緩控釋制劑及臨床合理應(yīng)用目錄CO

N

T

E

N

T

S質(zhì)量評價(jià)

04

臨床應(yīng)用注意問題概述

02

分類及釋藥原理010301概述劑型發(fā)展歷史與現(xiàn)狀

簡單加工

（膏丹丸散等劑型

，

手工或半手工）

機(jī)械化

、

自動(dòng)化

（片劑

、

膠囊劑與氣霧劑等普通劑型）

緩

、

控釋給藥系統(tǒng)

靶向給藥系統(tǒng)

智能給藥系統(tǒng)4緩控釋制劑與普通制劑的比較5緩控釋制劑的定義緩釋制劑用藥后能在較長的時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長效目的的制劑。特征

：

藥物釋放主要是一級速度過程

，

緩慢的非恒速釋放。6緩控釋制劑的定義控釋制劑藥物能在預(yù)定時(shí)間內(nèi)

，

自動(dòng)以預(yù)定速度釋放

，

使血藥濃度長時(shí)間恒定維持在有效范圍內(nèi)的制劑。特征

：

藥物釋放主要是零級速度過程

，

緩慢地恒速或接近恒速釋放。7緩控釋制劑的定義遲釋制劑給藥后不立即釋放藥物的制劑。腸溶制劑

：

酸性介質(zhì)中2h內(nèi)不釋放或幾乎不釋放藥物，

而在要求的時(shí)間內(nèi)

，

于pH6.

8磷酸鹽緩沖液中大部分或

全部釋放藥物的制劑；結(jié)腸定位制劑

：

在胃腸道上部(酸性介質(zhì)與pH6.8

PBS)

基本不釋放

、

在結(jié)腸內(nèi)(pH7

.5

～

8.0

PBS)大部分釋放的

制劑；脈沖制劑

：

口服后不立即釋放藥物

，

而在某種條件下

一次或多次突然釋放藥物的制劑。8緩控釋制劑的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)

減少給藥次數(shù)

，

增加病人服藥的依從性。

減少血藥濃度的波動(dòng)

，

避免峰谷現(xiàn)象

，

降低毒

副作用。

提高生物利用度

，

減少給藥總劑量

，

降低胃腸

道刺激。9緩控釋制劑的特點(diǎn)缺點(diǎn)

劑量調(diào)節(jié)靈活性低

，

如遇特殊情況不能立即停

止治療

給藥方案不能靈活調(diào)節(jié)

處方成本高

，

生產(chǎn)工藝復(fù)雜

，

大生產(chǎn)容易出現(xiàn)

質(zhì)量問題

（特別是膜控型）

起效慢

，

“

突釋

”

風(fēng)險(xiǎn)增加10緩控釋制劑的特點(diǎn)不適宜制成緩控釋制劑的藥物

劑量大

（

＞

1

g）

半衰期很短

（

＜

1h）、

半衰期很長

（

＞

24h）

某些濃度依賴性藥物1102分類及釋藥原理緩控釋制劑的類型一、

骨架型：

不溶性骨架緩控釋系統(tǒng)

、

溶蝕性骨架緩控釋系統(tǒng)、

水凝膠骨架型緩控釋系統(tǒng)二、

膜控型：

微孔膜型緩控釋系統(tǒng)

、

腸溶型緩控釋系統(tǒng)三、

滲透泵型：四、

微粒型：五、

定位型：

口腔(頰)黏附片

、

胃內(nèi)滯留型給藥系統(tǒng)

、

結(jié)腸定位

給藥系統(tǒng)

、

脈沖釋藥系統(tǒng)13骨架型（基質(zhì)型）1

、不溶性骨架2

、溶蝕性骨架3

、親水凝膠骨架、141

、不溶性骨架緩控釋系統(tǒng)

骨架材料

：

聚乙烯

、

聚氧硅烷

、

乙基纖維素

、

丙烯酸樹脂類

等

，

處方中可加入電解質(zhì)(

如氧化鈉

、

氧化鉀或硫酸鈉等)

、

糖類

(

如乳糖

、

果糖

、

蔗糖或甘露糖醇等)

和親水凝膠(

如羥丙甲基纖維素、

羥甲基纖維素鈉或西黃蓍膠等)

