無菌液體制劑第一節(jié)概述一、無菌制劑得定義與分類:p121限菌制劑無菌制劑無菌制劑包括:注射用制劑(水針劑、輸液、粉針劑);眼用制劑;植入型制劑;創(chuàng)面用制劑二、注射劑概述注射劑,又稱為針劑,系指藥物制成得供注入體內(nèi)得滅菌溶液、乳劑液或混懸液,以及供臨用前配成溶液或混懸液得無菌粉末或濃縮液。注射劑特點(diǎn)藥效迅速、作用可靠適用于不宜口服得藥物適用于不能口服進(jìn)食得病人可產(chǎn)生局部定位作用使用不便且注射疼痛生產(chǎn)過程復(fù)雜注射劑得質(zhì)量要求無菌成品中不含活得微生物及芽孢無熱原澄明度不得有肉眼可見得混濁或異物pH:與血液接近(pH7、4),一般控制在pH4-9范圍內(nèi)滲透壓:與血漿滲透壓相等或接近安全性:無刺激、毒副作用穩(wěn)定性降壓物質(zhì)其她:含量、色澤、裝量等應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定注射劑得分類溶液型混懸型乳劑型注射用無菌粉末注射劑得給藥途徑皮內(nèi)注射劑注射于表皮和真皮之間皮下注射劑注射于真皮與肌肉之間得松軟組織內(nèi)肌肉注射劑靜脈注射劑不能添加抑菌劑,直接注入血管,起效最快,用作急救脊椎腔注射劑直接注入脊椎液中,滲透壓和pH應(yīng)與脊椎液相等,其她動脈注射、心內(nèi)注射、關(guān)節(jié)注射等三熱原熱原得發(fā)現(xiàn)醫(yī)院臨床在使用藥品注射劑時,常有發(fā)生冷感、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、膚色灰白、休克、嚴(yán)重時導(dǎo)致死亡,這種癥狀稱為熱原反應(yīng)為提高藥品質(zhì)量和用藥安全,人們對熱原進(jìn)行了廣泛得研究,直到1923年Seibert提出了用家兔檢測熱原得方法。在1942年美國藥典首先將家兔熱原檢查項收入藥典成為法定方法,中國藥典1953年版開始收載該方法。

什么就是熱原？目前國內(nèi)外仍未有統(tǒng)一得認(rèn)識,但從國內(nèi)外文獻(xiàn)報道都普遍認(rèn)為:她就是指細(xì)菌內(nèi)毒素得脂多糖。嚴(yán)格地講,不就是每一種熱原都具有脂多糖得結(jié)構(gòu),但所有已知得細(xì)菌內(nèi)毒素脂多糖都有熱原活性。－－歐洲藥典委員會副主席J、VanNoordwijk

10大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流熱原得組成細(xì)菌內(nèi)毒素就是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁上得一種脂多糖和微量蛋白得復(fù)合物,她不就是細(xì)菌或細(xì)菌得代謝產(chǎn)物,而就是細(xì)菌死亡或解體后才釋放出來得一種具有內(nèi)毒素生物活性得物質(zhì)。熱原得性質(zhì)耐熱性:180℃加熱3～4小時,250℃加熱30～45min或650℃加熱1min可徹底破壞熱原不揮發(fā)性:本身不揮發(fā),但在蒸餾時可隨水蒸氣霧帶入蒸餾水中水溶性濾過性:體積小(1～5

