1.抗膽堿藥

抗膽堿藥（AnticholinergicDrugs）是一類能與膽堿受體結(jié)合，但不興奮受體，即阻斷乙酰膽堿與受體的結(jié)合，而產(chǎn)生抗膽堿作用的膽堿受體阻斷劑。

按阻斷受體種類分為三類：

M受體阻斷劑

N受體阻斷劑：N1受體阻斷劑、N2受體阻斷劑。一、M受體阻斷劑能可逆性阻斷M受體，產(chǎn)生松弛（胃腸道、支氣管）平滑肌、抑制腺體（唾液腺、汗腺等）分泌、加快心率、擴大瞳孔等作用。臨床主要用于解痙止痛和散瞳藥，故也稱為解痙藥。按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為顛茄生物堿類和人工全合成類。1、顛茄生物堿類簡介

顛茄生物堿是一類從茄科植物顛茄、莨菪、東莨菪、唐古特莨菪和曼陀羅等植物中提取的生物堿。在臨床上常用的藥物有阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿和樟柳堿（Anisodine）等。由于阿托品的副作用較多，應(yīng)用不便。對阿托品化學(xué)結(jié)構(gòu)進行改造，合成了許多作用比較單一的藥物。如后馬托品，擴瞳時間較短，副作用少，不抑制腺體分泌。茄科生物堿類M受體拮抗劑

阿托品東莨菪堿樟柳堿山莨菪堿化學(xué)名：α-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)

[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽一水合物

典型藥物來源：茄科植物曼陀羅、顛茄及莨菪等提取的生物堿,莨菪堿（左旋體）遇酸或堿發(fā)生消旋化轉(zhuǎn)變?yōu)橥庀w即為阿托品。阿托品的活性為左旋莨菪堿的

50%，但毒性也小一倍，使用較安全。臨床上使用其硫酸鹽，阿托品已可用全合成方法制備。

硫酸阿托品2.酯：易水解

3.莨菪酸：Vitali反應(yīng)

4.顯硫酸鹽的特征反應(yīng)

結(jié)構(gòu)分析

1.叔胺：堿性；生物堿反應(yīng)

5.結(jié)晶水：風(fēng)化性

性狀：本品為無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，味苦。極易溶于水，易溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚和氯仿。本品分子具有叔胺結(jié)構(gòu)，堿性較強，能與強酸生成穩(wěn)定的鹽。化學(xué)性質(zhì)莨菪醇

消旋莨菪酸pH3.5～4.0最穩(wěn)定故制備硫酸阿托品注射液時通常以鹽酸液(0.1mol/L)調(diào)節(jié)溶液pH,并加入1%氯化鈉作穩(wěn)定劑溫度升高也促進水解,滅菌采用流通蒸汽100℃,30min①穩(wěn)定性酯鍵：水解②堿性叔胺氮原子具有較強的堿性,可與酸形成穩(wěn)定的鹽，臨床上用其硫酸鹽③旋光性有3個手性碳原子但是由于經(jīng)一氮橋相連,引起分子內(nèi)消旋,所以無旋光性，為外消旋體***④鑒別反應(yīng)：Vitali反應(yīng)阿托品山莨菪堿東莨菪堿莨菪酸⑤氧化反應(yīng)阿托品與硫酸及重鉻酸鉀加熱時,水解生成的莨菪酸易被氧化，可生成苯甲醛，發(fā)出苦杏仁味。⑥沉淀反應(yīng)阿托品能與多數(shù)生物堿顯色劑及沉淀劑反應(yīng)?？嘈尤饰栋⑼衅返呐R床應(yīng)用阿托品具有外周及中樞M受體拮抗作用，但對M1和M2受體無選擇性，能解除平滑肌痙攣，抑制腺體分泌，抗心率失常，抗休克。阿托品臨床用途：（1）緩解平滑肌痙攣，用于治療各種內(nèi)臟絞痛，麻醉前給藥；（2）抑制腺體分泌，治療盜汗（3）眼科用于治療睫狀肌炎癥及散瞳（4）拮抗乙酰膽堿作用，用于有機磷酸酯類中毒的解救季銨鹽，極性增加，故無中樞抑制作用。前者用于潰瘍和胃腸道痙攣等，后者除具有平滑肌解痙作用外，尚有神經(jīng)肌肉接頭和神經(jīng)節(jié)阻滯作用，可作胃腸道內(nèi)窺鏡檢查的術(shù)前用藥。如何通過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾降低阿托品衍生物的中樞作用？來源：本品是我國從唐古特山莨菪根中分離出的一種莨菪烷類的生物堿，國內(nèi)已進行了全合成。天然品為左旋體，稱為654-1，合成品為消旋體，稱654-2，副作用略大。作用：為M膽堿受體阻斷劑，作用與阿托品相似，臨床用于搶救感染中毒性休克，治療血栓及各種神經(jīng)痛等。氫溴酸山莨菪堿