調(diào)節(jié)釋藥速率。

適合藥物

：

水溶性藥物

，

如吲哚美辛

、

茶堿等

工藝

：

直接壓片或以丙酮

、

乙醇等作為潤濕劑制軟材后壓片。15

舉

例：

茶

堿

不

溶

性

骨

架

型

緩

釋

片用于治療支氣管哮喘

，

其治療窗狹窄(10

～

20

ug/

ml)，

且

消除率和半衰期的個(gè)體差異大

，

普通片劑給藥后血藥濃度易

出現(xiàn)

“

峰谷

”

現(xiàn)象

，

導(dǎo)致頭痛

、

惡心

、

嘔吐

、

眩暈

、

失眠、腹上部疼痛

、

發(fā)熱

、

心跳加速

、

抽筋及過敏等副作用

。

茶堿

長效片可減輕此問題。處方

：

乙基纖維素

＋

羥丙基甲基纖維素

＋

茶堿

→

壓片16釋藥原理：

乙基纖維素在胃腸中不溶而羥丙基甲基纖維素逐漸溶解

，

使片劑內(nèi)產(chǎn)生錯(cuò)綜復(fù)雜的孔道

，

茶堿

經(jīng)孔道徐徐向胃腸液擴(kuò)散

。

通過調(diào)節(jié)處方中乙基纖維素

及羥丙基甲基纖維素的用量配比

，

進(jìn)行體外溶出速率試

驗(yàn)

，

篩出最佳處方。結(jié)果：

茶堿長效片單劑量(300mg)給藥

→

3.

5時(shí)達(dá)

有效血藥濃度

，

可維持5mg/

ml以上的血藥濃度達(dá)到23

小時(shí)；

多劑量給藥

→

3小時(shí)達(dá)有效血藥濃度

，

次日達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度13.

78

±

0.47mg/

ml。17

工藝

：

將藥物

臘類材料混合后采用熔融法或溶媒蒸進(jìn)行制蠟質(zhì)骨架材料：蜂蠟蠟、硬脂酸丁酯、硬甘油硬脂酸酯、丙二醇－硬脂酸酯

十八烷醇等。致孔劑：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、聚乙二醇、水溶性表面活性劑等2

、溶蝕性骨架緩控釋系統(tǒng)

組成

：

藥物

＋蠟質(zhì)骨架材料

＋

致孔劑

＋

其它輔料18工藝1：熔融法－將甘油－硬脂酸酯在65℃水上熔融，邊攪拌邊慢慢加入茶堿與微晶纖維素的混合物

在繼續(xù)攪拌下讓體外溶出試驗(yàn)表明，兩種工藝制備的緩釋片在一段時(shí)間內(nèi)呈控制藥物溶出的骨架型緩釋，釋藥速率隨處方中微晶纖維素

量的增大而加快；以溶媒蒸發(fā)法制備的緩釋片比熔融法制備的釋藥較快。

舉

例：

茶

堿

蠟

質(zhì)

骨

架

緩

釋

片處方：

茶堿＋

甘油－硬脂酸酯(骨架材料)

+

微晶纖維素工藝：結(jié)果：193

、水凝膠骨架緩控釋系統(tǒng)目前口服緩/控釋制劑的主要類型之一

，

約占上

市骨架片品種的60%

～

70%。

處方

：

主藥

＋

＋

其它

+其它附加劑①纖維素衍生物（

電解質(zhì)(如氧化鈉、氧化鉀、碳酸氫鈉等)

；

羥丙基纖維素、羥丙基糖類(如乳糖、果糖、蔗糖或甘露糖醇等)；水溶性較大的高分子輔料(PVP、PEG等)。聚糖等）③天然膠（果膠、海藻酸鈉、海藻酸鉀、瓊脂、角叉等膠、刺槐豆膠、爪耳樹膠和西黃蓍膠等）④乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等②非纖維素多糖

(20藥物水溶性不同

，

釋放機(jī)制也不同→

水溶性藥物主要以藥物擴(kuò)散為主→

而對難溶性藥物則以骨架溶蝕為主

釋藥機(jī)制：

藥物擴(kuò)散和

骨架溶蝕21

舉例

：

磷酸川芎嗪緩釋片新型鈣拮抗劑

，

半衰期短

，

普通片日服三次

，

藥理作用廣泛

，

臨床用于心腦血管疾病的治療。處方：

主藥

＋

卡波姆＋EC＋

磷酸鈣

→直接壓片(直徑10mm,硬

度7～

8kg)影響藥物釋放的因素：?

