中藥、天然藥物的研究與開發(fā)梅之南中南民族大學(xué)民族藥物研究所EvolutionofDrugDiscoveryHISTORICAL:

Herbalextracts,trialanderror1800’s-1900’s:Puresubstances(syntheticanalogs)Aspirin-derivedfromsalicilinisolatedfromwillowtree(salixalba)Morphine–derivedfrompoppyEphedrine–derivedfromEphedrasinicaMid-late1900’s:Advancesandcellbiologyleadtobetterunderstandingofmechanismofactionandthebiochemicalpathwayofolderdrugs.OptimizationleadtomorespecificdrugswithfewersideeffectsAngiotensinIIreceptorantagonistsforhighbloodpressureEvolutionofDrugDiscovery1990’s-present:TheMolecularBiologyRevolution!sequencingofthehumangenomecompletedAMIRIADOFPOTENTIALDRUGTARGETSAREAVAILABLETOSOLVEUNMETMEDICALNEEDSOFMANYDISEASES!?HerbalProduct:MuscleRelaxantTubocurarineChineseHerbEphedrineCurrentStrategyforDrugDiscoverySelectatherapeutictargetUnderstandingthemolecularbasisofthediseaseLinkthetherapeutictargettoadefinedmechanismofactionDiscoverachemicallead(drugcompound)thatissafe,effectiveandnovel新藥開發(fā)的根本過程DiseasesThatWouldBenefitfromMajorAdvances

Diabetes

Cancer

AIDs

Alzheimer’s

ViralInfections

HeartFailure

Stroke

Depression

Parkinson’s

Arrhythmia

Epilepsy

Autoimmunedisease

Asthma

Schizophrenia

FungalinfectionsCOPD

ArthritisObesity21世紀(jì)的研究主軸生物科技天然物廿一世紀(jì)的生物醫(yī)學(xué)科技

(BiomedicalTechnology)高通量篩選(Highthroughputscreening)功能基因組學(xué)(Functionalgenomics)基因蛋白組學(xué)(Proteomics)藥物基因組學(xué)(Pharmacogenomics)分子/細(xì)胞治療(Mol./Celltherapy)IntegratedBiomicsStudiesWHOtraditionalmedicinestrategyTofacilitateintegrationoftraditionalmedicineintothenationalhealthcaresystembyassistingMemberStatestodeveloptheirownnationalpoliciesontraditionalmedicine.Topromotetheproperuseoftraditionalmedicinebydevelopingandprovidinginternationalstandards,technicalguidelinesandmethodologies.Toactasaclearing-housetofacilitateinformationexchangeinthefieldoftraditionalmedicine.NaturalProductsAnimalProducts(Bio-Products)HerbalProducts(PlantProducts)對(duì)中藥、天然藥物的一般看法治慢性病副作用較少藥食同源新世紀(jì)重點(diǎn)

HerbalmedicinesFoodNutrition中藥作用的發(fā)揮多途徑多靶點(diǎn)復(fù)合注冊(cè)分類及說(shuō)明?藥品注冊(cè)管理方法?1、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑說(shuō)明：指國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取得到的單一成份及其制劑，其單一成份的含量應(yīng)當(dāng)占總提取物的90%。2、新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑說(shuō)明：指未被國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或省、自治區(qū)、直轄市地方藥材標(biāo)準(zhǔn)〔統(tǒng)稱“法定標(biāo)準(zhǔn)〞〕收載的藥材及其制劑。3、新的中藥材的代用品說(shuō)明：是指替代國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)藥材的未被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的藥用物質(zhì)。毒性藥材瀕危藥材