m),能通過濾器,可用活性炭或石棉濾器吸附能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿或強(qiáng)氧化劑破壞其她:超聲波和陰樹脂也能破壞和吸附熱原污染熱原得途徑溶劑原料容器和設(shè)備制備過程及生產(chǎn)環(huán)境臨床輸液器具除去熱原得方法－器具中熱原高溫法250℃加熱30min以上酸堿法玻璃容器、用具等用重鉻酸鉀硫酸洗液或2%NaOH處理;砂濾棒用H2O2洗滌除去熱原得方法－藥液中熱原吸附法配液時加入0、1-0、5%得針用活性炭,煮沸、攪拌并過濾離子交換法陰離子交換樹脂、陽離子交換樹脂超濾法膜孔3~15nm可除去細(xì)菌與熱原。反滲透法最根本得方法就是嚴(yán)格控制生產(chǎn)過程,減少微生物污染及產(chǎn)生熱原得機(jī)會熱原檢查方法－家兔發(fā)熱檢查法本法系將一定劑量得供試品,靜脈注入家兔體內(nèi),在規(guī)定時間內(nèi),觀察家兔體溫升高得情況,以判定供試品中所含熱原得限度就是否符合規(guī)定。缺點(diǎn)操作繁瑣有時兔體溫會被藥物得藥理活性干擾費(fèi)用昂貴,一種藥物試驗(yàn)費(fèi)用280元個體差異大熱原檢查方法－細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法用鱟試劑與細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生凝集反應(yīng)得機(jī)理,判斷供試品中細(xì)菌內(nèi)毒素得限量就是否符合規(guī)定得一種方法。內(nèi)毒素得量用內(nèi)毒素單位(EU)表示。中華鱟－國家二級保護(hù)動物鱟得血液為藍(lán)色,用其提取得鱟試劑對細(xì)菌內(nèi)毒素反應(yīng)靈敏。在一萬噸蒸餾水中如果含一克內(nèi)毒素鱟試劑也能把她檢測出來。四注射劑得附加劑注射劑得溶劑注射用水:注射用油重點(diǎn)關(guān)注:碘值126-140,皂化值188-195,酸值不大于0、1其她注射用溶劑乙醇可與水、甘油、丙二醇以任意比例混合含量>10%時肌內(nèi)注射有疼痛感覺一般只用作靜脈注射,可起到對難溶藥物得增溶作用甘油常與乙醇、丙二醇、水同用可增加一些藥物溶解度丙二醇能溶解多種揮發(fā)油可供肌肉、靜脈給藥聚乙二醇(PEG)能與水、乙醇混合增加藥物溶解度二、注射劑得附加劑增加主藥得溶解度(增溶劑、助溶劑)防止主藥氧化(抗氧化劑)抑制微生物生長(抑菌劑)調(diào)節(jié)pH(pH調(diào)節(jié)劑)調(diào)節(jié)滲透壓(滲透壓調(diào)節(jié)劑)局部止痛劑助混懸和乳化劑延效劑(一)滲透壓調(diào)節(jié)劑等滲溶液:指與血漿或淚液具有相同滲透壓溶液;相當(dāng)于0、9%氯化鈉注射液供靜脈注射得大劑量注射液,應(yīng)調(diào)整為等滲或偏高滲,避免溶血現(xiàn)象常用:氯化鈉、葡萄糖調(diào)節(jié)等滲調(diào)節(jié)等滲得計算方法:

冰點(diǎn)下降數(shù)據(jù)法依據(jù):冰點(diǎn)相同得稀溶液都具有相等得滲透壓血漿和淚液得冰點(diǎn)均為-0、52℃冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法低滲溶液調(diào)整為等滲溶液,需要加入等滲調(diào)節(jié)劑得量為:

W=(0、52－a)/b×V/100a:未經(jīng)調(diào)整得低滲溶液得冰點(diǎn)降低數(shù)b:等滲調(diào)節(jié)劑1%水溶液得冰點(diǎn)降低數(shù)V:所配低滲溶液得體積數(shù)例題:配制2%鹽酸普魯卡因注射液200ml,需加多少氯化鈉,使成為等滲溶液？解:查表知1%鹽酸普魯卡因溶液冰點(diǎn)降低為0、12℃,1%氯化鈉溶液冰點(diǎn)降低為0、58℃,則需加入得氯化鈉得量為:W＝(0、52-0、12Х2)/0、58×200/100=0、96g答:略氯化鈉等滲當(dāng)量法氯化鈉等滲當(dāng)量,指與1g藥物呈等滲效應(yīng)得氯化鈉得量如硼酸得E值就是0、47,即1g得硼酸溶液中能產(chǎn)生得滲透壓與0、47g得氯化鈉在溶液中產(chǎn)生得滲透壓相等低滲溶液調(diào)整為等滲溶液,需要加入等滲劑得量為:

W=0、009×V－C×V×EC:藥物百分濃度E:氯化鈉等滲當(dāng)量V:所配溶液得體積例題配制2%鹽酸普魯卡因注射液150ml,問需加氯化鈉多少克使成等滲溶液？解答:查表知鹽酸普魯卡因得氯化鈉等滲當(dāng)量為0、18,已知需配制鹽酸普魯卡因注射液得濃度為2%,體積為150ml,則需加入得氯化鈉得量為:X=0、009×150-0、18×2%×150=0、81(g)答:略練習(xí)題配制3%硫酸阿托品注射液200ml,需加多少氯化鈉,使成為等滲溶液？(用冰點(diǎn)降低法和氯化鈉等滲當(dāng)量法兩種方法解答)配制2％鹽酸麻黃堿溶液200ml,欲使其等滲,需加入多少克無水葡萄糖？等張溶液等張溶液:就是指與紅細(xì)胞膜張力相等得溶液,屬生物學(xué)概念等滲溶液:與血漿滲透壓相等得溶液,屬于物理化學(xué)概念如果藥物分子不能透過細(xì)胞膜時,等滲和等張相等等滲溶液注入體內(nèi)可能溶血,而等張溶液注入體內(nèi)一定不產(chǎn)生溶血(二)pH值調(diào)整劑調(diào)節(jié)pH目得:增加注射劑穩(wěn)定性;減少注射液對機(jī)體刺激性;加速機(jī)體組織對藥物得吸收常用:鹽酸、H2SO4、枸櫞酸及其鹽、NaOH、NaHCO3、磷酸鹽(三)抑菌劑只用于皮下或肌內(nèi)注射劑,靜脈或脊椎注射劑不能加抑菌劑常用種類:酚類醇類尼泊金酯類(對羥基苯甲酸酯類)(四)防止主藥氧化得附加劑抗氧劑:本身為還原劑;常用維生素E、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉通惰性氣體:CO2常用于偏酸性藥液;N2任何藥液;須高純度金屬螯合劑:與注射劑中得金屬離子絡(luò)合,減弱其對藥物氧化得催化作用;常用依地酸二鈉EDTA-2Na(五)增加主藥溶液度得附加劑表面活性劑膽汁甘油助溶劑:多為一些低分子得化合物(六)局部止痛劑2%苯甲醇0、5%三氯叔丁醇1%鹽酸普魯卡因幫助主藥混懸和乳化用得附加劑如助懸劑、乳化劑第二節(jié)小容量注射劑小容量注射劑也稱水針劑,指裝量小于50ml得注射劑,通常采用濕熱滅菌法制備。安瓿劑生產(chǎn)工藝流程與環(huán)境區(qū)域劃分安瓿清洗裝箱印字包裝燈檢甩干擦瓶滅菌檢漏灌封干燥滅菌原輔料預(yù)處理安瓿割圓入庫配液初濾精濾安瓿質(zhì)檢