1、

卡波姆用量：

用量增加

，

釋藥變緩。?

2、

卡波姆類型：

釋藥速率974P-NF>934P-NF>971P-NF234

、

新型骨架片

混合材料骨架片

多層骨架片

親水性屏障層

異形骨架片

疏水性含藥層

疏水性屏障層24二、膜控型（貯庫型）組成：藥庫＋控制釋放用高分子膜層適用：水溶性藥物包衣：–膜材：EC

、HPMC

、CA

、Eudragit

、CAP等–其它材料：增塑劑、致孔劑、著色劑、抗粘劑和遮光劑等25分類：1

、微孔膜型緩控釋系統(tǒng)2

、腸溶型緩控釋系統(tǒng)26膜材：

乙基物

、

丙烯酸致孔劑：聚乙二醇

、

羥丙基纖維素

、

聚維酮

、

十二烷基硫酸鈉

、

糖和鹽等水溶性的

物質(zhì)

，

亦有加入一些水不溶性的粉末如滑

石粉

、

二氧化硅等

，

亦可將藥物加在包衣

膜內(nèi)既作致孔劑又是速釋部分1

、微孔膜型緩控釋系統(tǒng)

包衣材料

：

胃腸溶液中不溶的膜材

＋

水溶性致孔劑27

釋藥原理

：

滲透與擴(kuò)散?水不溶性的包衣膜

，

如ECFic

ks

定律

：dM/dt

=

ADK△

C/

LdM/

dt-釋藥速度

；A－

面積

；D－

擴(kuò)散系數(shù)

；K－

藥物在膜和囊之

間的分配系數(shù)

；

△

C－

膜內(nèi)外藥物的濃度差

；L－

包衣層厚度?含水性孔道的包衣膜

，

如EC

＋

MCdM/dt=AD

△C/L

→

接近零級28

舉例：

雙氯芬酸鈉緩釋片l處方組成：片芯：雙氯芬酸鈉

5.0

g乳糖

12

.0

g10%PVP醇液q

.

s硬酯酸鎂0.

12g包衣液：EC水分散體癸二酸二丁酯(DBS)：

24%29?工藝：包衣膜厚度(增重)10%

，后處理60℃

6h?體外釋放度：pH6.8PBS

，釋放符合Higuchi方程(Q=kt1/2+A)302、腸溶型緩控釋系統(tǒng)

腸溶性膜材

：

腸溶型丙烯酸樹脂Eudragit

，

羥丙甲纖維

素酞酸酯HPMCP

，

醋酸纖維素酞酸酯CAP

，

聚乙烯醇

酞酸酯PVAP

，

醋酸纖維素苯三酸酯CAT等。

致孔劑

：

水溶性膜材HPMC等

，

或與EC合用

，

腸溶材

料進(jìn)入腸道后溶解作為致孔劑。

釋藥原理

：

溶蝕與擴(kuò)散31

舉

例：

胸腺肽腸溶片胸腺分泌的一種激素，具有提高人體免疫功能的作用，近年來廣泛用于慢性病毒性肝炎的治療，亦用于其它各種免疫功能低下的疾病治療以及腫瘤化療的輔助治療。處方與工藝：壓素片：胸腺肽粉末研磨(過80

目篩)→

HPMC

K15M＋Eudragit

S100

等輔料→混勻→黏合劑(5%（

w）

PVPK30

φ

=80%

乙醇溶解）→24目

尼龍篩網(wǎng)制?！?0℃干燥1h→整?！?/p>

+滑石粉→壓片包腸溶衣：

歐

巴代

(OPA

DRY)包衣

(卡樂康

，含聚醋酸

乙烯鄰苯二甲酸酯聚合物)32?其它附加劑

：助懸劑、

粘合劑、

潤滑劑、

潤濕劑等打孔技術(shù)

：機(jī)械打孔、

激光打孔、

膜致孔法。滲透壓活性的物質(zhì)：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖等推動(dòng)劑：聚羥甲基丙

烯酸烷基酯、PVP等三、滲透泵型半透膜：醋酸纖維素、

乙基纖維素等?

