第19章鎮(zhèn)痛藥

(analgesics)第十九章鎮(zhèn)痛藥疼痛

疼痛是機(jī)體受到傷害后的一種保護(hù)性反應(yīng)，常伴有精神和情緒的改變，劇烈疼痛可導(dǎo)致失眠等生理功能紊亂，甚至休克。

第十九章鎮(zhèn)痛藥天然阿片生物堿：嗎啡、可待因人工合成鎮(zhèn)痛藥：哌替啶、噴他佐辛等成癮性鎮(zhèn)痛藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥藥物分類和作用機(jī)制第十九章鎮(zhèn)痛藥內(nèi)源性阿片樣活性物質(zhì)肽類：腦啡肽、強(qiáng)啡肽、內(nèi)啡肽等。非肽類：嗎啡、可待因。激動阿片受體發(fā)揮作用受體分型：、、、ε、不同受體引起不同功能：P160第十九章鎮(zhèn)痛藥阿片受體分布及功能脊髓羅氏角質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)：與疼痛傳入、痛覺整合及感受有關(guān)。邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核：精神情緒孤束核和極后區(qū)：參與咳嗽反射、胃液分泌、惡心、嘔吐等胃腸道及輸精管第十九章鎮(zhèn)痛藥19.1阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥第十九章鎮(zhèn)痛藥第十九章鎮(zhèn)痛藥阿片：罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物含有20多種生物堿：菲類：嗎啡（10%）、可待因（1%）異喹啉類：罌粟堿，有平滑肌松弛作用第十九章鎮(zhèn)痛藥I嗎啡（morphine）體內(nèi)過程口服易吸收，首關(guān)效應(yīng)強(qiáng)，常注射給藥血漿蛋白結(jié)合率低，少量通過BBB，乳汁和胎盤肝臟代謝，部分代謝物活性增強(qiáng)主要經(jīng)腎排泄第十九章鎮(zhèn)痛藥藥理作用1中樞神經(jīng)系統(tǒng)（1）鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、欣快：

鎮(zhèn)痛：

強(qiáng)，不影響意識和其他感覺

各種疼痛均有效，鈍痛>銳痛維持4-5h

第十九章鎮(zhèn)痛藥

鎮(zhèn)靜

：

鎮(zhèn)靜：消除疼痛伴隨的緊張、焦慮情緒

欣快：

幸福喜悅的內(nèi)心體驗，原因不清。第十九章鎮(zhèn)痛藥嗎啡鎮(zhèn)痛機(jī)制：中樞性鎮(zhèn)痛脊神經(jīng)節(jié)軀體感覺傳入通路皮層顏面部感覺傳入通路背側(cè)丘腦腹外側(cè)核脊髓三叉神經(jīng)節(jié)三叉神經(jīng)脊束核軀體痛覺顏面痛覺第十九章鎮(zhèn)痛藥嗎啡鎮(zhèn)痛機(jī)制：中樞性鎮(zhèn)痛P

物質(zhì)或ACh中樞外周電壓敏感性鈣通道關(guān)閉Ca2+內(nèi)流↓興奮性遞質(zhì)↓K+通道開放突觸后膜超極化第十九章鎮(zhèn)痛藥（2）抑制呼吸：呼吸頻率、潮氣量降低（淺、慢）

作用于呼吸中樞的阿片受體

，降低對血液CO2張力的敏感性；抑制呼吸調(diào)整中樞（3）鎮(zhèn)咳：

強(qiáng)大

作用于延髓孤束核的阿片受體，抑制咳嗽中樞第十九章鎮(zhèn)痛藥（4）其他中樞作用：縮瞳：作用于中腦蓋前核，興奮動眼神經(jīng)縮瞳核中毒時呈針尖樣瞳孔催吐：興奮CTZ

促進(jìn)垂體后葉釋放ADH第十九章鎮(zhèn)痛藥2心血管系統(tǒng)常用量下對心臟無顯著直接作用。擴(kuò)張外周血管，引起體位性低血壓；機(jī)制：作用孤束核阿片受體，抑制交感中樞引起組胺釋放

