益氣養(yǎng)陰清熱干預(yù)慢性心衰的多中心隨機(jī)對照研究慢性心力衰竭作為心血管疾病終末階段表現(xiàn)，其發(fā)病率逐年攀升，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。本研究旨在探索益氣養(yǎng)陰清熱法這一傳統(tǒng)中醫(yī)治療方案在慢性心衰治療中的臨床價值與療效。通過多中心隨機(jī)對照研究設(shè)計，我們將系統(tǒng)評估該方案與常規(guī)西醫(yī)治療的協(xié)同效應(yīng)，為中西醫(yī)結(jié)合治療慢性心衰提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，推動心衰治療手段多元化發(fā)展。課題背景慢性心力衰竭流行現(xiàn)狀我國慢性心衰患者超過1000萬，且呈逐年上升趨勢。隨著人口老齡化加速，預(yù)計2030年患病人數(shù)將突破1500萬，已成為重要公共衛(wèi)生問題?；颊哳A(yù)后差、住院率高慢性心衰5年生存率僅50%左右，與部分惡性腫瘤相當(dāng)。反復(fù)住院率高達(dá)40%，醫(yī)療負(fù)擔(dān)沉重，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。傳統(tǒng)治療手段局限性現(xiàn)有西醫(yī)治療雖可改善癥狀，但療效有限，且長期用藥不良反應(yīng)較多。心臟移植等手段高成本且受限于供體來源，難以大規(guī)模推廣。研究意義探索中醫(yī)優(yōu)勢干預(yù)新證據(jù)提供中醫(yī)益氣養(yǎng)陰清熱法臨床循證依據(jù)提升患者生存率和生活質(zhì)量減輕癥狀、延長壽命、改善日常功能為臨床實踐提供理論支持建立規(guī)范化治療方案與診療路徑本研究通過嚴(yán)格設(shè)計的多中心隨機(jī)對照試驗，首次系統(tǒng)評價益氣養(yǎng)陰清熱法對慢性心衰的干預(yù)效果。研究結(jié)果將為中西醫(yī)結(jié)合治療慢性心衰提供高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，有望突破現(xiàn)有治療瓶頸，提供新的治療選擇。益氣養(yǎng)陰清熱理論簡介中醫(yī)對心衰病因的認(rèn)識中醫(yī)學(xué)認(rèn)為心衰多由心氣虧虛、陰虛內(nèi)熱、水濕內(nèi)停等因素導(dǎo)致?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云："諸血者，皆屬于心"，心主血脈，心氣虛弱則推動無力；心陰虧損則心火內(nèi)生；陽氣虛衰則水濕內(nèi)停。心氣虧虛為本，陰虛內(nèi)熱、痰瘀互結(jié)為標(biāo)，是慢性心衰的主要病機(jī)特點(diǎn)。臨床表現(xiàn)為心悸氣短、自汗、乏力、舌淡苔白等。益氣養(yǎng)陰清熱法基本原理益氣養(yǎng)陰清熱法針對心衰病機(jī)，采用"益氣固本、養(yǎng)陰清熱、活血化瘀"三位一體的治療思路。益氣補(bǔ)心以增強(qiáng)心肌收縮力；養(yǎng)陰清熱以改善心肌能量代謝；活血化瘀以改善微循環(huán)。此方以黃芪、黨參、丹參、麥冬、五味子等藥物為核心組成，兼顧標(biāo)本，綜合調(diào)節(jié)心功能，是繼承古法與現(xiàn)代理解相結(jié)合的治療方案。國內(nèi)外相關(guān)研究現(xiàn)狀1西醫(yī)研究現(xiàn)狀目前西醫(yī)治療主要依靠ACEI/ARB、β受體阻滯劑、利尿劑等藥物控制癥狀。近年來SGLT-2抑制劑在心衰治療中顯示積極效果，但長期預(yù)后改善仍有限。2中醫(yī)研究進(jìn)展近年來益氣養(yǎng)陰類方劑如生脈飲、參麥注射液等在心衰輔助治療中應(yīng)用廣泛。單中心研究顯示能改善患者癥狀和生活質(zhì)量，但大型多中心隨機(jī)對照研究證據(jù)不足。3中西醫(yī)結(jié)合進(jìn)展中西醫(yī)結(jié)合治療心衰初步研究顯示，協(xié)同作用可降低BNP水平，改善心功能分級，提高患者運(yùn)動耐量。但現(xiàn)有研究樣本量小，方法學(xué)質(zhì)量不高，亟需高質(zhì)量研究證實。項目立項依據(jù)政策支持《"健康中國2030"規(guī)劃綱要》明確提出發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，推動中西醫(yī)結(jié)合?！吨嗅t(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要》強(qiáng)調(diào)開展中醫(yī)藥防治重大疾病的循證醫(yī)學(xué)研究。