組成：

藥物

、

半透膜材料

、

滲透壓活性物質(zhì)和推動(dòng)劑等33Efidac24?

Pseudoephedrine（鹽酸偽麻黃堿）

Efidac24?Chlorpheniramine（馬來酸氯苯那敏）

Volmax?（硫酸沙丁胺醇）Slow-Trasicor?（普萘洛爾）常用于水溶性藥物

的控釋34拜新同（Procardia

XL

，硝苯地平）瑞易寧（Glucotrol

XL

，格列吡嗪）可多華（Card

ura

XL

，甲磺酸多沙唑嗪）常用于難溶性藥物

的控釋35避免雙層滲透泵在打孔之前要辨別含藥層的缺陷，兩側(cè)開孔一定程度減小了局部刺激性。制備難度很高，不利于工業(yè)化。雙室滲透泵38分類

：1

、

有孔滲透泵

（

EOP）

：

吲哚美辛

、

鹽酸苯丙醇

胺滲透泵片

，

在制劑表面激光打孔

，

開一個(gè)或多個(gè)

釋藥孔

。

但有可能將膜灼燒或使孔徑不一

，

且釋藥

孔道較少時(shí)

，

口服后孔道易在胃腸道被堵塞而導(dǎo)致

無規(guī)則釋藥。39給藥前

給藥后避免了激光打孔，節(jié)約生產(chǎn)成本，簡化了制備工藝。多

孔釋放減小了傳統(tǒng)單孔滲透泵局部濃度過高引起的刺激性。2

、

微孔滲透泵(MPOP)：在半透膜包衣液中加入適當(dāng)?shù)闹驴讋?，藥物與水接

觸后在剛性半透膜上形成微孔作為藥物釋放通道。40

舉

例：

苦參素滲透泵控釋片?片芯：

苦參素

＋

NaCl

＋

其它輔料?

包衣液：

醋酸纖維素溶于丙酮中

＋增塑劑?工

藝

：

將

片

芯

放

入

包

衣

鍋

內(nèi)，

噴

霧

速

度

保

持

在

5

～

7m

L

/m

i

n

，

包

衣

溫

度

為

45±

5

℃,包

衣

鍋

轉(zhuǎn)

速

為

20

r·min-1

，

至包衣膜增重達(dá)到要求即可。?

打孔：

包衣后得到的片劑用微孔轉(zhuǎn)頭在片劑中心打一定大小的釋藥孔。41四、微粒型

微球

微丸

微片42微粒型緩控釋給藥系統(tǒng)優(yōu)點(diǎn)

：（

1

）

藥物高度分散

：

用藥后藥物質(zhì)點(diǎn)廣泛分布在胃腸道粘膜表面

，

使藥物吸收完全

，

從而提高生物利用度；微粒型給藥系統(tǒng)普通固體制劑43微粒型緩控釋給藥系統(tǒng)優(yōu)點(diǎn)

：（

2

）

釋藥速度可調(diào)

：

通過幾種不同釋藥速率的小丸組合，可獲得理想的釋藥速率；44微粒型緩控釋給藥系統(tǒng)優(yōu)點(diǎn)

：（3）

流動(dòng)性好

：

粒徑均勻

，

流動(dòng)性好

，

易于進(jìn)行充填，

不易壓碎。（4

）

釋藥安全有效

：

其釋藥行為是組成一個(gè)劑量的多

個(gè)小丸釋藥行為的總和

，

個(gè)別小丸制備上的缺陷不致于

對整個(gè)制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重影響

，

可避免片劑等包

衣不均勻而引起藥物突釋等危險(xiǎn)；45微粒型緩控釋給藥系統(tǒng)優(yōu)點(diǎn)

