血液科革蘭陽性菌感染治療策略血液科患者粒細胞缺乏后感染的特點合理的經(jīng)驗性治療革蘭陽性菌血流感染的方案達托霉素—經(jīng)驗性治療革蘭陽性菌血流感染的一線選擇目錄非感染性發(fā)熱〔2-6%〕不明原因發(fā)熱〔45-50%〕血培養(yǎng)確診的感染〔25-30%〕臨床診斷的感染〔20-25%〕注：數(shù)據(jù)收集自TexasM.D.AndersonCancerCenter厭氧菌感染〔0-4%〕單一G+菌感染〔45-50%〕多種微生物感染〔25-30%〕單一G-菌感染〔15-20%〕中性粒細胞缺少患者發(fā)熱的分類粒缺患者發(fā)熱后的血培養(yǎng)結(jié)果KennethV.I.Rolston.ManagementoftheNeutropenicPatientwithFever.Springer,2021.血液科患者感染發(fā)熱的特點：血培養(yǎng)陽性率低中性粒細胞缺乏后發(fā)熱的患者，其中血培養(yǎng)能確診病原菌的約占25-30%，大局部為不明原因發(fā)熱，而血培養(yǎng)陽性結(jié)果中，G+菌至少占45-50%。112次院內(nèi)感染血培養(yǎng)陽性率血培養(yǎng)陽性結(jié)果的菌種分布其中血培養(yǎng)屢次陽性患兒6例，血培養(yǎng)單次陽性患兒12例。血培養(yǎng)檢出革蘭陽性菌16次(57.0％)，革蘭陰性菌12次(43.0％)。兒童急性白血病院內(nèi)感染臨床觀察，中國小兒血液與腫瘤雜志，2021；17〔1〕：22-25回憶性研究，納入43名急性白血病兒童的246次住院史進行分析，治療期間存在不同程度的粒細胞減少，共發(fā)生院內(nèi)感染112例，發(fā)熱患兒的血培養(yǎng)陽性率為25%。血液科患者感染發(fā)熱的特點：血培養(yǎng)陽性率低注：結(jié)果來自皮膚黏膜、血液和尿液的培養(yǎng)結(jié)果，共采集到3624例菌株。血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者粒缺發(fā)熱的細菌培養(yǎng)結(jié)果變化1.MebisJ,JansensH,etal，InfectDrugResist.2021;3:53-61.2.中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南血液科患者感染發(fā)熱的特點：大局部為G+菌所致3624例菌株1中，G+菌占主要局部，約53.2%，值得重視的是，我國耐藥性革蘭陽性菌屬2引起粒缺患者感染發(fā)熱呈增加趨勢，例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌〔MRSA〕和耐萬古霉素腸球菌〔VRE〕等。在一些血液病中心，MRSA的比例超過90%，甚至到達100%。中性粒細胞缺乏(OR=6.8;P=0.001)初始或復(fù)發(fā)的急性白血病(OR=5.9;P＜0.01)住院時間≥20d(OR=2.3;P=0.008)年齡＞60歲(OR=1.4；P=0.04)留置導(dǎo)管(OR=1.7;P=0.01)糖尿病(OR=1.5;P=0.03)血液科患者感染的高危因素1.韓冰等.中華醫(yī)學(xué)雜志.2006;10:664-668.2.李佩文等.現(xiàn)代醫(yī)院.2005;5(11):40-42.粒缺患者的感染特點：病情危重，病死率高臨床表現(xiàn)不典型少有局部病灶表現(xiàn)早期確診難感染容易擴散多為院內(nèi)感染，耐藥率高多重感染常用抗生素療效差中性粒細胞缺乏是血液病患者院內(nèi)感染重要危險因素NirenbergAetal.OncolNursForum.2006;33(6):1193-201.粒細胞計數(shù)越低，患者的感染發(fā)生率越高感染比例(%)粒細胞數(shù)(mm3)<100一項對急性白血病患者粒細胞計數(shù)與感染關(guān)系的研究結(jié)果。101-500501-1000>1000粒細胞缺乏粒細胞減少粒細胞計數(shù)小于100時，患者發(fā)生感染的比例最高AraokaH,BabaMetal,EurJClinMicrobiolInfectDis.2021May;29(5):605-8.P=0.004P=0.02粒細胞減少與導(dǎo)管相關(guān)性感染均與血液病患者死亡密切相關(guān)回憶性研究，從1996年-2021年，共收集53名菌血癥患者，其中有血液病者30人，接受造血干細胞移植者23人。整體死亡率為51%。存在粒細胞減少與導(dǎo)管相關(guān)感染的患者死亡率顯著高于存活率。生物被膜的形成是心臟瓣膜/導(dǎo)管/植入物等感染治療失敗的重要機制生物被膜：導(dǎo)管相關(guān)性感染不能無視的問題血液科患者粒細胞缺乏后感染的特點合理的經(jīng)驗性治療革蘭陽性菌血流感染的方案達托霉素—經(jīng)驗性治療革蘭陽性菌血流感染的一線選擇目錄體格檢查：-左側(cè)手臂PICC置管，腹股溝淋巴結(jié)腫大，肛周截石位3點方向見2*2cm腫塊，觸之有波動感，外表見膿性分泌物，色白，發(fā)臭。實驗室檢查-血常規(guī)：白細胞0.2×109/L中性粒細胞15%影像學(xué)檢查-胸片：肺紋理增粗，未見明顯滲出。

