免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎診治和管理專家共識（2025）解讀主講人：XXX2025.5目錄01免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎概述04免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎的預(yù)后與隨訪02免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎的診斷05免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎的預(yù)防與管理03免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎的治療01免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎概述免疫檢查點是免疫系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)機制，可防止過度免疫反應(yīng)損傷自身組織。免疫檢查點蛋白如CTLA-4、PD-1和PD-L1等，通過與相應(yīng)配體結(jié)合，傳遞抑制信號，使T細(xì)胞失活，維持免疫平衡。免疫檢查點的生理功能免疫檢查點抑制劑通過阻斷免疫檢查點蛋白與其配體的結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別和攻擊能力。例如，PD-1抑制劑可阻止PD-1與PD-L1結(jié)合，使T細(xì)胞重新激活，發(fā)揮抗腫瘤作用。免疫檢查點抑制劑的作用原理免疫檢查點抑制劑在多種腫瘤治療中取得顯著療效，如非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤等。但免疫檢查點抑制劑也可能引發(fā)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，其中免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎（CIP）是較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一。免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀免疫檢查點抑制劑的作用機制免疫檢查點抑制劑單藥治療時CIP的發(fā)生率約為5%。Meta分析結(jié)果顯示ICIs單藥治療NSCLC時的CIP總發(fā)生率為3.1%~4.1%，重度CIP的發(fā)生率為1.4%。發(fā)病率高齡（年齡≥70歲）、亞洲人群、有煙草暴露史、有肺部基礎(chǔ)疾病、基線肺功能受損及多線治療等患者發(fā)生CIP的風(fēng)險較高。高危人群CIP的發(fā)病時間從第1次使用ICIs后數(shù)小時至24個月不等，中位發(fā)病時間為2~3個月。PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑聯(lián)合治療時CIP的發(fā)病時間有提前的趨勢。發(fā)病時間免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎的流行病學(xué)02免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎的診斷常見癥狀CIP缺乏典型臨床癥狀，1/3的患者發(fā)病時可無癥狀。通?？杀憩F(xiàn)為新發(fā)或加重的呼吸困難、咳嗽、胸痛、發(fā)熱及乏力等。癥狀與體征的臨床意義對既往存在肺部基礎(chǔ)疾病的肺癌患者，在免疫治療過程中如出現(xiàn)原有呼吸系統(tǒng)癥狀及體征加重，需警惕CIP的可能性。常見體征常見體征缺乏特異性，可出現(xiàn)呼吸頻率增快、口唇發(fā)紺、肺部可聞及濕性啰音或Velcro啰音等。臨床表現(xiàn)胸部CT的表現(xiàn)肺部CT比X線胸片可以更好地識別CIP，推薦其作為首選的影像學(xué)檢查方法。CIP的影像學(xué)表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為雙肺野散在或彌漫性磨玻璃影、斑片狀實變影、小葉間隔增厚、網(wǎng)格影、牽拉性支氣管擴張及纖維條索影等。影像學(xué)分級1級：病變局限于1個肺葉或25%的肺臟受累。2級：病變累及多于1個肺葉或25%~50%的肺臟受累。3級：病變累及50%的肺臟，未累及全肺。4級：病變累及全肺。影像學(xué)檢查的臨床應(yīng)用影像學(xué)分級有助于評估CIP的嚴(yán)重程度，為治療方案的選擇提供參考。對所有新發(fā)的呼吸系統(tǒng)癥狀的患者均應(yīng)進(jìn)行肺部影像學(xué)檢查，以早期發(fā)現(xiàn)CIP，及時進(jìn)行診斷和治療。