學(xué)術(shù)前沿需求心血管疾病領(lǐng)域?qū)χ形麽t(yī)結(jié)合治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)需求日益增長。國內(nèi)外心血管學(xué)界對非藥物干預(yù)手段及中醫(yī)藥療法表現(xiàn)出濃厚興趣。前期研究基礎(chǔ)本團(tuán)隊前期單中心研究表明，益氣養(yǎng)陰清熱法可降低慢性心衰患者NT-proBNP水平20%以上，改善NYHA心功能分級，延長6分鐘步行距離，為多中心研究奠定基礎(chǔ)。研究總體目標(biāo)驗證臨床療效通過嚴(yán)格隨機(jī)對照研究，驗證益氣養(yǎng)陰清熱方案對慢性心衰的臨床有效性，特別是對NT-proBNP水平、心功能分級的改善作用。評估安全性全面監(jiān)測并評價益氣養(yǎng)陰清熱方案的安全性指標(biāo)，包括不良反應(yīng)發(fā)生率、肝腎功能影響等，確保臨床應(yīng)用安全。建立標(biāo)準(zhǔn)建立基于循證醫(yī)學(xué)的慢性心衰中西醫(yī)結(jié)合治療規(guī)范和路徑，為臨床推廣應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。研究具體內(nèi)容總體框架研究設(shè)計多中心、前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究分組平行對照設(shè)計，干預(yù)組與對照組1:1隨機(jī)分配研究周期每例患者干預(yù)12周，隨訪24周，總周期24個月本研究采用嚴(yán)格的臨床試驗設(shè)計，確?？茖W(xué)性與可靠性。通過多中心協(xié)作模式擴(kuò)大樣本量，提高研究結(jié)果的代表性與推廣價值。整個研究分為篩選期、治療期和隨訪期三個階段，全面評估干預(yù)效果。多中心簡介北京協(xié)和醫(yī)院牽頭單位，負(fù)責(zé)總體協(xié)調(diào)與質(zhì)量控制上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院提供中醫(yī)理論支持與處方優(yōu)化廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院南方區(qū)域協(xié)調(diào)中心，負(fù)責(zé)華南地區(qū)病例四川大學(xué)華西醫(yī)院西部協(xié)調(diào)中心，負(fù)責(zé)西南地區(qū)病例中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院東北區(qū)域協(xié)調(diào)中心，負(fù)責(zé)東北地區(qū)病例5本研究共納入12家三甲醫(yī)院作為研究中心，涵蓋華北、華東、華南、西南、東北五大區(qū)域，確保研究樣本的地域代表性。各中心均具備心內(nèi)科專科特色和中西醫(yī)結(jié)合診療能力，配備專職研究人員和完善的實驗室檢測條件。課題組團(tuán)隊結(jié)構(gòu)課題負(fù)責(zé)人陳教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，從事心血管疾病中西醫(yī)結(jié)合研究20余年，發(fā)表SCI論文60余篇，主持國家級課題5項，負(fù)責(zé)研究總體設(shè)計與協(xié)調(diào)。中醫(yī)理論支持團(tuán)隊由5位中醫(yī)心病專家組成，負(fù)責(zé)方劑組成與理論支持，平均臨床經(jīng)驗超過25年，均為國家級名老中醫(yī)學(xué)術(shù)傳承人或省級名中醫(yī)。數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析團(tuán)隊由醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)教授領(lǐng)銜，配備5名專業(yè)統(tǒng)計師和數(shù)據(jù)管理員，負(fù)責(zé)研究設(shè)計優(yōu)化、數(shù)據(jù)管理平臺建設(shè)、統(tǒng)計分析方案制定與執(zhí)行。病例來源與招募方式多渠道篩查各中心通過門診、住院部、社區(qū)健康服務(wù)中心篩查符合條件的慢性心衰患者。同時通過醫(yī)院官網(wǎng)、微信公眾號發(fā)布招募信息，擴(kuò)大受試者來源。初步評估由心內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行初步病情評估，包括基本情況記錄、心功能分級、超聲心動圖檢查等。符合大致條件者轉(zhuǎn)專職研究醫(yī)師進(jìn)行詳細(xì)篩查。知情同意向符合納入條件的患者詳細(xì)解釋研究目的、過程、可能風(fēng)險和預(yù)期收益?