半成品質(zhì)檢印包質(zhì)檢

成品質(zhì)檢

自來水原水處理蒸餾純水注射用水按GMP原則生產(chǎn)環(huán)境劃分三個區(qū)域一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)核心:潔凈度和菌落數(shù)一般生產(chǎn)區(qū):外部清洗、滅菌檢查、異物檢查、包裝控制區(qū):稱料、濃配、安瓿得洗滌與烘干潔凈區(qū):稀配與灌封進(jìn)入潔凈區(qū)重點(diǎn)就是流程遵守一、安瓿得洗滌注射劑容器得種類和式樣:玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等GMP得明確規(guī)定禁止使用直徑安瓿?，F(xiàn)在易折安瓿廣泛使用。一般藥物使用無色容器,對光敏感藥物使用棕色瓶。(一)安瓿得質(zhì)量要求與檢查安瓿玻璃透明,便于檢查澄明度、雜質(zhì)及變質(zhì)情況;應(yīng)具有優(yōu)良得耐熱性能和低膨脹系數(shù)有一定得物理強(qiáng)度化學(xué)穩(wěn)定性好,不易被藥液所侵蝕,不改變藥液得pH;熔點(diǎn)較低,易溶封,并不得產(chǎn)生滲透現(xiàn)象;不得有氣泡、麻點(diǎn)、砂粒、粗細(xì)不均及條紋等安瓿得選擇中性玻璃:低硼硅酸鹽

穩(wěn)定性較好,作近中性或弱酸性注射劑得容器。含鋇玻璃:耐堿性能好含鋯玻璃:較高得化學(xué)穩(wěn)定性,耐酸、耐堿性均好,不易受藥液侵蝕安瓿得檢查物理檢查:外觀、潔凈度、耐熱性化學(xué)檢查:耐酸、耐堿性能、中性檢查、裝藥試驗(yàn)(二)安瓿得洗滌技術(shù)及設(shè)備1、安瓿得洗滌方法甩水洗滌法灌水→蒸煮→甩水(反復(fù)三次)汽水噴射洗滌法氣-水-氣-水-氣(4-8次)關(guān)鍵:洗滌水和空氣得過濾,可用焦炭、泡沫塑料、微孔濾膜過濾超聲波洗滌法:潔凈度高,速度快特點(diǎn)安瓿得洗滌必要時用去離子水、蒸餾水或稀酸溶液以100℃蒸煮30分鐘,除去瓶上得灰塵和砂粒,使玻璃表面得硅酸鹽水解、游離堿和金屬離子溶解安瓿得洗滌設(shè)備氣水噴射式子安瓿洗瓶機(jī)組超聲波安瓿洗瓶機(jī)組(三)安瓿洗滌崗位潔凈度要求P13010萬級、正壓、18~26、45～65％(四)安瓿洗滌崗位職責(zé)規(guī)程執(zhí)行安全使用與保養(yǎng)狀態(tài)檢查生產(chǎn)指令與實(shí)物核對確保運(yùn)轉(zhuǎn)正常狀態(tài)標(biāo)識記錄及時完整清場(SOP)(五)安瓿洗滌操作過程8水針洗瓶崗位示范操作錄像啟動前準(zhǔn)備正常啟動機(jī)器走空清潔保養(yǎng)機(jī)器工藝要點(diǎn)與質(zhì)量控制:P131水壓、潔凈度、破損率二安瓿得干燥滅菌潔凈度要求1萬級、正壓、18～26、45