：（5）

體內(nèi)重現(xiàn)性好：

由于粒徑小

，

受消化道輸送食物

節(jié)律影響小

，

所以藥物在體內(nèi)很少受到胃排空功能變化

的影響；（6）

可組成復(fù)方制劑或減少配伍禁忌：

可由不同藥物

分別制成微丸而組成復(fù)方制劑

，

可增加藥物的穩(wěn)定性；46微粒型緩控釋給藥系統(tǒng)的類型與組成類型：

膜控型

、

骨架型

、

骨架膜控結(jié)合型骨架材料

：

明膠

,

淀粉

,

白蛋白

,

聚丙烯酸-淀粉接枝物

,

聚乳酸

,

聚羥基乙酸-乳酸共聚物

,

聚甲酰胺

,

聚甲基丙烯酸

甲酯

,

聚丙烯腈烷基酯

,

乙基纖維素等包衣材料

－

同膜控型47舉例：

卡托普利控釋微丸

含藥丸芯的制備

:

卡托普利+淀粉+糖粉

→

用2％蔗糖溶液

→

泛丸法

→

含藥丸芯

包衣微丸的制備：

含藥丸芯

→

流化床包衣

包衣液配制：

?

TEC15%?

滑石粉30%

包衣方式：

底噴

，

噴嘴直徑0

.6

mm

，

噴液速度1

.3

ml/

min，

包衣增重20％

，

溫度：

32℃

,

熱處理45

℃

1

h48五、定位型1

、

口腔(頰)黏附片2

、胃內(nèi)滯留型給藥系統(tǒng)3

、結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)4

、

口服脈沖釋藥系統(tǒng)491、

口腔

(頰)黏附制劑

口腔給藥的優(yōu)勢：?

定位(局部用藥)

、

速效或緩釋?

避免胃腸

、

肝臟的首過作用?

給藥方便50

組成：

藥庫＋粘膠＋背襯具有生物黏附性能的輔料＋

藥物＋其它附加劑

生物黏附材料：

帶較多陰離子電荷

，

特別是帶較多羰基與羥基殘鍵的物質(zhì)