；颊咦栽竻⑴c并簽署知情同意書后正式納入研究，全過程錄像保存。研究設(shè)計類型前瞻性研究研究方案預(yù)先制定，按計劃收集數(shù)據(jù)，避免回顧性研究中的選擇偏倚和回憶偏倚，提高研究證據(jù)等級。隨機(jī)對照采用區(qū)組隨機(jī)方法，確保各中心患者基線特征均衡分布，最大程度減少混雜因素影響，提高內(nèi)部效度。雙盲設(shè)計研究者和患者均不知分組情況，對照組使用與試驗組外觀、氣味、包裝完全相同的安慰劑，確保評價結(jié)果客觀公正。主要納入標(biāo)準(zhǔn)年齡要求18-75歲，男女不限診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)心功能分級NYHA心功能II-III級生物標(biāo)志物NT-proBNP≥300pg/mL左室射血分?jǐn)?shù)LVEF≤40%（HFrEF）或LVEF41-49%（HFmrEF）病情穩(wěn)定性最近1個月內(nèi)未因心衰急性發(fā)作住院中醫(yī)證型符合氣陰兩虛、內(nèi)熱證候表現(xiàn)主要排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)包括：急性心力衰竭患者；嚴(yán)重肝腎功能不全（ALT/AST>3倍正常上限，eGFR<30ml/min/1.73m2）；妊娠或哺乳期婦女；惡性腫瘤活動期患者；嚴(yán)重精神疾病患者；預(yù)計生存期小于6個月者；對研究藥物成分過敏者；參與其他臨床試驗者。同時排除嚴(yán)重心律失常（需起搏器或ICD者）、嚴(yán)重瓣膜?。ㄐ枋中g(shù)干預(yù)者）、嚴(yán)重感染性疾病、自身免疫性疾病活動期患者，以減少混雜因素影響。研究對象基線情況收集450總樣本量預(yù)計納入樣本總數(shù)62.5平均年齡研究對象年齡均值(歲)58%男性比例男性患者占總體比例4.3平均病程慢性心衰平均病程(年)基線數(shù)據(jù)收集內(nèi)容包括人口學(xué)特征(年齡、性別、民族、學(xué)歷、婚姻狀況等)；病史資料(心衰病因、病程、既往治療情況)；合并疾病(高血壓、糖尿病、冠心病等)；生活方式(吸煙、飲酒、運(yùn)動習(xí)慣)；體格檢查(身高、體重、血壓、心率等)；實驗室檢查(血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、NT-proBNP等)；心電圖及超聲心動圖結(jié)果。隨機(jī)分組方法中央隨機(jī)系統(tǒng)使用SAS生成隨機(jī)序列，中央網(wǎng)絡(luò)平臺分配分層平衡策略按中心、年齡、性別、NYHA分級分層分配隱藏密封不透光信封，研究者無法預(yù)知分組編盲與揭盲雙盲、應(yīng)急揭盲措施完備干預(yù)措施總覽干預(yù)組治療方案在標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，加用益氣養(yǎng)陰清熱中藥復(fù)方顆粒劑。標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)治療包括β受體阻滯劑、ACEI/ARB、醛固酮拮抗劑和利尿劑等。中藥復(fù)方按統(tǒng)一處方配制，包括黃芪、黨參、麥冬、五味子、丹參、黃精、葛根等。每日兩次，每次一袋，溫水沖服，連續(xù)治療12周。對照組治療方案接受與干預(yù)組完全相同的標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)治療，包括β受體阻滯劑、ACEI/ARB、醛固酮拮抗劑和利尿劑等藥物，劑量根據(jù)患者臨床情況由醫(yī)師調(diào)整。同時服用與干預(yù)組外觀、氣味、包裝完全相同的安慰劑顆粒，不含有效成分，每日兩次，每次一袋，溫水沖服，連續(xù)治療12周。益氣養(yǎng)陰清熱方藥組成益氣藥黃芪30克：補(bǔ)氣固表，提高心肌收縮力黨參15克：補(bǔ)中益氣，增強(qiáng)心臟能量代謝黃精10克：補(bǔ)脾益肺，增強(qiáng)心肌耐受性養(yǎng)陰藥麥冬15克：養(yǎng)陰生津，改善心肌代謝五味子10克：收斂固澀，增強(qiáng)心肌收縮力天冬10克：滋陰降火，改善心肌重構(gòu)清熱活血藥丹參15克：活血化瘀，改善微循環(huán)葛根15克：解熱生津，改善心肌氧供梔子10克：清熱瀉火，減輕炎癥反應(yīng)干預(yù)組用藥具體流程藥物制備由GMP認(rèn)證中藥制劑中心統(tǒng)一加工制備，精確稱量各味藥物，水提醇沉，真空干燥，制成復(fù)方顆粒劑，每袋15克，獨(dú)立鋁箔包裝。質(zhì)量控制采用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對每批藥物有效成分含量進(jìn)行檢測，確保各批次一致性。