不明原發(fā)腫瘤診療中國專家共識（2024版）解讀主講人：XXX2025.501030204不明原發(fā)腫瘤概述診斷策略與方法治療原則與策略隨訪與預(yù)后評估CONTENT目錄05未來研究方向與展望01不明原發(fā)腫瘤概述01不明原發(fā)腫瘤（CUP）是指經(jīng)組織學(xué)確認(rèn)的轉(zhuǎn)移性上皮來源的癌或神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，且經(jīng)詳細(xì)病史詢問、體格檢查、腫瘤標(biāo)志物與免疫組織化學(xué)檢測以及影像學(xué)檢查等，并由專家進(jìn)一步判定，最終仍未確定組織來源的惡性腫瘤。CUP占所有癌癥新發(fā)病例的2%~10%，發(fā)病率隨年齡增長顯著增加，40歲以下不常見，80歲左右發(fā)病率達(dá)最高峰。定義目前歐洲的發(fā)病率為（5.8~8.0）/10萬人，澳大利亞的發(fā)病趨勢與歐洲國家類似，而美國則為4.1/10萬人。男性CUP發(fā)病率在一些國家略高于女性，呼吸和消化器官的CUP占比最高，最常記錄的單個轉(zhuǎn)移部位是肝臟。流行病學(xué)特點(diǎn)03CUP最多的組織學(xué)亞型是腺癌，占42%~50%，其次是低分化癌和鱗癌。不同組織學(xué)亞型的CUP在診斷和治療上存在差異，腺癌可能與某些特定器官的原發(fā)腫瘤相關(guān)，而低分化癌和鱗癌則更具侵襲性。組織學(xué)亞型02定義與流行病學(xué)原發(fā)灶隱匿性原發(fā)灶不明的原因可能有：檢測手段尚不夠充分，病理組織采樣不足，原發(fā)灶已去除，腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移致使原發(fā)灶難以辨認(rèn)，腫瘤播散方式特殊，原發(fā)灶太小，原發(fā)灶自發(fā)消退等。即使尸檢，仍有20%~50%的受檢者找不到原發(fā)灶，這給CUP的診斷帶來了極大的困難。診斷方法局限性影像學(xué)檢查包括超聲、X線、CT、MRI、ECT、PET/CT等，但這些檢查手段在發(fā)現(xiàn)微小原發(fā)灶方面存在局限。腫瘤標(biāo)志物檢測雖然可以提供一些線索，但特異性不高，難以單獨(dú)用于確定原發(fā)灶。病理學(xué)診斷難題組織病理學(xué)檢查是CUP診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但若無法取得組織標(biāo)本，對細(xì)胞團(tuán)塊進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析可作為診斷依據(jù)，然而免疫組織化學(xué)對于原發(fā)不明未分化癌的診斷價值極其有限，且結(jié)果易受實(shí)驗(yàn)因素及人為因素干擾。基于細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)、基因表達(dá)譜、基因組及表觀基因組分析等技術(shù)已經(jīng)能夠準(zhǔn)確地檢出90%的原發(fā)灶，但仍有一部分CUP難以明確原發(fā)灶。診斷挑戰(zhàn)02診斷策略與方法MDTtoHIM學(xué)科人員構(gòu)成：腫瘤內(nèi)科、外科、放療科、診斷科室（病理科、影像科、超聲科、核醫(yī)學(xué)科等）、介入科、內(nèi)鏡科、護(hù)理部人員，以及心理學(xué)專家、營養(yǎng)支持及社會工作者等。MDTtoHIM成員要求：至少應(yīng)包括腫瘤內(nèi)科、外科、放射診斷科、核醫(yī)學(xué)科、病理科的醫(yī)師各1名，其他專業(yè)醫(yī)師若干名，所有參與MDTtoHIM討論的醫(yī)師應(yīng)具有副高級以上職稱，有獨(dú)立診斷或治療能力。MDTtoHIM討論內(nèi)容：患者可能的原發(fā)病灶，需要進(jìn)一步的檢查和處理等。MDTtoHIM日?；顒樱汗潭▽＜?，固定時間，固定場所，每周1次，提前把病史及影像學(xué)資料等交由相關(guān)專家。討論內(nèi)容與日?；顒佣鄬W(xué)科專家討論后認(rèn)為：根據(jù)患者病史、癥狀、體檢、影像學(xué)、內(nèi)鏡檢查、病理學(xué)檢查等，診斷為何種腫瘤。若專家討論結(jié)果明確腫瘤來源，參照目前指南推薦治療方案；若專家討論結(jié)果初步懷疑腫瘤來源，病理科補(bǔ)充相應(yīng)瘤種的免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果，并可推薦有助于揭示腫瘤組織起源的基因檢測。討論結(jié)果模板MDTtoHIM診療模式多學(xué)科協(xié)作診斷模式腫瘤組織起源基因檢測NGS檢測基因檢測的臨床意義基于NGS的檢測手段可以發(fā)現(xiàn)潛在的可靶向基因突變，為CUP患者提供精準(zhǔn)治療的可能。