患者，男，32歲，“確診急性粒細胞白血病3月，PICC置管后發(fā)熱2天〞入院問題能否確認此感染是何種革蘭陽性菌？是否抓住了抗感染的時機？粒缺狀態(tài)下如何選擇抗生素？疑心導(dǎo)管感染時除了拔管還能做什么？問題能否確認此感染是何種革蘭陽性菌？12座城市采集到的MRSA比例北京36.7%廣州43.9%杭州41.7%上海59.5%沈陽45.5%天津23.5%武漢31.6%西安76.2%其他四城60.0%整體47.5%MRSA與MSSA在國內(nèi)的分布情況從中國的12座城市16所醫(yī)院采集連續(xù)的、不重復(fù)的金黃色葡萄球菌別離株。在采集到的236株金葡菌中，MRSA占47.5%〔112/236〕,MSSA占52.5%(124/236)。IntJAntimicrobAgents.2021Sep;42(3):211-9.國際多中心III期臨床試驗證實，達托霉素單藥治療金黃色葡萄球菌〔MRSA和MSSA〕導(dǎo)致的血流感染〔伴或不伴發(fā)感染性心內(nèi)膜炎〕，療效均不亞于相應(yīng)的治療標(biāo)準且達托霉素治療MRSA和MSSA感染療效一致FowlerVGJr，NEnglJMed，2006；355:653-665達托霉素對MRSA和MSSA感染療效一致成功率差異〔95%CI〕：12.6%〔-7.4，32.6〕成功率差異〔95%CI〕：-4.0%〔-20.3，12.3〕萬古霉素治療MSSA菌血癥增加死亡率StudySize,No.Vancomycinvsβ-LactamResuleaStudyYearDesignOutcomeVancomycintherapyvsβ-LactamtherapybChangetal[19]2003Prospecivecohort505Bacteriologicfailurec19%vs0%OR,6.5(1.0-53)Khatibetal[20]2006Prospecivecohort120Overallmortality27%vc12%HR,2.3(1.1-4.9)Stryjewskietal[21]d2007Prospecivecohort123Treatmentfailure31%vs13%OR,3.5(1.2-13)Lodiseetal[6]e2007Retrospectivecohort84Infection-ralatedmortality39%vs11%OR,6.5(1.4-29)Kimetal[22]2008Retrospectivecase-control27Infection-ralatedmortality37%vs11%OR,3.3(1.2-9.5)Schweizeretal[23]2011Retrospective26730-dayin-hospitalmortalily20%vs3%HR,4.8(2.1-11)fChanetal[24]2012Retrospectivecohort293094Hospitalizationrate12.5vs7.2gHR,1.6(1.2-2.2)fVancomycintherapyvsvancomycintherapyde-escalatedtoβ-LactamLodiseetal[6]e2007Retrospectivecohort84Infection-ralatedmortality33%vs41%NSSchweizeretal[23]2011Retrospectivecohort26730-dayin-hospitalmortalily20%vs7%HR,3.2(1-10)Vancomycintherapyde-escalatedtoβ-Lactamtherapyvsβ-LactamtherapyKhatibetal[25]2006Prospecivecohort168Persistentbacteremia56%vs37%P=.03Lodiseetal[6]e2007Retrospectivecohort84Infection-ralatedmortality41%vs11%NotreportedMIC90達托霉素萬古霉素利奈唑胺替考拉寧MSSA0.25140.5MRSA0.5141MSSE0.5112MRSE0.25224糞腸球菌1220.12糞腸球菌（VAN-R）1＞2562＞64屎腸球菌4120.5屎腸球菌(VAN-R)4＞2562＞64一項2759株從北美患者別離的革蘭陽性臨床菌株〔包括耐藥性菌株〕不同抗生素對常見革蘭陽性病原菌的MIC90的比較，達托霉素活性最強SaderHS,FritscheTR.JonesRN.AntimicrobialactivityofdaptomycintestedeanginstclinicalstrainsofindicatedspeciesisolatedinNorthAmericanmedicalcenters(2003).Diagn