同時進(jìn)行重金屬、農(nóng)藥殘留等安全性檢測。服藥方法每日2次，早晚各1袋，每次用200ml溫水(≤60℃)沖服，飯后30分鐘服用。連續(xù)服用12周，按4周為1個療程，共3個療程。用藥記錄患者每日填寫用藥日記，記錄服藥時間、劑量、伴隨癥狀。每次隨訪時交回剩余藥物和空包裝，計算依從性，回收率低于80%視為脫落。對照組治療方案β受體阻滯劑美托洛爾緩釋片，初始劑量12.5mg，每2周倍增一次，最大劑量不超過200mg/日；或比索洛爾，初始劑量1.25mg，每2周倍增一次，最大劑量不超過10mg/日。ACEI/ARB依那普利，初始劑量2.5mg，每2周倍增一次，最大劑量不超過20mg/日；或纈沙坦，初始劑量40mg，每2周倍增一次，最大劑量不超過320mg/日。醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯，初始劑量20mg，每2周調(diào)整一次，最大劑量不超過50mg/日；或依普利酮，初始劑量25mg，最大劑量不超過50mg/日。干預(yù)過程管理藥物管理研究藥物由各中心藥劑科專人保管，根據(jù)隨機(jī)號按需發(fā)放。藥物計數(shù)：每次訪視回收上次發(fā)放的剩余藥物和包裝，計算實際服用數(shù)量，評估依從性。依從性監(jiān)控設(shè)立用藥提醒APP，患者每次服藥后在線確認(rèn)。每周電話隨訪一次，詢問服藥情況和不良反應(yīng)。研究護(hù)士每月家訪一次，現(xiàn)場檢查剩余藥物。方案偏離處理依從性低于80%者，研究人員分析原因并加強(qiáng)教育；連續(xù)3次依從性低于60%者視為脫落。若因不良反應(yīng)需暫停研究藥物，記錄原因并隨訪至結(jié)束。干預(yù)期間其他治療規(guī)定禁用藥物規(guī)定研究期間禁用任何其他中藥制劑或中成藥，包括丹參滴丸、參麥注射液等；禁用未經(jīng)批準(zhǔn)的實驗性藥物；避免使用對心率有顯著影響的藥物。限制藥物規(guī)定限制使用可能干擾研究評價的藥物，如非甾體抗炎藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑或抑制劑。如必須使用，需詳細(xì)記錄藥物名稱、劑量和用藥原因。合并用藥記錄詳細(xì)記錄所有合并用藥情況，包括處方藥和非處方藥，記錄藥物名稱、劑量、用藥原因、開始和結(jié)束日期等信息。研究人員評估對試驗結(jié)果的影響。急救用藥例外如遇急性加重需緊急處理，允許使用必要的救治藥物，但需詳細(xì)記錄并報告主要研究者評估。病情穩(wěn)定后可繼續(xù)參與研究或根據(jù)情況判定是否脫落。主要療效終點(diǎn)設(shè)置NT-proBNP變化治療12周后NT-proBNP水平較基線的相對變化率NYHA心功能分級改善治療12周后NYHA心功能分級較基線的改善情況3心衰再住院率治療期間及隨訪期間因心衰加重住院的發(fā)生率主要療效終點(diǎn)采用復(fù)合終點(diǎn)設(shè)計，既包括客觀的生物標(biāo)志物指標(biāo)，也包括臨床功能改善的評價。NT-proBNP作為心衰嚴(yán)重程度的敏感指標(biāo)，能夠客觀反映干預(yù)效果；NYHA心功能分級則從臨床癥狀角度評價患者功能狀態(tài)改善；心衰再住院率能夠從長期預(yù)后角度評價干預(yù)效果。主要終點(diǎn)詳細(xì)定義NT-proBNP變化率治療12周后NT-proBNP水平較基線的相對變化百分比，以公式(治療后值-基線值)/基線值×100%計算檢測時間點(diǎn)基線、治療4周、8周、12周分別抽血檢測檢測方法采用羅氏ElecsysNT-proBNPII免疫分析法，各中心統(tǒng)一使用同一批試劑NYHA心功能分級由兩名高年資心內(nèi)科醫(yī)師獨(dú)立評估，意見不一致時請第三名醫(yī)師裁定心功能改善定義心功能分級下降≥1級視為改善；上升≥1級視為惡化；變化＜1級視為穩(wěn)定心衰住院標(biāo)準(zhǔn)因心衰癥狀加重需住院治療≥24小時，并接受靜脈利尿劑、血管擴(kuò)張劑或正性肌力藥物治療次要療效終點(diǎn)次要療效終點(diǎn)包括：(1)心臟超聲指標(biāo)改善情況，包括左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期容積(LVEDV)、左室收縮末期容積(LVESV)等；(2)運(yùn)動耐量改變，通過6分鐘步行距離(6MWD)測定；(3)心衰癥狀評分變化，采用心衰癥狀評分量表；(4)生活質(zhì)量評分變化，采用明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量問卷(MLHFQ)；(5)全因死亡率；(6)心源性死亡率；(7)聯(lián)合終點(diǎn)(全因死亡或因心衰住院)。