010203影像學(xué)檢查血常規(guī)及炎癥指標(biāo)懷疑發(fā)生CIP時需進(jìn)行血常規(guī)檢查，觀察白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)等指標(biāo)的變化?？赏瑫r檢測C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）等炎癥指標(biāo)，但這些指標(biāo)在CIP患者中可能正?；蜉p度升高，缺乏特異性。肺功能檢查如患者一般狀態(tài)尚可，建議行肺功能檢查，應(yīng)包括反映肺通氣、容量及彌散功能的指標(biāo)，如第一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、肺總量（TLC）及一氧化碳彌散量（DLCO）等。DLCO降低及限制性通氣功能障礙是CIP常見的肺功能異常改變。病原學(xué)檢查需進(jìn)行血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、呼吸道病毒核酸檢測等病原學(xué)檢查，以排除肺部感染等其他疾病。如果病原學(xué)檢查結(jié)果陰性，結(jié)合臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查，可進(jìn)一步支持CIP的診斷。實驗室檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)ICIs用藥史。新出現(xiàn)的肺部陰影（如磨玻璃影、斑片實變影、小葉間隔增厚、網(wǎng)格影、牽拉性支氣管擴張及纖維條索影等）。除外肺部感染、肺部腫瘤進(jìn)展、其他原因引起的肺間質(zhì)性疾病、肺血管炎、肺栓塞及肺水腫等。鑒別診斷CIP需與其他疾病如病毒性肺炎、肺孢子菌肺炎、非典型肺炎、肺癌原發(fā)病灶進(jìn)展、肺癌性淋巴管炎、放射性肺炎、肺栓塞、心源性肺水腫等進(jìn)行鑒別診斷。診斷標(biāo)準(zhǔn)與鑒別診斷03免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎的治療糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素敏感的CIP在治療起效后逐步減量至停用：2級CIP糖皮質(zhì)激素總療程建議4~6周，3~4級CIP總療程建議達(dá)到6~8周或以上，減量過程中需密切監(jiān)測病情避免反復(fù)，警惕激素依賴性CIP。在初始激素治療48~72h，如無癥狀好轉(zhuǎn)，在進(jìn)一步充分排查感染、肺栓塞等其他原因后考慮為激素難治性CIP，需要盡快聯(lián)合其他藥物治療。激素治療期間常規(guī)補充鈣劑、維生素D3。免疫抑制劑的應(yīng)用嗎替麥考酚酸酯、環(huán)磷酰胺、他克莫司以及硫唑嘌呤等傳統(tǒng)的免疫抑制劑通常起效較慢，可作為激素起效后長期免疫抑制維持治療，在治療激素依賴性、復(fù)發(fā)性CIP中占有重要地位。生物制劑的應(yīng)用對于重癥和危重癥CIP患者，建議早期聯(lián)合IL-6受體的抑制劑妥珠單抗，該藥物作為強效炎癥因子IL-6抑制劑，尤其適用于高炎癥狀態(tài)患者；該藥可能不影響免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤療效，是CIP治療的合適選擇。英夫利昔單抗等抗TNF-α生物制劑被部分指南推薦用于早期聯(lián)合治療激素難治性3~4級CIP患者，并可重復(fù)給藥，但其治療CIP的療效、繼發(fā)感染及對腫瘤治療效果的影響仍有待證實。由于臨床前研究顯示JAK抑制劑與ICI具有良好的協(xié)同活性，JAK抑制劑控制全身炎性反應(yīng)的同時也可以很好地調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，JAK抑制劑應(yīng)用于CIP的臨床研究也在積極進(jìn)行中。靜脈注射人免疫球蛋白（IVIG）通過被動免疫中和抗原起到抗炎作用，在CIP治療中具有普遍良好的療效和安全性，尤其適用于感染不能完全除外者。此外，IL-1、IL-17抑制劑以及抗纖維化藥物可能具有潛在的治療前景。藥物治療治療原則發(fā)生CIP的患者應(yīng)同時評估基礎(chǔ)惡性腫瘤的疾病控制情況及抗腫瘤治療的迫切程度，結(jié)合CIP患者的體能狀態(tài)評分、有無抗腫瘤治療禁忌等，綜合權(quán)衡CIP患者是否能夠接受抗腫瘤治療以及接受何種抗腫瘤治療。多項研究表明免疫治療不良反應(yīng)的發(fā)生與抗腫瘤療效存在正相關(guān)，因此部分重癥CIP的患者可能同時處于較好的腫瘤控制階段，為處理患者嚴(yán)重的CIP病情爭取到寶貴的時間。治療策略在腫瘤治療需求迫切的患者中，如排除抗腫瘤治療禁忌，權(quán)衡風(fēng)險獲益后可在密切監(jiān)測下進(jìn)行化療、抗血管靶向治療、靶向治療等系統(tǒng)性抗腫瘤治療或放療、射頻消融等局部抗腫瘤治療?？