，

生物黏附性能優(yōu)于中性或陽離

子型聚合物?？ú?/p>

、

海藻酸鈉

、

殼聚糖

、

羧甲基纖維素鈉

、

羥丙基纖維素

、

羥丙基甲基纖維素

、

羥乙基纖維素等51

黏附機(jī)理生物黏附材料不是直接與上皮表面發(fā)生作用

，

而是首先與覆蓋在黏膜上的黏膜層相互作用

，

黏液在黏附物

與黏膜間起聯(lián)系作用。1

、

由于黏附劑表面潤濕或其膨脹而使黏附劑和口

腔黏膜緊密接觸。2

、

生物黏附劑滲透進(jìn)入黏膜組織表面的縫隙中或

聚合物鏈與口腔黏液間相互滲透

，

產(chǎn)生氫鍵結(jié)合

，

這種

非共價(jià)性的相互作用在黏附劑和口腔黏膜表面形成了一

個(gè)界層面

，

從而形成生物黏附。52

常見劑型-片劑

：包括整體型

、

包衣型和多層骨架片

，

制備大多采用直接壓片法

，

部分包衣片是將不與口腔接觸的表面進(jìn)行包衣

，

使

藥物單向釋藥

，

有效防止藥物進(jìn)入唾液

，

提高生物利用度。例

1

、

睪酮黏附片：

改良淀粉＋聚丙烯酸樹脂＋PEG

＋

CM

C

-Na

+

睪酮等得到的混合物制備的，

可維持有效血藥濃度可達(dá)15

～

2

4

h

。例2

、

咪康唑緩釋黏膜黏附片：

咪康唑＋

熱改良淀粉＋聚丙烯酸等混合后采用直接壓片法制備，

黏附片能使咪康唑的濃度在1

0

h

內(nèi)依

然保持在最小抑菌濃度以上。53例3

、

硝酸甘油部分包衣片

：

結(jié)果在狗體內(nèi)生物利用度分別提高到1

0

2％

，

且恒速吸收近1

0

h

。例4

、

雙層二硝酸異山梨酯黏附片

：

D

-

甘露醇和PVP

組成速釋層

，

1

5

min

內(nèi)可釋放2

0％藥物

，

PVP

和聚丙烯酸組成的緩

釋層可保持有效作用時(shí)間達(dá)1

2

h，

與口服緩釋片相比

，

人體

生物利用度提高了5

倍。54

常見劑型－膜劑和貼劑

：這兩種劑型可克服黏附片與黏膜接觸面積小

、

缺乏柔韌性等缺點(diǎn)，

常外加背附層以增大藥物濃度梯度，

并保

護(hù)給藥系統(tǒng)不受周圍液體環(huán)境影響而延長黏附時(shí)間。例1

、

二

硝

酸

異

山

梨

酯

黏

附

膜

劑

：

HPC

＋

苯

二甲

酸

HP

MC

，

緩

釋

時(shí)間可達(dá)6h

，

加入甘草酸可以加快藥物釋放，

吸收速率常數(shù)與溶出速

率常數(shù)間有良好的相關(guān)性。例2

、

鹽酸羥考酮頰膜貼劑

：

明膠

＋

鹽酸羥考酮制備成圓形貼片

，對口腔黏膜無刺激性，

黏附性好，

口腔平均滯留時(shí)間為4

h

。蛋白質(zhì)和多肽類藥物

－研究之重點(diǎn)55

常見劑型－

其它

：凝膠劑散劑軟膏劑562

、

胃內(nèi)滯留型57

胃內(nèi)滯

留型優(yōu)點(diǎn)1

）

局部治療

；

如抗酸劑

、甲硝唑

（胃潰瘍

）

、

硫酸慶大霉素

（胃炎和消化道潰瘍）、

鹽酸雷尼替丁

、

西咪替丁等；2

）

改善吸收：①

吸

收

部

位

在胃

或

小

腸

上

端

的

藥

物

：

維

生

素

B

6

、

呋

喃

苯氨酸；②腸道環(huán)境中溶解度低或者不穩(wěn)定的藥物：

如桂利嗪、氯氮平等

（堿性環(huán)境中溶解度低）

。58吸水膨脹型漂浮型生物粘附型

高密度型

胃內(nèi)滯

留型原理59有報(bào)告稱

，

當(dāng)顆粒直徑

為12~

18mm時(shí)通常不會(huì)通過

幽門括約肌。制劑在體內(nèi)吸水膨脹到

一定體積，阻止通過幽門，

延長胃滯留時(shí)間。吸水膨脹型骨架材料：HPMC

、

PVP

、PVA

、多孔水凝膠和樹脂等。吸水膨脹型胃滯留制劑立位漂浮型胃滯留制劑制劑密度＜胃液密度臥位生物粘附型胃內(nèi)滯留制劑分泌糖蛋白生物粘附材料結(jié)合糖蛋白粘膜上皮粘液層O

生物粘附材料：天然：

明膠、植物凝集素、透明質(zhì)酸、葡聚糖、海藻酸及其鈉鹽。半合成：纖維素衍生物類，

甲殼胺衍生物類等。合成：卡波普934p

、卡波菲等。高密度型胃滯留制劑制劑密度大，滯留于胃的皺褶中，不易隨胃的運(yùn)動(dòng)而排空。物理滯留型胃滯留制劑胃內(nèi)支架，必須生物降解以防止阻塞。NM

:

Polo

xa

mer1

8

8

(1

:

2

)120g主藥(

固體分散體)HP

MC180g凝膠骨架Hex

ade

can

ol40g蠟類材料Mg

CO340g產(chǎn)氣材料PEG

6

0

0

040g致孔劑

，

調(diào)節(jié)釋放速度

舉例

：尼莫地平胃內(nèi)滯留漂浮型緩釋片處方組成：653、結(jié)腸定位型利用一種或多種制劑手段使制劑經(jīng)口服后在胃和小腸中不釋藥

，

而當(dāng)制劑到達(dá)回盲部或結(jié)腸時(shí)開

始釋放出藥物的釋藥系統(tǒng)。66結(jié)腸定位型優(yōu)點(diǎn)

局部用藥：

通過在結(jié)腸定位釋藥

，使藥物直接作用于病變部

位

，提高局部藥物濃度

，減輕

由于藥物在

胃腸道上端吸收而

引

起

的副作用

，

以達(dá)到有效地治療結(jié)腸局部疾病

的

目

的

大分子給藥：

結(jié)腸定位釋藥保證

了藥物在

胃腸道上端不被

胃

腸道酶

降解和破壞

，可

以使

多肽

、蛋

白質(zhì)等大分子類藥物實(shí)現(xiàn)