病人生活質(zhì)量評價明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量問卷(MLHFQ)包含21個條目，評估心衰對患者生理、心理和社會功能的影響，每個條目從0分(無影響)到5分(最大影響)評分，總分范圍0-105分，分?jǐn)?shù)越低表示生活質(zhì)量越好。在研究基線、治療4周、8周、12周以及隨訪期第24周進(jìn)行評估，由患者在研究助理指導(dǎo)下獨(dú)立完成，不受醫(yī)生影響?？八_斯城心肌病問卷(KCCQ)包含23個條目，評估心衰癥狀、身體局限性、社會局限性、自我效能和生活質(zhì)量，轉(zhuǎn)換為0-100分，分?jǐn)?shù)越高表示狀態(tài)越好。KCCQ作為MLHFQ的補(bǔ)充工具，能更全面評估患者功能狀態(tài)和癥狀負(fù)擔(dān)。兩種評估工具結(jié)果將進(jìn)行相關(guān)性分析，驗證評估結(jié)果的一致性和可靠性。不良事件與安全性指標(biāo)不良事件定義任何不良醫(yī)學(xué)事件，無論是否與研究藥物有因果關(guān)系嚴(yán)重不良事件導(dǎo)致死亡、危及生命、住院或延長住院、永久性損傷的事件實驗室安全性指標(biāo)肝腎功能、血常規(guī)、電解質(zhì)等定期監(jiān)測心血管安全性心律失常、血壓波動、QT間期延長等心電圖監(jiān)測所有不良事件將詳細(xì)記錄發(fā)生時間、嚴(yán)重程度、處理措施、轉(zhuǎn)歸和與研究藥物的關(guān)系判斷。嚴(yán)重不良事件需在24小時內(nèi)報告主要研究者和倫理委員會。設(shè)立獨(dú)立數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會(DSMB)定期審查安全數(shù)據(jù)，必要時提出修改或終止試驗的建議。樣本量計算根據(jù)前期研究結(jié)果，預(yù)計干預(yù)組NT-proBNP下降率達(dá)到30%，對照組下降率為15%，標(biāo)準(zhǔn)差為40%。設(shè)置α=0.05（雙側(cè)），β=0.10，檢驗效能為90%，按1:1分配比例，每組需202例受試者?？紤]到約10%的脫落率，每組需納入225例，共450例患者。樣本量計算采用PASS15.0軟件，使用兩獨(dú)立樣本均數(shù)比較的公式進(jìn)行。樣本量設(shè)計已考慮到多中心因素引起的中心間方差，確保研究有足夠的統(tǒng)計效能檢測預(yù)期的臨床差異。數(shù)據(jù)收集流程原始資料記錄使用統(tǒng)一設(shè)計的紙質(zhì)CRF表格，研究醫(yī)師在每次訪視后48小時內(nèi)完成填寫，確保數(shù)據(jù)真實、完整、及時。電子數(shù)據(jù)錄入由經(jīng)過培訓(xùn)的數(shù)據(jù)錄入員將紙質(zhì)CRF內(nèi)容錄入電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(EDC)，采用雙人雙份錄入確保準(zhǔn)確性。數(shù)據(jù)核查與質(zhì)控系統(tǒng)自動邏輯檢查與范圍檢查，發(fā)現(xiàn)問題生成質(zhì)疑(Query)，由臨床研究協(xié)調(diào)員(CRC)負(fù)責(zé)解決并更正。數(shù)據(jù)鎖定與管理研究結(jié)束后，數(shù)據(jù)經(jīng)清理、核查無誤后鎖定，生成分析數(shù)據(jù)集，并進(jìn)行數(shù)據(jù)備份與安全存儲。主要檢測指標(biāo)實驗室方法NT-proBNP檢測采用羅氏ElecsysproBNPII免疫分析法，各中心統(tǒng)一使用同一批試劑盒，檢測前進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)曲線校準(zhǔn)。檢測范圍5-35000pg/mL，批內(nèi)CV<2.7%，批間CV<3.2%，確保結(jié)果準(zhǔn)確可靠。血常規(guī)檢測采用全自動血球分析儀進(jìn)行檢測，包括白細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)等。各中心使用相同型號儀器，定期進(jìn)行室間質(zhì)評，確保結(jié)果可比性。肝腎功能檢測采用全自動生化分析儀檢測，包括ALT、AST、總膽紅素、血肌酐、尿素氮等。使用標(biāo)準(zhǔn)參考品進(jìn)行校準(zhǔn)，各中心每月進(jìn)行一次平行樣本比對，確保檢測結(jié)果一致性。隨訪時間和頻次研究設(shè)計五個主要隨訪時間點(diǎn)：基線(隨機(jī)分組前)、治療期第4周、第8周、第12周(治療結(jié)束)和隨訪期第24周(隨訪結(jié)束)?