例如，針對PD-1的帕博利珠單抗用于已明確為MSI-H、dMMR的不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤，tTMB-H（組織TMB≥10個突變/Mb）既往治療后疾病進(jìn)展且沒有令人滿意替代治療方案的不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性的成人和兒童實(shí)體瘤?；驒z測不僅可以幫助確定原發(fā)灶，還可以為后續(xù)的靶向治療和免疫治療提供依據(jù)。通過基因檢測發(fā)現(xiàn)的特定基因突變或表達(dá)異常，可以預(yù)測患者對某些藥物的敏感性，從而制定個性化的治療方案。腫瘤組織起源基因檢測包括腫瘤組織起源基因檢測試劑盒和腫瘤組織起源基因分析軟件。臨床用途：腫瘤組織起源基因檢測試劑盒用于分析腫瘤組織樣本中90個組織特異基因的表達(dá)模式，并與腫瘤組織起源基因分析軟件中的參考數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比對，定性判別腫瘤樣本的類型和組織起源?；驒z測技術(shù)應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物檢測可以提供一些線索，但特異性不高，難以單獨(dú)用于確定原發(fā)灶。常規(guī)檢查的腫瘤標(biāo)志物包括AFP、PSA、HCG、CA12-5等，這些標(biāo)志物在某些特定腫瘤中的表達(dá)水平較高，可以為診斷提供參考。腫瘤標(biāo)志物檢測影像學(xué)檢查在CUP的診斷中起著重要作用，包括超聲、X線、CT、MRI、ECT、PET/CT等。PET/CT對原發(fā)性腫瘤檢出的靈敏度和準(zhǔn)確率明顯高于CT和MRI，但需大規(guī)模隨機(jī)研究驗(yàn)證PET/CT在CUP常規(guī)篩查中的臨床應(yīng)用價值。影像學(xué)檢查內(nèi)鏡檢查在CUP的診斷中也有一定的應(yīng)用價值，特別是對于懷疑消化道、呼吸道等部位的原發(fā)腫瘤。內(nèi)鏡檢查可以直接觀察病變部位，并獲取組織標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)檢查，有助于明確診斷。內(nèi)鏡檢查其他診斷方法03治療原則與策略CUP既往的治療是采用鉑類藥物和紫杉類藥物的經(jīng)驗(yàn)性化療方案，但患者的生存及預(yù)后并沒有得到顯著改善。這些傳統(tǒng)化療方案雖然在一定程度上可以控制腫瘤的生長，但副作用較大，且對患者的生存期延長有限。傳統(tǒng)治療方案由于缺乏更有效的治療手段，經(jīng)驗(yàn)性化療仍然是目前CUP治療的主要選擇之一。然而，隨著對CUP認(rèn)識的不斷深入，越來越多的研究開始探索新的治療策略，以期提高患者的治療效果。臨床應(yīng)用現(xiàn)狀未來需要進(jìn)一步優(yōu)化經(jīng)驗(yàn)性化療方案，結(jié)合患者的個體特征和腫瘤生物學(xué)特性，提高化療的療效和安全性。同時，探索新的藥物組合和治療模式，也是未來CUP治療的重要方向。未來發(fā)展方向經(jīng)驗(yàn)性化療檢測手段與依據(jù)器官特異性治療的依據(jù)是腫瘤組織起源基因檢測。通過檢測腫瘤組織中的特定基因表達(dá)模式，可以推測腫瘤的可能起源器官，從而選擇相應(yīng)的治療方案。臨床研究進(jìn)展前瞻性單臂Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，參照腫瘤組織起源基因檢測的器官特異性治療與歷史對照相比，可以延長患者的生存期。然而，前瞻性Ⅱ期隨機(jī)對照臨床研究結(jié)果顯示，參照腫瘤組織起源基因檢測的器官特異性治療與經(jīng)驗(yàn)性化療相比，未能延長生存期，但該研究存在諸多可能導(dǎo)致偏倚的因素。應(yīng)用前景與挑戰(zhàn)器官特異性治療為CUP的精準(zhǔn)治療提供了新的思路，但目前仍面臨一些挑戰(zhàn)，如檢測技術(shù)的準(zhǔn)確性和可靠性、治療方案的優(yōu)化等。未來需要進(jìn)一步開展大規(guī)模的臨床研究，驗(yàn)證器官特異性治療的療效和安全性，為臨床應(yīng)用提供更充分的證據(jù)。器官特異性治療靶點(diǎn)特異性治療的依據(jù)是NGS檢測。通過NGS檢測可以發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中的特定基因突變或表達(dá)異常，從而選擇相應(yīng)的靶向藥物進(jìn)行治療。