口服給藥；

藥物在結(jié)腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間相對較長

，結(jié)腸中的代謝酶

也相對較少

，從而提高了這類藥物的生物利用度。

時(shí)辰藥理：

將結(jié)腸定位釋藥與

時(shí)辰藥理學(xué)結(jié)合

，對于受

時(shí)

間

節(jié)律影響的疾病

，如哮喘

、晨僵等有較好的治療效果。67結(jié)腸定位型原理1

、

時(shí)滯型

：

利用胃腸道的時(shí)滯效應(yīng)

，

即藥物經(jīng)口服

，

依次經(jīng)胃

、

小腸到達(dá)結(jié)腸需6小時(shí)左右的時(shí)滯

，

在口服

制劑中采用時(shí)間依賴性高分子材料延遲藥物釋放

，

達(dá)

到在結(jié)腸定位釋放的效果。2

、

pH依賴型

：

利用胃腸道pH值差異

，

采用pH依賴

型高分子材料制成口服制劑。68結(jié)腸定位型原理3

、

細(xì)菌觸發(fā)型

：

細(xì)菌能產(chǎn)生許多獨(dú)特的酶系：

偶氮還原酶

、

糖苷酶及糖苷酸酶等多種酶

，

通過水解使藥物

與載體之間的連接鍵斷開

，

藥物可在結(jié)腸專屬釋放。694

、

壓力控制型

：

根據(jù)結(jié)腸處腸壓較大的特點(diǎn)而設(shè)計(jì)

。

人體胃腸道蠕動(dòng)產(chǎn)生壓力

,在胃和小腸中

,

因?yàn)橛写罅康南捍?/p>

在

,

緩沖了物體所受到的壓力

。

在結(jié)腸中

,水分被大量的吸收

,

腸道蠕動(dòng)對物體產(chǎn)生直接壓力

,容易使物體破裂。明膠膠囊殼EC膜藥物溶于PEG結(jié)腸定位型原理到達(dá)結(jié)腸時(shí)形態(tài)70結(jié)腸定位型原理5

、

綜合時(shí)滯型：

pH和時(shí)間結(jié)合6

、

其它：A

結(jié)腸粘附(高聚物經(jīng)結(jié)腸酶降解成小分子粘性物

)

B

機(jī)械脈沖(電磁/超聲波外部控制釋藥)71舉

例：

前體型(酶依賴型)地塞米松

－

葡聚糖結(jié)

腸定位給藥制劑合成

：

地塞米松

－

葡聚糖前體藥物

（DSD)制劑

：

DSD

:

玉米淀粉

:

乳糖

(5

:

50:45)

→

濕法制粒

→

壓片724、脈沖給藥型優(yōu)點(diǎn)

符合人體的生物節(jié)律變化特點(diǎn)

，

按照生理和

治療的需要而定時(shí)定量釋放藥物

皮質(zhì)激素類

、

抗哮喘

、

心血管

、

抗風(fēng)濕73脈沖給藥型原理74舉例：

茶堿兩次脈沖釋藥微丸?丸芯制備

：

THO+Lactose+MCC+CMS-Na

→

擠出滾圓法?流化床包衣–

內(nèi)層溶脹層：

水溶脹性材料交聯(lián)羧甲基纖維素鈉–

中層：

乙基纖維素水分散體(Su

release?

E-7-19010)–

外包衣層：

茶堿(5%)

＋

HPMC普通薄膜衣75第一脈沖釋藥：

45

min內(nèi)能夠達(dá)到理想的溶出度第二脈沖釋藥：

8.5

h開始第二劑量脈沖釋藥

，

時(shí)滯后3

h

釋藥達(dá)到80%。76

新輔料新型骨架材料、包衣材料、生物粘附

性材料的開發(fā)與利用。

新技術(shù)如：熔融擠出技術(shù)

新思想從單層片到多層片；從圓片到異形和

環(huán)形片；從單元制劑到多單元給藥。

新機(jī)制對胃腸到消化吸收機(jī)制更深入的研究可能

發(fā)現(xiàn)新的定位方法，實(shí)現(xiàn)精確給藥。

新價(jià)值市場上產(chǎn)品的科技附加值越高，產(chǎn)品價(jià)

值就越高。緩控釋釋給藥系統(tǒng)的發(fā)展趨勢：03質(zhì)量評價(jià)一、體外釋放度1

、

釋放度試驗(yàn)方法

：

溶出度儀法

（轉(zhuǎn)瓶法

、

流室法）2

、

釋放介質(zhì)：–

人工胃液

、

人工腸液–0.1

mol/L

鹽

酸

、

pH6.