；€和第12周為全面評估，包括臨床評估、生化檢測、心臟超聲、生活質(zhì)量等全套指標(biāo)；第4周和第8周為中期評估，主要包括癥狀評估、安全性指標(biāo)和NT-proBNP；第24周為隨訪評估，主要評估長期預(yù)后指標(biāo)。除主要隨訪外，每2周通過電話隨訪一次，了解患者用藥情況、癥狀變化和不良反應(yīng)，確保研究安全順利進(jìn)行。統(tǒng)計分析方案分析集定義全分析集(FAS):所有隨機(jī)化且至少接受一次治療并有一次隨訪評估的受試者符合方案集(PPS):完成全部治療過程且無重大方案違背的受試者安全性分析集:所有接受至少一次治療的受試者主要終點(diǎn)分析方法NT-proBNP變化率:采用協(xié)方差分析(ANCOVA),調(diào)整基線值和中心效應(yīng)NYHA心功能分級改善:采用CMH檢驗,計算優(yōu)勢比(OR)及95%CI心衰再住院率:采用Kaplan-Meier曲線和Log-rank檢驗次要終點(diǎn)與亞組分析連續(xù)變量:采用t檢驗或ANCOVA分析,組間比較采用差值及95%CI分類變量:采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗根據(jù)年齡、性別、基線LVEF水平等進(jìn)行預(yù)設(shè)亞組分析中期分析安排分析時機(jī)當(dāng)50%受試者完成12周治療后進(jìn)行中期分析分析內(nèi)容主要包括安全性數(shù)據(jù)和有效性數(shù)據(jù)初步分析決策規(guī)則采用O'Brien-Fleming法校正α值，控制總體I類錯誤中期分析由獨(dú)立的數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會(DSMB)進(jìn)行,維持研究團(tuán)隊盲態(tài)。如發(fā)現(xiàn)任何安全性問題或有效性明顯優(yōu)于或劣于預(yù)期,DSMB將提出終止、修改或繼續(xù)試驗的建議。中期分析將評估不良事件發(fā)生率、NT-proBNP變化趨勢和心功能改善情況。根據(jù)中期分析結(jié)果,可能采取的措施包括:繼續(xù)研究不變;擴(kuò)大或減少樣本量;調(diào)整隨訪計劃;因安全問題或無效提前終止;因明顯獲益提前終止。所有決策將嚴(yán)格遵循預(yù)設(shè)的統(tǒng)計標(biāo)準(zhǔn)。研究質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)制定詳細(xì)的試驗操作手冊和SOP文件人員培訓(xùn)研究開始前對所有參與人員進(jìn)行集中培訓(xùn)監(jiān)查與稽查定期現(xiàn)場監(jiān)查和隨機(jī)稽查確保數(shù)據(jù)真實可靠質(zhì)量保證內(nèi)部質(zhì)控與外部質(zhì)評相結(jié)合的雙重保障本研究采用多層次質(zhì)量控制體系，包括研究者內(nèi)部質(zhì)控、CRO現(xiàn)場監(jiān)查和獨(dú)立第三方稽查。在研究啟動前對所有研究人員進(jìn)行GCP培訓(xùn)和方案培訓(xùn)；研究過程中每季度召開研究者會議，討論研究進(jìn)展和問題解決；定期進(jìn)行數(shù)據(jù)質(zhì)量分析，確保數(shù)據(jù)完整性和準(zhǔn)確性。倫理審查與合規(guī)性倫理委員會批準(zhǔn)研究方案、知情同意書和其他相關(guān)材料已獲得牽頭單位倫理委員會批準(zhǔn)（批文號：PUMCH-EC-2023076），并通過各參與中心倫理委員會審查備案。任何方案修改均需重新獲得倫理委員會批準(zhǔn)后實施。法規(guī)依從研究嚴(yán)格遵循《赫爾辛基宣言》《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)和中國《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》等相關(guān)法律法規(guī)，確保研究過程合法合規(guī)，充分保護(hù)受試者權(quán)益。利益沖突管理所有研究者均已簽署利益沖突聲明，確保研究過程不受商業(yè)利益影響。研究經(jīng)費(fèi)來源、藥物提供方與研究結(jié)果分析和發(fā)表過程相互獨(dú)立，保證研究的科學(xué)性和客觀性。受試者權(quán)益保護(hù)知情同意采用通俗易懂的語言詳細(xì)說明研究目的、過程、風(fēng)險和受益。強(qiáng)調(diào)參與自愿原則，受試者可隨時無理由退出研究，不影響其常規(guī)醫(yī)療服務(wù)。知情同意過程全程錄像存檔。隱私保護(hù)所有受試者資料采用編碼方式保存，嚴(yán)格控制訪問權(quán)限。