第二章藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇5/25/2025化學(xué)制藥工藝第一節(jié)概述

1、全合成（totalsynthesis）2、半合成（semisynthesis）3、工藝路線:一個(gè)化學(xué)合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。在化學(xué)合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇，以確定一條經(jīng)濟(jì)而有效的生產(chǎn)工藝路線。

一、工藝路線5/25/2025化學(xué)制藥工藝二、工藝路線設(shè)計(jì)與選擇的研究對象1、即將上市的新藥在新藥研究的初期階段，對研究中新藥（investigationalnewdrug，IND）的成本等經(jīng)濟(jì)問題考慮較少，化學(xué)合成工作一般以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)行。當(dāng)IND在臨床試驗(yàn)中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后，便要加緊進(jìn)行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時(shí)必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。5/25/2025化學(xué)制藥工藝2、專利即將到期的藥物

藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價(jià)格將大幅度下降，成本低、價(jià)格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場上具有更強(qiáng)的競爭力，設(shè)計(jì)、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。

3、產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物

某些活性確切老藥，社會需求量大、應(yīng)用面廣，如能設(shè)計(jì)、選擇更加合理的工藝路線，簡化操作程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來極大的經(jīng)濟(jì)效益和良好的社會效益。5/25/2025化學(xué)制藥工藝5/25/2025化學(xué)制藥工藝5/25/2025化學(xué)制藥工藝5/25/2025化學(xué)制藥工藝第二節(jié)藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)

5/25/2025化學(xué)制藥工藝5/25/2025化學(xué)制藥工藝5/25/2025化學(xué)制藥工藝5/25/2025化學(xué)制藥工藝5/25/2025化學(xué)制藥工藝5/25/2025化學(xué)制藥工藝5/25/2025化學(xué)制藥工藝5/25/2025化學(xué)制藥工藝5/25/2025化學(xué)制藥工藝?yán)?、抗生素頭孢拉定的合成：酰氯法硅烷化去保護(hù)5/25/2025化學(xué)制藥工藝?yán)?、抗生素頭孢曲松的合成：活性酯法三嗪環(huán)5/25/2025化學(xué)制藥工藝調(diào)節(jié)血脂及抗動(dòng)脈硬化藥

5/25/2025化學(xué)制藥工藝5/25/2025化學(xué)制藥工藝5/25/2025化學(xué)制藥工藝5/25/2025化學(xué)制藥工藝功能基的定位：又例如：5/25/2025化學(xué)制藥工藝功能基的定位：再例如：引入臨時(shí)取代基5/25/2025化學(xué)制藥工藝塞利洛爾（celiprolol）降低了NH2鄰對位作用.增大了空間位阻O-烷基化溴代烷基化5/25/2025化學(xué)制藥工藝5/25/2025化學(xué)制藥工藝5/25/2025化學(xué)制藥工藝5/25/2025化學(xué)制藥工藝分子對稱法的基本內(nèi)容與基本步驟：分子對稱法：對某些藥物或者中間體進(jìn)行結(jié)構(gòu)剖析時(shí)，常發(fā)現(xiàn)存在分子對稱性（molecularsymmetry），具有分子對稱性的化合物往往可由兩個(gè)相同的分子經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)制得，或可以在同一步反應(yīng)中將分子的相同部分同時(shí)構(gòu)建起來。分子對稱法是追溯求源法的特殊情況，也是藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)中可采用的方法。常見的切斷部位：沿對稱中心、對稱軸、對稱面切斷。

2、分子對稱法5/25/2025化學(xué)制藥工藝5/25/2025化學(xué)制藥工藝5/25/2025化學(xué)制藥工藝治療麻風(fēng)病5/25/2025化學(xué)制藥工藝縮合5/25/2025化學(xué)制藥工藝5/25/2025化學(xué)制藥工藝?yán)?、分子對稱法的實(shí)例分析——骨骼肌松弛藥肌安松（paramyon）

內(nèi)消旋3,4-雙(對-二甲胺基苯基)已烷雙碘甲烷鹽

5/25/2025化學(xué)制藥工藝?yán)?分子對稱法的實(shí)例分析——川芎嗪（ligustrazine，2-23）

從中藥川芎的活性成分，可用于治療閉塞性血管疾病、冠心病、心絞痛。

根據(jù)其分子內(nèi)對稱性和雜環(huán)吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2（2-24）為原料，經(jīng)互變異構(gòu)兩分子烯醇式原料自身縮合，再氧化制得（2-23）。

5/25/2025化學(xué)制藥工藝?yán)?分子對稱法的實(shí)例分析——姜黃素（curcumin，2-38）

食品色素，具有抗突變和腫瘤化學(xué)預(yù)防作用

。

2,4-戊二酮（2-39）和香蘭醛在硼酐催化下，應(yīng)用Claisen-Schmidt反應(yīng)一步合成。

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