8的磷酸鹽緩沖液–難溶性藥物

注意漏槽條件3

、

取樣點(diǎn)和釋放標(biāo)準(zhǔn)：二、體內(nèi)生物利用度試驗(yàn)二、體內(nèi)生物利用度試驗(yàn)三、體內(nèi)外相關(guān)性評價(jià)（線、

點(diǎn)、參數(shù)）04

臨床應(yīng)用注意問題存在問題劑型選擇和劑型間的轉(zhuǎn)換劑量突釋用法錯(cuò)誤用藥次

數(shù)錯(cuò)誤口服緩控釋制劑，除說明書有特別

標(biāo)明可從劃痕處掰開服用外，

都要

求不能掰開、

壓碎或咀嚼后服用，

以免破壞劑型失去緩釋作用，

造成

藥物突釋，

引起中毒

?；?/p>

24h

，

為

維

持

有

效

血

藥

濃

度，

應(yīng)

注意不要漏服，

也不要隨意增加劑

量

。

給藥間隔應(yīng)盡量保持一致

。緩控釋制劑通常起效較慢，

不適合

用作急救與常規(guī)制劑轉(zhuǎn)換時(shí)要注意劑量調(diào)整231臨床

應(yīng)用

中的

注意

事項(xiàng)緩

控

釋

制

劑的

服

用間隔

一

般

為1

2h用藥錯(cuò)誤舉例案例1王先生因低血鉀癥服用枸櫞酸鉀口服溶液，

復(fù)診時(shí)醫(yī)師給王先生處方了氯化鉀緩釋片，

并告知每1

2

小時(shí)

口

服

2

片

。

回

家

后，

王

先

生

考

慮

自

己

曾

服

用

的

枸

櫞

酸

鉀

口

服

溶

液

需

服

每日

3

次

，

認(rèn)

為

氯

化

鉀

緩

釋

片

也

應(yīng)

每日

服

3

次

，

遂自己

調(diào)

整

了

用

藥

次

數(shù)

，

每日3

次每次2片

，

2周后再次復(fù)診

，

血鉀水平已超過了正常上限

。

醫(yī)

師仔細(xì)詢問后才得知王先生自行調(diào)整用藥方案，

因服藥次數(shù)超過

了醫(yī)囑定量導(dǎo)致了高血鉀癥。分析：

氯化鉀緩釋片每天服用2次便可達(dá)有效濃度

，

而許多

患

者

卻

仍

按

每日

3

次

服

用

，

服

藥

次

數(shù)

過

多

，

會(huì)

因

血

藥

濃

度

過

高

增

加不良反應(yīng)。87用藥錯(cuò)誤舉例案例2趙女士被診斷2

型糖尿病3

年，

最

近

調(diào)整

治

療

方

案，

醫(yī)

師

處

方

格

列

吡

嗪

控

釋

片

（5mg/

片

）

，

每日1

片

。

仔

細(xì)

的

趙

女

士

發(fā)

現(xiàn)

藥

物

整

片

出

現(xiàn)

在

次日

的

大

便

中

，

擔(dān)

心

藥

物

沒

被

吸

收

，

療

效

可

能

會(huì)

打

折

扣，

帶著疑問找到了醫(yī)師。分析

：

該案例雖然不屬于用藥錯(cuò)誤和誤區(qū)

，

但在使用某些控釋制劑時(shí)

，

確實(shí)會(huì)出現(xiàn)趙女士的情況

。

有些控釋劑型使用滲透泵

技

術(shù)

，

藥

物

包

裹

于

不

吸

收

的

外

殼

內(nèi)

，

其目

的

是

使

藥

物

緩

慢

釋

放

以

利于人體吸收

。

當(dāng)這一過程