虎骨、豹骨、羚羊角、鹿茸、麝香、熊膽、穿山甲、蟾酥、金錢白花蛇、蛤蚧、甘草、人參、杜仲、厚撲、黃柏、血竭、川貝母、刺五加、黃芩、天冬、豬苓、龍膽、防風(fēng)、秦艽、五味子、訶子、石斛、阿魏、羌活等4、藥材新的藥用部位及其制劑說(shuō)明：指具有法定標(biāo)準(zhǔn)藥材的原動(dòng)、植物新的藥用部位及其制劑。5、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位及其的制劑說(shuō)明：是指國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的一類或數(shù)類成份組成的有效部位及其制劑，其有效部位含量應(yīng)占提取物的50％以上。

6、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑說(shuō)明：包括〔1〕中藥復(fù)方制劑；〔2〕天然藥物復(fù)方制劑；〔3〕中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑。7、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售的中藥、天然藥物給藥途徑的制劑說(shuō)明：是指不同給藥途徑或吸收部位之間相互改變的制劑。8、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑說(shuō)明：是指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。9、仿制藥說(shuō)明：是指注冊(cè)申請(qǐng)我國(guó)已批準(zhǔn)上市銷售的中藥或天然藥物。申報(bào)資料工程中藥新藥申報(bào)的資料工程第一局部綜述資料〔1--6#資料〕第二局部藥學(xué)資料〔7--18#資料〕第三局部藥理毒理資料〔19--28#資料〕第四局部臨床資料〔29--33#資料〕一、藥學(xué)研究〔一〕中藥、天然藥物原料前處理〔二〕中藥、天然藥物提取純化〔三〕中藥、天然藥物制劑研究〔四〕中藥、天然藥物中試研究〔五〕中藥、天然藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究〔六〕中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究〔一〕中藥、天然藥物原料前處理1、原料－是指處方中的藥材、中藥飲片、提取物〔包括有效部位〕和有效成分。2、前處理－僅指投料前原料的鑒定、檢驗(yàn)、炮制與加工。在前處理中強(qiáng)調(diào)鑒定與檢驗(yàn)，是為了確保投料的準(zhǔn)確。中藥基源的鑒定MetabolomicRandomprimer-PCR中藥之RibosomalRNA、18Sr-RNA、28Sr-RNA或MitochondrialDNA核酸序列分析中藥之SNP(SingleNucleotidePolymorphism)分析中草藥藥材之藥材管控技術(shù)中藥炮制的目的