MicrobiolinfectDis2005;53:329-332G+菌治療藥物抗菌活性比較達托霉素對大多數(shù)G+菌具有100%敏感性張菲菲，等.達托霉素對2679株革蘭陽性球菌體外抗菌活性的研究.中華內(nèi)科雜志，2021,52〔6〕：474-479.2.Clin.Microbiol.Rev.2021,26(40:759.細菌（株數(shù)）達托霉素的MIC50值（mg/L）達托霉素的MIC90值（mg/L）敏感率（%）金黃色葡萄球菌MSSA(530)0.50.5100%MRSA(448)0.50.5100%凝固酶陰性葡萄球菌MRSCoN(410)0.250.5100%MSSCoN(77)0.250.5100%肺炎鏈球菌青霉素不敏感(297)0.1250.25100%青霉素敏感(174)0.0640.125100%耐萬古霉素腸球菌(17)22100%β-溶血鏈球菌(221)0.0080.032100%CLSI建議的達托霉素敏感性折點MIC(μg/ml)2 葡萄球菌，草綠色鏈球菌，b-溶血性鏈球菌≤1mg/L；糞腸球菌〔VanS〕≤4mg/La.VISA株的MIC為：萬古霉素4mg/l，替考拉寧8mg/l，達托霉素0.5mg/l，替加環(huán)素0.25mg/l，頭孢吡普0.5mg/l利奈唑酮1mg/l.b.VAN:萬古霉素TEC:替考拉寧DAP:達托霉素TGC:替加環(huán)素BPR:頭孢吡普LZD:利奈唑酮c.

R:耐藥I:中間S:敏感ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2021,p.3642–3649達托霉素對hVISA/VISA菌株保持敏感性從2005-2007年從國內(nèi)14個城市搜集到的1012種萬古霉素敏感的MRSA別離株中，異質(zhì)性萬古霉素中介金黃色葡萄球菌〔hVISA〕的比例為13%-16%。組抗生素b敏感性類別c累積百分比隔離抑制MIC(mg/l)%R%I%SMIC50MIC90MIC

range0.1250.250.51.02.04.016

(mg/liter)(mg/liter)(mg/liter)

hVISA/VISAα

(n=27)VAN03.796.3120.5-40.00.03.7085.296.3100100TEC00100280.5-80.00.03.7025.966.785.2100DAP001000.510.25-10.014.888.9100100100100TGC001000.250.250.032-0.544.492.6100100100100100BPR0010022