體內(nèi)CO2蓄積，腦血管擴(kuò)張，顱內(nèi)壓

第十九章鎮(zhèn)痛藥

3

平滑?。禾岣咂交埩Α⑸踔怜d攣提高胃腸平滑肌張力→止瀉、便秘膽道括約肌收縮→膽囊內(nèi)壓

→膽絞痛

阿托品輸尿管平滑肌張力升高；腎絞痛膀胱括約肌張力升高：尿潴留收縮支氣管：誘發(fā)哮喘對抗催產(chǎn)素：分娩子宮收縮力減弱第十九章鎮(zhèn)痛藥臨床應(yīng)用

（1）鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜：其他藥無效的急性銳痛；癌癥劇痛心梗劇痛（BP正常；鎮(zhèn)靜、止痛、降低心負(fù)荷）內(nèi)臟絞痛應(yīng)與阿托品合用。第十九章鎮(zhèn)痛藥（2）心源性哮喘及其它原因引起的肺水腫：擴(kuò)張血管，降低外周阻力鎮(zhèn)靜，消除焦慮恐懼情緒緩解急促淺表呼吸伴有昏迷、休克、嚴(yán)重肺部疾病、痰液過多者禁用（3）止瀉：消耗性腹瀉，常用阿片酊第十九章鎮(zhèn)痛藥不良反應(yīng)

(1)一般：惡心、眩暈、便秘、排尿困難、膽絞痛、呼吸抑制、嗜睡(2)成癮性及耐受性：藍(lán)斑核

一般連續(xù)使用3-5天可形成耐受，1周可產(chǎn)生依賴第十九章鎮(zhèn)痛藥耐受性和依賴性機(jī)制不清連續(xù)用外源性嗎啡→內(nèi)源性阿片釋放減少→外源性嗎啡需增加停用外源性嗎啡→出現(xiàn)戒斷癥狀藍(lán)斑核：阿片受體和去甲腎上腺素受體密集阿片→抑制藍(lán)斑核放電→停用阿片→藍(lán)斑核放電增加→去甲放電增加→戒斷癥狀第十九章鎮(zhèn)痛藥欣快：阿片類濫用的體驗大致相同，初使用滋味并不好受，許多人有惡心、嘔吐、頭昏、全身無力、思睡、注意力不集中、視物不清和焦慮等。一般來說隨著重復(fù)用藥，不適感覺逐漸消失而快感逐漸顯露。阿片類快感很難描述，以靜脈注射海洛因為例，藥物剛一注入，立即有強(qiáng)烈的快感自下腹部迅速向全身擴(kuò)散，繼而出現(xiàn)思睡非睡的松弛狀態(tài)，自感寧靜、安詳、快慰、溫暖、伴有愉悅的幻想馳騁，這種松弛效應(yīng)可持續(xù)0.5-2小時，其后有2-4小時顯得精神抖擻，自我感覺良好。形成軀體依賴后，須每3-6小時重復(fù)用藥才能維持身體的機(jī)能狀態(tài)。第十九章鎮(zhèn)痛藥戒斷癥狀：戒斷癥狀停藥后8-12小時出現(xiàn)，最初表現(xiàn)為呵欠、流淚、失眠、流涕、出汗等卡它癥狀，之后表現(xiàn)為思睡、又睡不安穩(wěn)，情緒惡劣、焦慮、煩躁、隨后陸續(xù)出現(xiàn)瞳孔擴(kuò)大，打噴嚏、起雞皮疙瘩、寒戰(zhàn)、厭食、惡心嘔吐、腹瀉、腹絞痛、全身骨和肌肉疼痛，肌肉抽動，心率加快，血壓升高，狂躁攻擊后轉(zhuǎn)移抑制。甚至虛脫、意識喪失。以上癥狀伴有強(qiáng)烈心理渴求。第十九章鎮(zhèn)痛藥這些癥狀在3-72小時達(dá)高峰。只要恢復(fù)用藥，癥狀會戲劇性消失。堅持不用藥，戒斷癥狀會在7-10日后平息，但較長時間內(nèi)仍有頑固失眠，身體各部位疼痛，胃腸道不適、乏力、易激惹、情感脆弱、焦慮、抑郁等這些癥狀會在2-6個月內(nèi)持續(xù)存在，這是導(dǎo)致重新用藥的重要原因。第十九章鎮(zhèn)痛藥第十九章鎮(zhèn)痛藥急性中毒表現(xiàn)：昏迷、針尖樣瞳孔（嚴(yán)重時相反）、呼吸高度抑制、BP

