劣于對(duì)照組；當(dāng)肌肉質(zhì)量、力量或功能相關(guān)指標(biāo)（9.3.1）、炎癥相關(guān)指標(biāo)（9.3.2）、免疫相關(guān)指標(biāo)（9.3.3）、代謝相關(guān)指標(biāo)（9.3.4）和臨床結(jié)局指標(biāo)（9.3.5）的多數(shù)（其中必須包括臨床結(jié)局指標(biāo)）優(yōu)于對(duì)照組而其他指標(biāo)不劣于對(duì)照組時(shí)，則判定臨床效果優(yōu)于對(duì)照組。11試驗(yàn)管理試驗(yàn)管理包括標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、人員培訓(xùn)、監(jiān)查質(zhì)量控制與質(zhì)量保證的措施、風(fēng)險(xiǎn)管理、受試者權(quán)益