1-40.00.011.133.396.3100100LZD00100120.5-2.00.00.033.385.2100100100病原菌達托霉素萬古霉素β-內(nèi)酰胺類MSSA+++？+++MRSA++++++-VRE+++--hVISA++++？OtherG++++？+++對于未知類型的細菌，達托霉素根本都能覆蓋到，發(fā)生不恰當(dāng)用藥的時機較少如果不知道G+BSI是哪種病原菌〔MRSA、MSSA、VRE或hVISA〕，如何選擇藥物？問題是否抓住了抗感染的時機？*早期與延遲治療的節(jié)點是44.75小時百分比感染造成的死亡率住院時間延遲治療*(n=48)早期治療(n=119)天數(shù)020406080100051015202514201933P=.05P=.05未及時使用適當(dāng)?shù)目股刂委煂?dǎo)致較高的致死率及延長住院天數(shù)LodiseTP,McKinnonPS,SwiderskiL,etal.Outcomesanalysisofdelayedantibiotictreatmentforhospital-acquiredStaphylococcusaureusbacteremia.ClinInfectDis.

2003;36:1418-1423.延遲的抗生素治療危害重大CHEST2021；136:1237-1248生存率優(yōu)勢比金葡菌

肺炎鏈球菌腸球菌其他鏈球菌大腸桿菌克雷伯氏桿菌腸桿菌屬銅綠假單胞菌白色念珠菌非白色念珠菌初始不恰當(dāng)?shù)目股刂委熢黾铀劳雎蔬_托霉素2小時即可降低3log10的MRSA菌落單位，到達殺菌效果，4小時即可滅殺MRSA至最低檢測范圍CritCareMed2006;34:1589–1596.達托霉素有快速殺菌效果達托霉素快速強效的殺菌特性動物實驗說明：達托霉素對于感染MRSA的宿主，無論健康或粒缺，均有快速、強效的殺菌活性問題粒缺狀態(tài)下如何選擇抗生素？藥物分類靶點活性抗菌譜備注替加環(huán)素四環(huán)素類核糖體抑菌廣譜混合感染利奈唑胺惡唑烷酮類核糖體抑菌窄譜肺部滲透性好達托霉素脂肽類細胞膜快速殺菌窄譜菌血癥，生物膜替考拉寧糖肽類細胞壁緩慢殺菌窄譜毒性低于萬古萬古霉素糖肽類細胞壁緩慢殺菌窄譜臨床經(jīng)驗豐富抗MRSA藥物的比照殺菌劑vs抑菌劑對MRSA的效果AntimicrobAgentsChemother2004;48:4665-4672達托霉素在G+菌感染的中性粒細胞減少癥患者的應(yīng)用KennethVIRolston,ScottAMcConnell,KennethCLampDAPTOMYCINUSEINNEUTROPENICPATIENTSWITHDOCUMENTEDGRAM-POSITIVEINFECTIONS50thInterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapySeptember12?15,2021,Boston,MA多中心觀察性病例回憶：研究對象為242名革蘭陽性菌感染的中性白細胞減少癥患者給藥方案：——治療初始劑量：達托霉素6mg/kg〔min3mg/kg,max8mg/kg〕——療程〔中位時間〕：14天(min1天，max119天)評估標(biāo)準：達托霉素對革蘭陽性菌感染的中性白細胞減少癥患者的療效評估〔治愈、改善、失敗〕及平安性評估中性粒細胞減少癥并不影響達托霉素的治療成功率且劑量