紤]到CIP患者盡管停用ICI治療，其他抗腫瘤治療如小分子靶向藥、胸部放療同樣存在肺毒性風(fēng)險，需要進(jìn)行密切監(jiān)測。基礎(chǔ)惡性腫瘤的治療免疫檢查點抑制劑治療的患者在發(fā)生CIP同時可能伴發(fā)其他系統(tǒng)的免疫治療不良反應(yīng)，應(yīng)給予充分重視、積極排查，并根據(jù)其他免疫治療不良反應(yīng)的病情需要調(diào)整激素等藥物治療強度。免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的管理CIP診治過程中需注意排查血栓栓塞性疾病，必要時給予治療；如無明確血栓證據(jù)，對于重癥CIP患者，如無禁忌建議酌情使用預(yù)防量抗凝治療。血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療在針對CIP進(jìn)行治療的同時，應(yīng)關(guān)注感染、醫(yī)源性庫欣綜合征（類固醇相關(guān)糖尿病、高血壓、向心性肥胖、蛋白質(zhì)及脂代謝異常）等代謝紊亂、水鈉潴留、消化道出血、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥，加強監(jiān)測及支持治療。其他并發(fā)癥的監(jiān)測與處理并發(fā)癥/合并癥的治療1~2級CIP在病情緩解后，可根據(jù)個體化情況恢復(fù)ICI治療，并密切監(jiān)測CIP再發(fā)。3~4級CIP患者在早期的國內(nèi)外指南中曾被建議永久停用ICI，隨著對免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)處理經(jīng)驗的不斷積累及臨床證據(jù)的豐富，近年來重癥CIP患者免疫治療再挑戰(zhàn)也被認(rèn)為是可行的。鑒于再挑戰(zhàn)患者中相當(dāng)比例再發(fā)相同的irAE，建議在既往CIP治療效果良好、仍保留有較好的肺功能、ICI治療潛在獲益大的患者中謹(jǐn)慎進(jìn)行。免疫治療再挑戰(zhàn)的時機選擇上，需要CIP緩解至1級及以下及且潑尼松劑量10mg/d或以下；也可考慮定期復(fù)查病情，待惡性腫瘤疾病進(jìn)展后再挑戰(zhàn)；有研究結(jié)果顯示潑尼松10~15mg/d或以上劑量持續(xù)會降低ICI療效。01藥物選擇方面：盡管有研究提出ICI類型轉(zhuǎn)化策略，但現(xiàn)有證據(jù)提示該策略不能降低CIP的發(fā)生風(fēng)險。再次ICI治療前必須患者充分知情、密切監(jiān)測下嘗試，不建議換用其他ICI藥物。02再挑戰(zhàn)的適應(yīng)證與時機再挑戰(zhàn)的藥物選擇與注意事項免疫治療再挑戰(zhàn)04免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎的預(yù)后與隨訪0102CIP的預(yù)后與多種因素有關(guān)，包括CIP的嚴(yán)重程度、治療的及時性和有效性、患者的基礎(chǔ)疾病狀態(tài)等。早期診斷和及時治療對于改善預(yù)后至關(guān)重要，大多數(shù)患者在得到適當(dāng)治療后預(yù)后良好。預(yù)后影響因素對于CIP患者，即使在癥狀緩解后，仍需進(jìn)行長期的隨訪監(jiān)測，以評估肺功能的恢復(fù)情況、監(jiān)測潛在的復(fù)發(fā)風(fēng)險以及評估對后續(xù)治療的影響。長期預(yù)后監(jiān)測預(yù)后評估建議在CIP治療后的第1個月、第3個月、第6個月進(jìn)行隨訪，之后根據(jù)患者的具體情況每3~6個月進(jìn)行一次隨訪。01隨訪內(nèi)容應(yīng)包括臨床癥狀評估、體格檢查、肺功能檢查、胸部CT檢查等，必要時可進(jìn)行支氣管鏡檢查或其他相關(guān)檢查。同時，還需關(guān)注患者的心理狀態(tài)和生活質(zhì)量，提供相應(yīng)的支持和幫助。02隨訪時間安排隨訪內(nèi)容隨訪策略05免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎的預(yù)防與管理在制定免疫治療方案時，應(yīng)充分考慮患者的整體情況和風(fēng)險因素，盡量選擇個體化的治療方案，以降低CIP的發(fā)生風(fēng)險。對于聯(lián)合治療方案，應(yīng)謹(jǐn)慎評估其風(fēng)險與收益，避免不必要的聯(lián)合治療。治療方案的優(yōu)化對于高危人群，如高齡患者、有煙草暴露史、有肺部基礎(chǔ)疾病等，應(yīng)在免疫治療前進(jìn)行詳細(xì)的評估，包括肺功能檢查、胸部CT檢查等。在治療過程中，應(yīng)密切監(jiān)測這些患者的癥狀和體征，及時發(fā)現(xiàn)CIP的早期跡象。高危人群的識別與管理預(yù)防措施CIP的管理需要多學(xué)科協(xié)作，包括腫瘤科、呼吸科、重癥醫(yī)學(xué)科、放射科、檢驗科等。建立多學(xué)科會診機制，及時對CIP患者進(jìn)行綜合評估