甚至休克；呼吸麻痹致死

解救：對癥處理；納洛酮有效第十九章鎮(zhèn)痛藥禁忌癥

分娩止痛及哺乳婦女止痛通過胎盤和乳汁抑制催產(chǎn)素對分娩子宮的興奮支氣管哮喘及肺心病患者顱內(nèi)壓增高、肝功能嚴(yán)重減退患者第十九章鎮(zhèn)痛藥II可待因（codeine，甲基嗎啡）

1口服易吸收，10%脫甲基→嗎啡

2鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡的1/2；鎮(zhèn)咳為其1/4；鎮(zhèn)靜作用不明顯

3副作用少；欣快感和成癮性弱于嗎啡

4用于中等程度疼痛；中樞鎮(zhèn)咳藥第十九章鎮(zhèn)痛藥19.2人工合成鎮(zhèn)痛藥第十九章鎮(zhèn)痛藥I哌替啶（pethidine，杜冷?。┮凰幚碜饔?/p>

1CNS：弱鎮(zhèn)痛效力為嗎啡1/10，2-4h鎮(zhèn)靜、呼吸抑制弱，維持時間短興奮CTZ；增加前庭器官的敏感性鎮(zhèn)咳作用很弱，無臨床意義第十九章鎮(zhèn)痛藥2心血管系統(tǒng)：弱體位性低血壓（偶）腦血管擴(kuò)張（輕）抗M作用，引起心率加快第十九章鎮(zhèn)痛藥3平滑?。喝醪恢卤忝兀瑹o止瀉提高膽道內(nèi)壓力，弱于嗎啡支氣管平滑肌，大劑量收縮不對抗催產(chǎn)素第十九章鎮(zhèn)痛藥體內(nèi)過程A：口服可吸收；常注射給藥D：分布廣，可過胎盤，進(jìn)入乳汁M：肝代謝——代謝物去甲哌替啶有中樞興奮作用E：腎排泄第十九章鎮(zhèn)痛藥三臨床應(yīng)用

1鎮(zhèn)痛：各種劇痛，內(nèi)臟絞痛需阿托品可用于分娩止痛，但臨產(chǎn)前2-4小時內(nèi)不宜用

2麻醉前給藥：鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，減少麻醉藥用量

3人工冬眠

4心源性哮喘及肺水腫第十九章鎮(zhèn)痛藥四不良反應(yīng)：似嗎啡（驚厥）禁忌癥：同嗎啡第十九章鎮(zhèn)痛藥II芬太尼(fentanyl)

鎮(zhèn)痛強(qiáng)（嗎啡80倍）、快（1min起效，4min達(dá)最大）、短（30min）呼吸抑制、平滑肌作用較嗎啡輕用于各種劇痛、外科小手術(shù)成癮性小第十九章鎮(zhèn)痛藥III美沙酮（methadone）

鎮(zhèn)痛效力似嗎啡（口服）t1/215h，作用時間24-32h鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、平滑肌作用弱于嗎啡耐受性、成癮性弱于嗎啡，戒斷癥狀輕用于各種劇痛，嗎啡成癮的戒斷治療呼吸抑制時間長，禁用于分娩止痛第十九章鎮(zhèn)痛藥IV噴他佐辛（pentazocine鎮(zhèn)痛新）

阿片受體部分激動劑，激動κ、σ受體，對μ受體有弱拮抗作用鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/3；呼吸抑制為嗎啡的1/2；平滑肌作用弱于嗎啡；升血壓成癮性很小，非麻醉品用于各種慢性劇痛第十九章鎮(zhèn)痛藥VI羅通定（rotundin）

口服吸收良好解熱鎮(zhèn)痛藥<鎮(zhèn)痛<哌替啶，維時2-5h具有催眠作用（阻斷腦干網(wǎng)狀上行激動系統(tǒng)）久用無成癮，但有輕度耐受性用于一般性頭痛和腦震蕩后頭痛，胃腸道和膽道系統(tǒng)疼痛、痛經(jīng)、分娩止痛因疼痛引起的失眠，醒后無后遺效應(yīng)第十九章鎮(zhèn)痛藥VII曲馬朵（tramadol）

口服吸收迅速完全鎮(zhèn)痛作用似噴他佐辛，維時4-6h無呼吸抑制作用和組胺釋放作用用于中度和重度急慢性疼痛可用于分娩止痛具有輕度的耐受性和依賴性