6mg/kg顯示了高的治療成功率達托霉素可有效治療各種革蘭陽性菌感染KennethVIRolston,ScottAMcConnell,KennethCLampDAPTOMYCINUSEINNEUTROPENICPATIENTSWITHDOCUMENTEDGRAM-POSITIVEINFECTIONS50thInterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapySeptember12?15,2021,Boston,MA多中心觀察性病例回憶：研究對象為242名革蘭陽性菌感染的中性白細胞減少癥患者給藥方案：——治療初始劑量：達托霉素6mg/kg〔min3mg/kg,max8mg/kg〕——療程〔中位時間〕：14天(min1天，max119天)評估標(biāo)準：達托霉素對革蘭陽性菌感染的中性白細胞減少癥患者的療效評估〔治愈、改善、失敗〕及平安性評估有效的經(jīng)驗性抗菌藥物治療需要選擇具有殺菌活性和良好平安性的藥物。——中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南A)noantibiotic(B)DAP8mg/Lfor1hC)DAP8mg/Lfor24h.細菌暴露于達托霉素1或4小時后，出現(xiàn)異常過夜以后，細菌融合成團，數(shù)量減少細菌死亡，但仍保持完整。WaleLJ,etal.,JMedMicrobiol.1989;30(1):45-49.可以減少因細菌死亡溶解而釋放細菌組分入血所引起的毒性反響達托霉素殺菌不溶菌：減少毒性成分釋放作用位點在細菌細胞膜與G+菌細胞膜不可逆結(jié)合使細胞膜快速去極化導(dǎo)致細菌非溶解性死亡對生長期和靜止期細菌均有快速殺菌作用SilvermanJA,PerlmutterNG,ShapiroHM.AntimicrobAgentsChemother.分子式：C72H101N17O26

分子量：1620.67親脂端達托霉素—首個全新環(huán)脂肽類全新一類抗生素，具有獨特的殺菌機制達托霉素獨特的作用機制保證療效AntimicrobAgentsChemother2004;48:63-68.達托霉素的效果與AUC/MIC的關(guān)系2logkillingforS.aureus