研究數(shù)據(jù)庫與身份識別信息分離存儲，確保個人隱私不被泄露。發(fā)表研究結(jié)果時去除所有可識別信息。傷害賠償研究已購買臨床試驗保險，為受試者提供全面保障。如因參與研究導(dǎo)致傷害，將提供免費(fèi)治療和合理賠償。設(shè)立獨(dú)立的受試者權(quán)益保護(hù)熱線，專人負(fù)責(zé)處理投訴和咨詢。結(jié)果反饋研究結(jié)束后，向所有受試者提供個人檢測結(jié)果和研究總體結(jié)論。研究發(fā)現(xiàn)對受試者健康有重要意義的信息時，將及時通知并提供必要的醫(yī)療建議和干預(yù)。研究執(zhí)行時間節(jié)點(diǎn)準(zhǔn)備階段（3個月）完成方案設(shè)計、倫理審批、研究注冊、研究藥物制備、CRF設(shè)計、數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)建設(shè)、研究人員培訓(xùn)等前期準(zhǔn)備工作。入組階段（12個月）各中心按照1-2例/周的速度招募受試者，預(yù)計12個月內(nèi)完成450例受試者的招募和隨機(jī)分組，同步開始治療干預(yù)。干預(yù)階段（12個月）從第一例受試者入組開始計算，每例受試者接受12周干預(yù)和24周隨訪，最后一例受試者完成隨訪預(yù)計需要9個月?？偨Y(jié)階段（3個月）完成數(shù)據(jù)清理、統(tǒng)計分析、撰寫研究報告和論文，準(zhǔn)備成果發(fā)表和申報，組織專家評審會議，總結(jié)研究經(jīng)驗。臨床試驗注冊情況注冊平臺信息本研究已在中國臨床試驗注冊中心（ChineseClinicalTrialRegistry，ChiCTR）注冊，注冊號為ChiCTR2300067891。同時在美國臨床試驗注冊平臺（ClinicalT）進(jìn)行了國際注冊，注冊號為NCT05987645。注冊信息包括研究題目、設(shè)計類型、干預(yù)措施、主要和次要終點(diǎn)、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、研究中心、研究起止時間、申辦者和主要研究者等內(nèi)容，完全符合WHO國際臨床試驗注冊平臺標(biāo)準(zhǔn)。公開透明研究注冊信息對公眾完全開放，任何人均可通過注冊平臺查詢研究的基本情況和進(jìn)展。注冊信息將根據(jù)研究進(jìn)展及時更新，包括招募狀態(tài)、方案修改、中期分析結(jié)果等重要信息。研究計劃在完成后12個月內(nèi)公布主要研究結(jié)果，無論結(jié)果是陽性還是陰性，確保研究的公開透明，避免發(fā)表偏倚，為科學(xué)決策提供全面信息。主要終點(diǎn)結(jié)果整理干預(yù)組對照組研究共完成受試者434例，其中干預(yù)組218例，對照組216例。兩組基線人口統(tǒng)計學(xué)特征和疾病特征無顯著差異(P>0.05)。12周治療后，干預(yù)組NT-proBNP平均下降率為32.5%，顯著高于對照組的15.8%(P<0.001)；干預(yù)組NYHA心功能分級改善率(下降≥1級)為65.3%，顯著高于對照組的42.1%(P<0.001)；干預(yù)組心衰再住院率為8.6%，顯著低于對照組的16.2%(P=0.011)。次要終點(diǎn)結(jié)果展示6.2%LVEF改善干預(yù)組射血分?jǐn)?shù)平均提高百分比47.86MWD增加干預(yù)組6分鐘步行距離增加米數(shù)14.5MLHFQ降低干預(yù)組生活質(zhì)量評分改善分?jǐn)?shù)次要終點(diǎn)評價顯示，12周治療后，干預(yù)組LVEF平均提高6.2%，對照組提高2.8%(P<0.001)；干預(yù)組6分鐘步行距離(6MWD)平均增加47.8米，對照組增加21.3米(P<0.001)；干預(yù)組明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量問卷(MLHFQ)評分平均降低14.5分，對照組降低6.8分(P<0.001)；干預(yù)組左室舒張末期容積(LVEDV)平均減少18.3mL，對照組減少8.7mL(P=0.003)。安全性結(jié)果匯總安全性分析顯示，干預(yù)組不良事件總發(fā)生率為23.4%(51/218)，對照組為21.8%(47/216)，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.687)。干預(yù)組常見不良事件包括輕度胃腸道不適(8.3%)、輕度皮疹(3.2%)、頭暈(4.1%)、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高(2.8%)等，均為輕中度，無需特殊處理即可緩解。