本品口服易從胃腸道吸收，可以透過血腦屏障和胎盤，為M膽堿受體阻斷劑，作用與阿托品相似。與阿托品不同處為對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有明顯的抑制作用。

氫溴酸東莨菪堿

臨床用于全身麻醉前給藥，預(yù)防和控制暈動癥，還用于內(nèi)臟痙攣、睫狀肌麻痹和有機磷農(nóng)藥中毒解救等?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有明顯的抑制作用對中樞作用的活性順序(與氧橋和羥基有關(guān)):氧橋，使分子親脂性增加，中樞作用加強羥基，使分子極性增加，中樞作用減弱東莨菪堿（有氧橋）樟柳堿（有氧橋有羥基）阿托品（無氧橋無羥基)山莨菪堿（無氧橋,僅有羥基）鎮(zhèn)靜藥僅有興奮呼吸中樞的作用中樞作用最弱>>>

茄科生物堿類雖然作用較強，但是對M受體亞型無選擇性，不良反應(yīng)較多。阿托品作為抗膽堿藥的原型，為指導(dǎo)設(shè)計合成抗膽堿藥提供了結(jié)構(gòu)模板。在阿托品結(jié)構(gòu)中，虛線框中的部分為氨基醇酯，與乙酰膽堿很相似，因此氨基乙醇酯被認為是“藥效基本結(jié)構(gòu)”。阿托品和乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)中最重要的差異在于分子中酰基的大小。阿托品的?；糠謳в斜交?，這是與乙酰膽堿不同的關(guān)鍵所在，?；系拇蠡鶊F對阻斷M受體功能十分重要。乙酰膽堿阿托品

2、合成M受體拮抗劑以阿托品為原型，將阿托品的結(jié)構(gòu)簡化、衍化得到的氨基醇酯類衍生物，臨床應(yīng)用的合成M受體拮抗劑根據(jù)氨基醇酯類的氨基不同，可分為叔胺和季銨兩類。

合成M受體拮抗劑基本結(jié)構(gòu)

（1）叔胺類M受體拮抗劑

叔胺類M受體拮抗劑口服較易吸收，親脂性較強，易通過血腦屏障，抑制中樞內(nèi)乙酰膽堿的作用，改善多巴胺含量減少而失調(diào)的狀態(tài)，臨床主要用于用于治療帕金森癥，也具胃酸分泌的抑制作用苯海索丙環(huán)定比哌立登鹽酸苯海索（Benzhexolhydrochloride）化學(xué)名為1-環(huán)己基-1-苯基-1-哌啶丙醇鹽酸鹽能阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的M受體，中樞作用強于外周作用，能夠擇性阻斷紋狀體的膽堿能神經(jīng)通路。鑒別：本品遇苦味酸試液，即生成黃色沉淀；遇碘化鉍鉀試液，生成橙紅色沉淀。臨床主要用于治療帕金森，有利于恢復(fù)帕金森病患者腦內(nèi)多巴胺和乙酰膽堿的平衡，改善患者的帕金森病癥狀。