DaptomycinAUC/MIC>800Dosemg/kgAUC0-24hrDaptomycinMIC=0.25DaptomycinMIC=0.5DaptomycinMIC=1DaptomycinMIC=2AUC/MIC449419769884942476632252812646323168858343217168584291010394156207810395201212775108255412776392-logkillingStaticEffectAshleyD.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2021：174–3180Daptomycin6mg/kgDaptomycin8mg/kgDaptomycin10mg/kgDaptomycin12mg/kgLineolizdE.faeciumisolates(09-184D1051)E.faeciumisolates(EFm11499)E.faecalisisolate(EFs11496)達托霉素治療粒細胞缺乏患者革蘭陽性菌血流感染,中華血液學(xué)雜志，2021；34〔12〕：1065-1067達托霉素高效治療粒缺患者革蘭陽性菌血流感染達托霉素治療后血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率（n=12）急性白血病及淋巴瘤接受化療后出現(xiàn)粒缺的患者共16例，高熱后血培養(yǎng)或膿液培養(yǎng)陽性、發(fā)現(xiàn)G+菌的12例。之前均接受碳青霉烯類抗菌治療，假設(shè)體溫持續(xù)在38.5℃以上或血液培養(yǎng)示G+菌后那么改用達托霉素治療：6mg/kg·d，中位療程7.2(3.0～15.0)d。16例患者應(yīng)用達托霉素治療后48h有10例體溫降至正常，其余6例均較前降低1.5℃以上，平均退熱時間為1.9d。停止達托霉素治療1個月后無一例出現(xiàn)G+菌感染及感染相關(guān)性死亡。問題疑心導(dǎo)管感染時除了拔管還能做什么？PICC在國內(nèi)的應(yīng)用情況趙樹娟，廣東省三級醫(yī)院經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管(PICC)的應(yīng)用現(xiàn)狀的調(diào)查研究，2021常見PICC置管原因〔n=491〕PICC主要用于多周期的化療藥物治療(82.1％)，長期補液治療(73.1％)，缺乏外周靜脈通道的患者(50.7％)，全靜脈營養(yǎng)的輸注(44.6％)。疑似PICC相關(guān)感染中有多少診斷明確？王曉秋，12例老年腫瘤患者PICC導(dǎo)管相關(guān)性血行感染的觀察及護理，中國實用醫(yī)藥，2021；7〔20〕：195-196188例留置PICC的老年腫瘤患者中，12例疑心發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)性血流感染，拔管后行導(dǎo)管尖端培養(yǎng)與血培養(yǎng)。12例患者中，其中6例導(dǎo)管尖端及血細菌培養(yǎng)均為陽性，4例僅血培養(yǎng)為陽性，2例導(dǎo)管尖端和血培養(yǎng)均為陰性。能確診導(dǎo)管相關(guān)性血流感染的占50%。MeanCFU/mlofMRSAinBiofilm達托霉素對生物被膜下的細菌仍有殺菌活性Raad,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy,2007,51:1656–1660不同抗生素使用24h后對生物被膜下的MRSA的作用效果在MRSA生物被膜模型中的抗菌活性比較在MRSA生物被膜模型中的時間殺菌曲線AntimicrobialAgentsandChemotherapy，Dec.2004，P4665-4672.達托霉素對靜止生長期MRSA保持快速殺菌活性JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)55,792–795血液科患者粒細胞缺乏后感染的特點合理的經(jīng)驗性治療革蘭陽性菌血流感染的方案達托霉素—經(jīng)驗性治療革蘭陽性菌血流感染的一線選擇目錄理想的抗G+菌血流感染的藥物應(yīng)有以下特點:-快速的殺菌活性-對生物披膜的穿透性好-給藥須方便-良好的平安性-對不同類型菌株如MSSA,MRSA,h-VISAandVRE有相似的療效MinervaAnestesiol2021;77:821-7理想的經(jīng)驗性治療革蘭陽性菌感染藥物的特點MinervaAnestesiol2021;77:821-7.-：不用于此適應(yīng)癥；+：二線替代藥物；++：對此適應(yīng)癥為良藥；+++：對此適應(yīng)癥為極佳藥物金黃色葡萄球菌感染經(jīng)驗性治療藥物藥物皮膚及軟組織感染肺炎導(dǎo)管相關(guān)性血流感染血流感染萬古霉素++++++++替考拉寧++++++++達托霉素+++-++++++利奈唑胺++++++++替加環(huán)素++++++達托霉素是理想的抗G+菌血流感染藥物InfectiousDiseases2021;48:S254–9.Dr.RalphCorey：達托霉素對MRSA及MSSA均顯示出良好療效，推薦作為疑似金葡菌感染的經(jīng)驗性治療選擇。專家推薦達托霉素用于經(jīng)驗性治療IDSA指南最高級別推薦使用達托霉素Liu

C,

et

al.

Clinical

Practice

Guidelines

by

the

Infectious

Diseases

Society

of

America

for

the

Treatment

of

Methicillin-Resistant

Staphylococcus

Aureus

Infections

in

Adults

and

Children.

Clinical

Infectious

Diseases,

2021:

1-38.推薦等級MRSA所致菌血癥和心內(nèi)膜炎MRSA所致cSSTIMRSA所致肺炎達托霉素A-IA-I

萬古霉素A-IIA-IA-II利奈唑胺

A-IA-IIIDSA：美國感染性疾病學(xué)會，MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，cSSTI：復(fù)雜性皮膚及軟組織感染體外研究說明，達托霉素可與肺泡外表活性物質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致抗菌活性被抑制。外表活性物質(zhì)百分比TheJournalofInfectiousDiseases2005;191:2149–52達托霉素不適用于肺炎MIC的變化達托霉素沒有治療肺炎的適應(yīng)癥，但也沒有治療肺炎的禁忌癥由于少量達托霉素在肺泡中被肺泡外表活性物質(zhì)結(jié)合，影響其對氣道源性肺炎的療效肺泡外表活性物質(zhì)抑制達托霉素抗菌活性的機制肺泡外表活性物質(zhì)中約含有大概10%的磷脂酰甘油成分磷脂酰甘