檢測手段與靶點(diǎn)選擇例如，針對PD-1的帕博利珠單抗用于已明確為MSI-H、dMMR的不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤，tTMB-H（組織TMB≥10個突變/Mb）既往治療后疾病進(jìn)展且沒有令人滿意替代治療方案的不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性的成人和兒童實(shí)體瘤。拉羅替尼用于治療攜帶NTRK基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤。臨床應(yīng)用案例靶點(diǎn)特異性治療具有針對性強(qiáng)、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，可以顯著提高患者的治療效果。然而，靶點(diǎn)特異性治療也存在一些局限性，如靶點(diǎn)的耐藥性、藥物的可及性等。治療效果與優(yōu)勢靶點(diǎn)特異性治療01免疫檢查點(diǎn)抑制劑免疫檢查點(diǎn)抑制劑是目前CUP免疫治療的主要手段之一。例如，帕博利珠單抗用于治療dMMR/MSI-H的腫瘤或TMB-H（≥10mut/Mb）的腫瘤。03免疫治療的挑戰(zhàn)與展望免疫治療也面臨一些挑戰(zhàn)，如免疫相關(guān)不良反應(yīng)的管理、治療效果的預(yù)測標(biāo)志物等。未來需要進(jìn)一步研究免疫治療的機(jī)制，優(yōu)化治療方案，提高免疫治療的安全性和有效性。02免疫治療的臨床應(yīng)用免疫治療在CUP的治療中顯示出一定的療效，但目前仍處于探索階段。臨床研究表明，免疫治療可以延長部分患者的生存期，提高生活質(zhì)量。免疫治療01多學(xué)科協(xié)作治療模式綜合治療策略強(qiáng)調(diào)多學(xué)科協(xié)作，根據(jù)患者的具體情況，選擇合適的治療手段。包括手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療等多種治療方式的綜合應(yīng)用。02個體化治療方案制定個體化治療方案的制定需要綜合考慮患者的年齡、體能狀態(tài)、腫瘤生物學(xué)特性、基因檢測結(jié)果等因素。通過多學(xué)科討論，為每位患者制定最適合的治療方案。03治療效果評估與隨訪治療效果的評估需要定期進(jìn)行影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物檢測等。隨訪過程中，要密切關(guān)注患者的病情變化，及時調(diào)整治療方案。綜合治療策略04隨訪與預(yù)后評估男性、≥65歲、PS評分高、合并癥多、多器官轉(zhuǎn)移（肝、肺、骨）、非乳頭狀腺癌引起的惡性腹腔積液、腹膜轉(zhuǎn)移、多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移、多發(fā)性肺/胸膜腺癌、多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移腺癌等是CUP預(yù)后不良的影響因素。這些因素往往提示腫瘤的侵襲性強(qiáng)、治療難度大，患者的生存期較短。單發(fā)病灶、小病灶、潛在可切除病灶、中線結(jié)節(jié)狀分布的低分化癌、鱗狀細(xì)胞癌累及頸部淋巴結(jié)、孤立性腹股溝淋巴結(jié)腫大、低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌、女性腹腔乳頭狀腺癌、女性單純腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腺癌、男性成骨性骨轉(zhuǎn)移伴PSA升高等是CUP預(yù)后良好的影響因素。這些因素表明腫瘤的生物學(xué)行為相對溫和，治療效果較好，患者的生存期可能較長。良好預(yù)后因素準(zhǔn)確的預(yù)后評估有助于制定合理的治療方案，為患者提供心理支持。對于預(yù)后不良的患者，可以考慮更為積極的治療措施；而對于預(yù)后良好的患者，則可以適當(dāng)調(diào)整治療強(qiáng)度，減少不必要的副作用。預(yù)后評估的重要性不良預(yù)后因素預(yù)后影響因素01隨訪頻率與方式對無活動性病變或局部病變緩解者，應(yīng)根據(jù)臨床需要決定隨訪頻率。隨訪內(nèi)容包括病史、體檢及基于癥狀進(jìn)行診斷性檢查。03隨訪的長期意義隨訪不僅可以監(jiān)測患者的病情變化，及時發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，還可以為患者的康復(fù)提供指導(dǎo)。長期隨訪有助于積累臨床數(shù)據(jù)，為CUP的治療和研究提供參考。