（2）季銨類M受體拮抗劑

季銨類M受體拮抗劑極性較大，口服吸收差，不易通過血腦屏障，很少發(fā)生中樞副作用，對胃腸道平滑肌的解痙作用較強。臨床用于緩解胃腸道痙攣和十二指腸潰瘍的輔助治療。格隆溴銨奧芬溴銨溴丙胺太林典型藥物又名普魯本辛

性狀：本品為無色結(jié)晶，季銨鹽，極易溶于水。穩(wěn)定性：本品含有酯鍵可發(fā)生水解，產(chǎn)生呫噸酸。后者遇硫酸顯亮黃色或橙黃色，有微綠色熒光。溴丙胺太林酯鍵：水解臨床：本品為季銨化合物，不易透過血腦屏障，中樞副作用小，外周M膽堿受體阻斷作用與阿托品類似。臨床上主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。呫噸酸：遇硫酸顯亮黃或橙黃色M3受體選擇性拮抗劑

治療尿頻、尿失禁索利那新

達非那新咪達那新二、N受體拮抗劑N膽堿受體分為N1和N2，其中N1受體主要分布在神經(jīng)節(jié)，N2受體主要分布在神經(jīng)骨骼肌接頭。根據(jù)對受體亞型的選擇性不同，可分為：神經(jīng)節(jié)N1受體阻斷劑神經(jīng)肌肉接頭處N2受體阻斷劑治療高血壓，但目前臨床已很少用臨床作為肌松藥，用于輔助麻醉N2受體阻斷劑又稱為神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運動終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛，臨床上用作麻醉輔助用藥。按照作用機理可分為:非去極化型（Nondepolarizing）去極化型（Depolarizing）N2受體阻斷劑1．非去極化型肌松藥

非去極化型肌松藥和乙酰膽堿競爭肌肉接頭處的N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥。

非去極化型骨骼肌松藥芐基異喹啉類氨基甾體類臨床使用中容易調(diào)控，較安全這類肌松藥可被AChEIs（如新斯的明）拮抗（1）芐基異喹啉類

從防己科植物中提取出芐基異喹啉類生物堿右旋氯筒箭毒堿是第一個非去極化型肌松藥，作用較強，曾廣泛用作肌松劑及輔助麻醉藥。右旋氯筒箭毒堿

亞瑪遜河流域及中南美洲熱帶雨林里面，一些原始部落的土著獵人使用吹箭筒獵殺小動物。箭上的毒藥會讓肌肉松弛，一旦控制呼吸的肌肉被放松便會致命，在數(shù)秒內(nèi)殺死小型的動物，阿曲庫銨的發(fā)現(xiàn)—軟藥設(shè)計原理

以右旋氯筒箭毒堿分子內(nèi)對稱的芐基四氫異喹啉的雙季銨結(jié)構(gòu)為母體，結(jié)合季銨類化合物特征反應(yīng)之一的Hofmann消除反應(yīng)，在季銨氮原子的β位引入酯基得到苯磺酸阿曲庫銨。

右旋氯筒箭毒堿苯磺順阿曲庫銨阿曲庫銨具有分子內(nèi)對稱的雙季銨結(jié)構(gòu)，在其季銨氮原子的β位上有吸電子基團取代，使其在體內(nèi)生理條件下可以發(fā)生非酶性Hofmann消除反應(yīng)；此外還可在血漿酯酶作用下發(fā)生非特異性酯水解反應(yīng)。因此pH3.5時最穩(wěn)定。溫度低時反應(yīng)速度降低，制備注射液時應(yīng)控制pH＝3.5并在2－8℃貯存。阿曲庫銨的代謝a:Hofmann消除反應(yīng)b:酯水解反應(yīng)阿曲庫銨為非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑，強度約為氯筒箭毒堿的1.5倍。起效快易代謝維持時間短無蓄積毒性不影響心、肝、腎功能，是比較安全的肌松藥臨床靜脈注射用于輔助麻醉阿曲庫銨的作用特點（2）甾體類非去極化型肌松藥