1、降低或消除藥物的毒性或毒副作用如烏頭2、改變或緩和藥物的性能〔寒熱溫涼〕3、增強(qiáng)藥物療效。如延胡索醋炙，大大提高了其鎮(zhèn)痛效果。4、改變或增強(qiáng)藥物的作用趨向〔升降沉浮〕5、改變藥物作用的部位或增強(qiáng)對(duì)某一部位的作用〔藥物歸經(jīng)〕如醋、鹽、酒制等。6、便于調(diào)劑和制劑7、確保藥物潔凈，有利于儲(chǔ)存保管。8、有利于服用〔矯味〕〔二〕中藥、天然藥物提取純化1、以保證中藥、天然藥物的平安、有效為目標(biāo)，保存中藥、天然藥物的有效成分，去除無(wú)效成分。2、是傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，是在已有的研究資料的根底上的再研究和提高。3、應(yīng)圍繞和根據(jù)中醫(yī)臨床用藥及組方特點(diǎn)，制劑成型要求、生產(chǎn)設(shè)備條件、環(huán)保要求等進(jìn)行研究，制定具體的工藝、方法、條件和程序。4、應(yīng)具有科學(xué)性、先進(jìn)性及生產(chǎn)的可行性。提取純化工藝路線的研究工藝路線的設(shè)計(jì)原那么在充分查閱文獻(xiàn)根底上，進(jìn)行全面分析，富集有效成分，除去無(wú)效成分，保證提取物的平安、療效；并考慮生產(chǎn)條件和經(jīng)濟(jì)指標(biāo)，注意生產(chǎn)的可行性，簡(jiǎn)化工藝步驟，方便生產(chǎn)，降低本錢。工藝路線的設(shè)計(jì)1、注重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)，提取路線的設(shè)計(jì)應(yīng)該是傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)、已有研究的總結(jié)與提高。2、對(duì)于有效成分或有效部位制劑，應(yīng)根據(jù)其性質(zhì)設(shè)計(jì)提取路線。3、對(duì)于復(fù)方制劑，提取工藝路線設(shè)計(jì)的根底是對(duì)處方進(jìn)行分析，即了解方劑的功能、主治；通過查閱文獻(xiàn)分析每種藥材所含的有效成分與藥理作用，掌握化學(xué)成分與藥效之間的關(guān)系。4、采取復(fù)方提取或根據(jù)藥物的化學(xué)成分分類提取(如含揮發(fā)油類、苷類、黃酮類、生物堿類、有機(jī)酸類、多糖類等)。5、必要時(shí)，可通過設(shè)計(jì)多條路線，通過預(yù)試驗(yàn)加以選擇。工藝路線設(shè)計(jì)中應(yīng)予注意的問題1、重視對(duì)提取溶媒的選擇。2、應(yīng)依據(jù)中藥傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)或根據(jù)藥物中已確認(rèn)的一些有效成分的存在狀態(tài)、極性大小、溶解性能等設(shè)計(jì)科學(xué)、合理、穩(wěn)定、可行的工藝。應(yīng)在盡可能多地富集得到有效成分的前提下，除去無(wú)效成分。3、充分考慮大生產(chǎn)的可行性。4、應(yīng)領(lǐng)先初步確定工藝路線，再進(jìn)行具體工藝條件的篩選，否那么往往使考察結(jié)果無(wú)法評(píng)價(jià)。5、通過多條工藝路線進(jìn)行選擇時(shí)，容易出現(xiàn)的問題是對(duì)某條工藝路線采用先入為主的方式來(lái)處理，從而在試驗(yàn)與評(píng)價(jià)時(shí)，出現(xiàn)偏差。別離純化原理活性指導(dǎo)下的別離中草藥藥材之萃取分離技術(shù)〔三〕中藥、天然藥物制劑研究〔四〕中藥、天然藥物中試研究〔五〕中藥、天然藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究1、性狀2、鑒別3、限度檢查4、含量測(cè)定〔六〕中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究1、影響因素試驗(yàn)2、加速試驗(yàn)3、長(zhǎng)期試驗(yàn)二、藥理學(xué)毒理學(xué)研究和化學(xué)藥物一樣體外實(shí)驗(yàn)

(invitro)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)

(invivo)體外實(shí)驗(yàn)

離體組織培養(yǎng)細(xì)胞

Cell-BasedDrugAssay

(Highthroughputscreening)

＞30％ScreeningfailduetotheToxicityAnother30-40％isthecompoundjustdoesn’twork體內(nèi)實(shí)驗(yàn)(Bioassay)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)人體實(shí)驗(yàn)

人類疾病的動(dòng)物模型自發(fā)性動(dòng)物模型自然發(fā)生的疾病基因突變疾病的發(fā)生與人類相應(yīng)的的疾病很相似不易飼養(yǎng)誘發(fā)性動(dòng)物模型利用物理、化學(xué)或生物的致病因素短時(shí)間內(nèi)可大量復(fù)制

--首選的動(dòng)物模型與自然發(fā)生的疾病仍有差異。AnimalModelsArtificialInductionChemicalsSurgicalsFoodsorothersGeneticMutationSpontaneousInductionTransgenicAnimalsChemicalsforAnimalDisordersCCl4–HepatitisGalactosamine–HepatitisStreptozotocin–DiabetesAlloxan–DiabetesReserpine–DepressionMPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶

)–ParkinsonismOthersSurgicalMethodsStrokeAnginaDiabetesParkinsonismPortalHypertensionRenalFailureOthersFoodsorOthersObesityType-IIDiabetesHyperlipidemiaHyperte