02隨訪中的問題處理對有活動性病變且無法治愈者，應(yīng)酌情考慮和適當(dāng)采用社會心理支持、對癥處理、臨終討論、姑息護(hù)理干預(yù)和臨終關(guān)懷措施。少數(shù)CUP在隨訪過程中潛在的原發(fā)病灶顯現(xiàn)，需及時檢查以發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶，并進(jìn)行針對性治療。隨訪原則與內(nèi)容05未來研究方向與展望新型影像學(xué)技術(shù)隨著科技的不斷進(jìn)步，新型影像學(xué)技術(shù)如多模態(tài)成像、分子影像等有望在CUP的診斷中發(fā)揮更大的作用。這些技術(shù)可以提供更詳細(xì)的腫瘤解剖和功能信息，有助于發(fā)現(xiàn)微小原發(fā)灶。人工智能與大數(shù)據(jù)人工智能和大數(shù)據(jù)技術(shù)可以對大量的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和挖掘，發(fā)現(xiàn)潛在的診斷線索。通過建立診斷模型，可以提高CUP的診斷準(zhǔn)確率。液體活檢技術(shù)液體活檢技術(shù)通過檢測血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤DNA等，為CUP的診斷提供了新的思路。液體活檢具有無創(chuàng)性、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)，有望成為CUP診斷的重要補(bǔ)充手段。診斷技術(shù)的創(chuàng)新STEP.01STEP.02STEP.03新型靶向藥物研發(fā)隨著對CUP生物學(xué)特性的深入了解，新型靶向藥物的研發(fā)將不斷推進(jìn)。這些新型靶向藥物將針對更多的腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)，提高治療的針對性和有效性。免疫治療的深化免疫治療是未來CUP治療的重要發(fā)展方向之一。未來需要進(jìn)一步研究免疫治療的機(jī)制，開發(fā)新的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，提高免疫治療的療效。綜合治療模式的創(chuàng)新綜合治療模式將不斷優(yōu)化，結(jié)合多種治療手段的優(yōu)勢，提高CUP的治療效果。例如，將靶向治療與免疫治療相結(jié)合，或?qū)⑹中g(shù)、放療與新型藥物治療相結(jié)合。治療策略的優(yōu)化加強(qiáng)腫瘤學(xué)、影像學(xué)、病理學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科之間的協(xié)作，開展跨學(xué)科研究。通過多學(xué)科合作，可以更好地解決CUP診斷和治療中的難題?？鐚W(xué)科研究與合作積極開展國際合作與交流，分享CUP的研究成果和臨床經(jīng)驗(yàn)。通過國際合作，可以加快CUP診斷和治療技術(shù)的推廣和應(yīng)用。國際合作與交流加強(qiáng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)建設(shè)，提高團(tuán)隊(duì)成員的專業(yè)素質(zhì)和協(xié)作能力。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)在CUP的診斷和治療中發(fā)揮著重要作用，良好的團(tuán)隊(duì)協(xié)作可以提高診斷的準(zhǔn)確率和治療的效果。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)建設(shè)多學(xué)科協(xié)作的加強(qiáng)開展更多前瞻性的臨床研究，驗(yàn)證新的診斷技術(shù)和治療策略的療效和安全性。前瞻性臨床研究可以為CUP的臨床實(shí)踐提供更充分的證據(jù)。前瞻性臨床研究加強(qiáng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，將基礎(chǔ)研究的成果快速轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究可以縮短從實(shí)驗(yàn)室到臨床的時間，提高CUP的診斷和治療水平。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究真實(shí)世界研究可以補(bǔ)充前瞻性臨床研究的不足，為CUP的治療提供更全面的參考。通過真實(shí)世界研究，可以了解CUP在實(shí)際臨床環(huán)境中的