泮庫溴銨是第一個上市的甾體類非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑，起效快，無激素樣作用，亦無乙酰膽堿樣作用，因此對心血管系統(tǒng)作用小，不釋放組胺，無明顯副作用。維庫溴銨羅庫溴銨

泮庫溴銨此類藥物雖有雄甾烷骨架，但無雄性激素樣作用，也無神經(jīng)節(jié)阻滯作用。2．去極化型肌松藥

去極化型肌松藥又稱為非競爭性肌松藥，能與運動終板膜上的N2膽堿受體牢固而持久地結(jié)合，產(chǎn)生持久的去極化狀態(tài)，并使運動終板膜對乙酰膽堿的反應(yīng)性降低，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，使骨骼肌張力下降而產(chǎn)生肌肉松弛。

氯化琥珀膽堿

氯化琥珀膽堿的理化性質(zhì)與作用特點本品為白色結(jié)晶性粉末，味咸。有引濕性，極易溶于水。含酯鍵，易發(fā)生水解反應(yīng)。pH和溫度是主要影響因素。pH3～5時較穩(wěn)定；溫度升高，水解也加快。制備注射劑時應(yīng)調(diào)pH為5，并于4℃冷藏，用丙二醇作溶劑可以延緩水解。另本品為季銨類化合物，與氫氧化鈉溶液一起加熱時，發(fā)生霍夫曼消除反應(yīng)，產(chǎn)生三甲胺臭味。本品在酸性溶液中與硫氰酸鉻銨反應(yīng)，產(chǎn)生淡紅色的復(fù)鹽沉淀。本品為去極化型肌松藥，特點為肌肉松弛作用起效快，持續(xù)時間短，易于控制，臨床用于全身麻醉的輔助藥，還用于需肌肉松弛的外科小手術(shù)和氣管插管。

另外有的肌松藥還具有去極化和非去極化雙重作用，如溴己氨膽堿，起初發(fā)生短時間的去極化，持續(xù)幾分鐘，接著產(chǎn)生較長時間的非去極化作用。

長效肌松藥，肌松程度穩(wěn)定、持久，可用新斯的明拮抗，適用于大手術(shù)，但是要注意術(shù)后通氣不足和呼吸停止。溴己氨膽堿口訣抗膽堿藥阿托品，M受體阻斷劑；水解生成莨菪酸，發(fā)生維他立反應(yīng)；丙胺太林合成類，季銨極性在外周；右旋氯筒箭毒堿，天然阻斷N受體；泮庫溴銨有甾體，也是非去極化型；阿曲庫銨是軟藥，可以水解霍夫曼；琥珀膽堿易水解，唯一使用去極化。2.擬膽堿藥擬膽堿藥（CholinergicDrugs）是一類可產(chǎn)生與乙酰膽堿相似作用的藥物。按其作用環(huán)節(jié)和機制的不同，可分為：膽堿受體激動劑:模擬乙酰膽堿與膽堿能受體結(jié)合而產(chǎn)生生理活性。乙酰膽堿酯酶抑制劑:與水解乙酰膽堿的膽堿酯酶結(jié)合，阻礙其水解作用。臨床應(yīng)用M受體激動劑①手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；②降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；③緩解肌無力；治療阿爾茨海默癥及其他老年性癡呆；④大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛；具有N樣作用的擬膽堿藥還可緩解帕金森癥。（一）膽堿受體激動劑膽堿受體激動劑（CholinoceptorAgonists）包括M受體激動劑和N受體激動劑，但N受體激動劑只用作實驗室工具藥，臨床使用的主要是M受體激動劑。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，M受體激動劑可分為：1．膽堿酯類膽堿受體激動劑2．生物堿類膽堿受體激動劑乙酰膽堿ACh對所有膽堿受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性1．膽堿酯類膽堿受體激動劑