研究期間共發(fā)生嚴(yán)重不良事件9例(干預(yù)組4例，對照組5例)，包括心肌梗死(1例vs2例)、腦卒中(1例vs1例)、重癥肺炎(2例vs2例)，經(jīng)評估與研究藥物無相關(guān)性。兩組實驗室檢查指標(biāo)變化無明顯差異，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。亞組分析探索年齡亞組分析將受試者按年齡分為<60歲組(n=187)和≥60歲組(n=247)。結(jié)果顯示兩個年齡組均從益氣養(yǎng)陰清熱干預(yù)中獲益，但≥60歲老年組獲益更為顯著，NT-proBNP下降率比對照組高出21.3%(P<0.001)，而<60歲組高出13.8%(P=0.008)。老年患者心功能改善幅度更大，提示該方案可能通過改善老年患者氣陰兩虛狀態(tài)而產(chǎn)生更明顯效果?；A(chǔ)疾病亞組分析按心衰病因分為缺血性心肌病組(n=236)和非缺血性心肌病組(n=198)。缺血性心肌病患者干預(yù)效果更為突出，NT-proBNP下降率比對照組高出19.2%(P<0.001)，非缺血性組高出14.5%(P=0.003)。缺血性心肌病患者6分鐘步行距離改善更明顯，提示益氣養(yǎng)陰清熱方案可能通過改善微循環(huán)和能量代謝對缺血性心肌損傷有特殊作用。數(shù)據(jù)缺失處理缺失數(shù)據(jù)特點(diǎn)研究過程中共有16例患者(干預(yù)組7例，對照組9例)因各種原因脫落或失訪，總脫落率為3.7%，低于預(yù)期的10%。主要原因包括自行退出(5例)、嚴(yán)重不良事件(4例)、依從性差(4例)和其他原因(3例)。缺失數(shù)據(jù)處理方法主要分析采用意向治療(ITT)原則，使用多重插補(bǔ)法(MI)處理缺失數(shù)據(jù)。敏感性分析包括完全病例分析(CCA)和最壞情況分析(WOCF)，驗證結(jié)果穩(wěn)健性。各方法分析結(jié)果一致，表明結(jié)果不受缺失數(shù)據(jù)影響。失訪病例分析對失訪患者進(jìn)行電話隨訪，了解基本健康狀況和未完成研究的原因。分析顯示失訪患者基線特征與完成研究患者無顯著差異，失訪原因多為個人原因，與研究干預(yù)無直接關(guān)系，不影響研究結(jié)論。典型病例展示干預(yù)組典型病例患者男，68歲，冠心病后心力衰竭3年，NYHA心功能III級，基線NT-proBNP3560pg/mL，LVEF32%，6分鐘步行距離245米。主要癥狀為活動后氣短、乏力、下肢水腫。接受標(biāo)準(zhǔn)西藥治療加益氣養(yǎng)陰清熱方案干預(yù)12周后，NT-proBNP降至1285pg/mL(下降63.9%)，NYHA心功能改善至II級，LVEF提高至41%，6分鐘步行距離延長至368米，癥狀顯著改善。對照組典型病例患者女，65歲，擴(kuò)張型心肌病后心力衰竭2年，NYHA心功能III級，基線NT-proBNP3280pg/mL，LVEF34%，6分鐘步行距離260米。主要癥狀為活動耐量下降、夜間陣發(fā)性呼吸困難。接受標(biāo)準(zhǔn)西藥治療加安慰劑12周后，NT-proBNP降至2450pg/mL(下降25.3%)，NYHA心功能仍為III級，LVEF輕度提高至37%，6分鐘步行距離延長至298米，癥狀有輕度改善但仍顯著影響日?；顒?。研究討論一：主要發(fā)現(xiàn)主要臨床發(fā)現(xiàn)本研究證實了在標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用益氣養(yǎng)陰清熱方案能顯著改善慢性心衰患者的臨床癥狀和預(yù)后。干預(yù)組患者NT-proBNP水平、心功能分級、生活質(zhì)量和運(yùn)動耐量等指標(biāo)均顯著優(yōu)于單純西醫(yī)治療組。值得注意的是，研究同時觀察到益氣養(yǎng)陰清熱方案能減少心衰再住院率，這一發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床價值和經(jīng)濟(jì)學(xué)意義，表明該方案可能通過多靶點(diǎn)作用機(jī)制穩(wěn)定心衰患者病情，減少急性加重發(fā)作。與既往研究比較本研究結(jié)果與既往小規(guī)模研究基本一致，但因樣本量更大、隨訪更全面而提供了更可靠的證據(jù)。與國內(nèi)其他中藥復(fù)方干預(yù)心衰的研究相比，本研究NT-proBNP下降幅度(32.5%)明顯優(yōu)于生脈飲(21.3%)和參麥注射液(24.7%)。與國際SGLT-2抑制劑等新型心衰治療藥物相比，本研究干預(yù)方案在改善癥狀方面效果相當(dāng)或更優(yōu)，但在長期心血管終點(diǎn)方面的效果尚需更長期隨訪驗證。研究討論二：機(jī)制推測心肌能量代謝改善促進(jìn)線粒體功能