在乙酰膽堿的乙酰氧基連接的碳上引入一個甲基取代，得到氯醋甲膽堿。當(dāng)酯鍵鄰位甲基取代時，由于空間位阻，在體內(nèi)酯鍵不易被膽堿酯酶所破壞，因而作用可延長。由于甲基取代，M樣作用與乙酰膽堿相同，但N樣作用大大減弱，成為選擇性M受體激動劑。氯醋甲膽堿在臨床上主要用于口腔粘膜干燥癥或偶用于支氣管高敏性的診斷，還用于外周血管痙攣性疾病?？ò湍憠ACarbachol以氨甲酰基代替乙酰膽堿的乙酰基得到的卡巴膽堿，氨甲酰基由于氮上孤電子對的參與，其羰基碳的親電性較乙?；鶠榈?，因此不易被化學(xué)和酶促水解。卡巴膽堿可以口服，作用強而較持久，但兼具M樣作用和N樣作用，因而毒副反應(yīng)較大，僅限制應(yīng)用于青光眼的治療。同時將乙酰氧基用氨甲酰基替換和引入甲基，組合起來就得到了氯貝膽堿，不易被膽堿酯酶水解，它的作用較乙酰膽堿長，口服有效。氯貝膽堿為選擇性M受體激動劑，尤其對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對心血管系統(tǒng)幾無影響，其S-異構(gòu)體的活性大大高于R-異構(gòu)體。氯貝膽堿

BethanecholChloride膽堿酯類受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系氯貝膽堿為選擇性的M受體激動劑，幾乎沒有N樣作用。對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對心血管系統(tǒng)幾無影響，臨床主要用于治療手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其它原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。不易被膽堿酯酶水解，作用時間較長。

S（+）＞R（-）2．生物堿類膽堿受體激動劑

臨床使用的天然生物堿類M受體激動劑主要是毛果蕓香堿（pilocarpine），蕓香科植物毛果蕓香（PilocarpusJaborandi）的葉中提取的一種生物堿。毛果蕓香堿毛果蕓香堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)與乙酰膽堿明顯不同，屬叔胺類化合物，此類藥物脂溶性較強。硝酸毛果蕓香堿ilocarpineNitrat化學(xué)名(3S,4R)-3-乙基-4-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]二氫呋喃-2(3H)-酮硝酸鹽，又名匹魯卡品臨床上主要用于緩解或消除青光眼的各種癥狀。毛果蕓香堿結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯環(huán)在堿性條件下可被水解開環(huán)，生成無藥理活性的毛果蕓香酸鈉鹽而溶解。毛果蕓香堿內(nèi)酯環(huán)上的乙基與甲基咪唑處于順式構(gòu)型，空間位阻較大，在堿性或加熱條件下，毛果蕓香堿的C3位可迅速發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無活性的異毛果蕓香堿?？赡嫘砸阴Ｄ憠A酯酶抑制劑：與乙酰膽堿競爭膽堿酯酶的活性中心，使膽堿酯酶暫時失活，因結(jié)合得并不牢固，經(jīng)過一段時間，膽堿酯酶可以恢復(fù)活性。不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑：形成的復(fù)合物難以水解，造成乙酰膽堿堆積，產(chǎn)生中毒癥狀。乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制可逆性抗膽堿酯酶藥有毒扁豆堿（Physostigmine）、溴新斯的明、溴吡斯的明和氫溴酸加蘭他敏等；不可逆性抗膽堿酯酶藥（如有機磷農(nóng)藥）使乙酰膽堿在體內(nèi)大量堆積，產(chǎn)生一系列中毒癥狀，故無臨床價值。而膽堿酯酶復(fù)活劑能水解磷酸酯鍵，使已經(jīng)中毒的膽堿酯酶重新恢復(fù)活性，可用于解救有機磷農(nóng)藥中毒；膽堿酯酶復(fù)活劑有碘解磷定（Pralidoximeiodide）和氯解磷定等。毒扁豆堿（Phy