[摘要]"目的"研究成人噬血細胞綜合征（hemophagocytic"syndrome，HPS）患者的臨床特征及預后。方法"回顧性分析2018年12月至2023年12月就診于十堰市太和醫(yī)院血液內科68例初診HPS患者的臨床資料，分析其臨床特征、治療及預后。結果"68例患者中位發(fā)病年齡49（17～75）歲，最常見的病因是感染，共40例（58.82%），最常見的臨床表現是發(fā)熱，共63例（92.6%）。68例患者中12例（17.65%）死亡，中位生存時間32個月。Cox單因素分析發(fā)現成人HPS的預后受血清鐵蛋白、EB病毒（epstein-barr"virus，EBV）感染、血小板計數（lt;20×109/L）、年齡gt;60歲，活化部分凝血活酶時間gt;60s等因素影響（Plt;0.05）；多因素Cox分析發(fā)現EBV感染、血小板計數（lt;20×109/L）是成人HPS的獨立預后影響因素（Plt;0.05）。結論"成人HPS臨床表現不典型，預后受多種因素影響，EBV感染、血小板計數（lt;20×109/L）是患者死亡的獨立危險因素。[關鍵詞]"噬血細胞綜合征；臨床特征；預后噬血細胞綜合征（hemophagocytic"syndrome，HPS）又稱“噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（hemophagocytic"lymphohistiocytosis，HLH）”，是由多種致病因素導致的淋巴細胞和巨噬細胞過度激活導致細胞因子風暴形成，并引起嚴重甚至致命的炎癥狀態(tài)，臨床主要表現為發(fā)熱、肝脾及淋巴結腫大、全血細胞減少、凝血障礙及骨髓、肝、脾、淋巴結組織中發(fā)現噬血現象等。成人HPS臨床較少見，進展快，死亡率高，因此早期識別和及時治療有重要臨床意義。本研究對68例成人HPS患者的臨床資料進行回顧性分析，現報道如下。1""資料與方法1.1""研究對象回顧性分析2018年12月至2023年12月就診于十堰市太和醫(yī)院血液內科68例初診HPS患者的臨床資料，其中男34例，女34例，中位年齡49（17～75）歲。本研究經十堰市太和醫(yī)院倫理委員會審批通過（倫理審批號：2024KS112），患者均簽署知情同意書。納入標準：①根據《噬血細胞綜合征診治中國專家共識》[1]診斷標準并滿足8項中至少5項；②年齡≥18周歲。排除標準：①疑似HPS，但診斷依據不足；②患者非疾病原因意外死亡（如車禍、自殺、自然災害等）。1.2""研究方法收集68例HPS患者的臨床資料，包括一般信息、癥狀、體征、實驗室檢查、彩超及影像學結果、病因、治療方案、并發(fā)癥、隨訪時間、結局等進行分析。比較不同病因相關HPS患者的臨床特征，并比較各組患者的生存時間。所有患者均根據HLH–94方案建議進行初始8周治療[1]；10例淋巴瘤患者采用標準方案化療，40例感染患者行抗感染方案治療，自身免疫性疾病行免疫抑制劑治療，結合個體情況給予糖皮質激素、血漿置換、抗生素、短期丙種球蛋白等治療。1.3""統(tǒng)計學方法采用SPSS"21.0統(tǒng)計學軟件對數據進行處理分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差（"）表示，比較采用方差分析，組間比較采用秩和檢驗及獨立樣本Kruskal-Wallis檢驗，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。患者人口學特征采用描述性統(tǒng)計分析。應用Kaplan-Meier生存分析法繪制生存曲線，應用Cox回歸分析探討患者預后的影響因素，對單因素分析中Plt;0.05的因素行多因素回歸分析。2""結果2.1""病因分析HPS患者中感染相關HLH（infection"associated"HLH，IAHLH）40例，其中病毒感染20例[EB病毒（epstein-barr"virus，EBV）感染10例，呼吸道合胞病毒2例，巨細胞病毒感染1例，中樞非典型病毒感染1例，腺病毒2例，其他病毒4例]。自身免疫疾病相關HPS（autoimmune"disease"associed"HPS，AAHS）15例（系統(tǒng)性紅斑狼瘡11例，類風濕關節(jié)炎1例，未分化結締組織病3例）。淋巴瘤相關HPS（lymphoma"associated"HPS，LAHS）10例（彌漫大B細胞淋巴瘤3例，間變大細胞淋巴瘤2例，NK-T細胞淋巴瘤5例）。原發(fā)于家族性HLH（familial"HLH，FHL）3例，均為UNC13D突變。2.2""臨床表現及實驗室檢查患者中位發(fā)病年齡為49（17～75）歲；脾大36例（53.73%），淋巴結腫大27例（40.3%），消化道出血1例（1.5%），胸腔積液6例（8.2%），敗血癥11例（16.18%）。92.64%患者出現發(fā)熱，82.35%患者發(fā)現鐵蛋白升高，95.59%患者出現血細胞減少。僅8.82%的患者出現纖維蛋白原降至1.5g/L以下，其中2例患者出現活化部分凝血活酶時間（activated"partial"thromboplastin，APTT）、凝血酶原時間（prothrombin"time，PT）不凝。27例患者的丙氨酸轉氨酶（alanine"aminotransferase，ALT）高于正常2倍，34例患者的天冬氨酸轉氨酶（aspartate"aminotransferase，AST）高于正常2倍，31例患者的乳酸脫氫酶（lactate"dehydrogenase，LDH）升高，以淋巴瘤患者升高尤為明顯。HPS特異性檢測方面，34例患者的sCD5明顯升高，25例患者的NK細胞活性降低，見表1。2.3""治療及預后所有患者均根據HPS-94的初始8周治療建議。其中行血漿置換治療30例，占93.8%。患者中位生存時間32個月，12例死亡，其中6例為LAHS，4例為IAHLH，2例為FHL，治療有效率82.35%。6例死亡LAHS患者中，4例NK/T細胞淋巴瘤，2例彌漫大B細胞淋巴瘤；2例FHL均為年輕患者，其中合并EB病毒感染6例。LAHS死亡率高達50%。進一步比較發(fā)現EBV陽性組與EBV陰性組之間生存時間比較差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.0001），見圖1；AAHS組與IAHLH組患者的生存時間比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.1025），見圖2；AAHS組與LAHS組患者的生存時間比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.3395），見圖3；IAHLH組與LAHS組患者的生存時間比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.1110），見圖4。對初診患者的年齡、白細胞、血紅蛋白、血小板計數（platelet"count，PLT）、肝腎功能、鐵蛋白、纖維蛋白原、sCD25、EBV感染等因素進行單因素分析，結果顯示血清鐵蛋白（serum"ferritin，SF）、EBV感染、PLT（lt;20×109/L）、年齡gt;60歲、APTTgt;60s是影響患者HPS的不良因素（Plt;0.05）。多因素分析顯示PLTlt;20×109/L、EBV感染為HPS的不良預后因素，EBV感染、PLTlt;20×109/L提示預后不良，見表2。3""討論HPS是微生物感染或發(fā)生其他疾病后因機體細胞功能缺陷、抗原不能被有效及時清除而釋放大量細胞因子引發(fā)的一種以過度炎癥反應為特征的臨床綜合征。HPS分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性是由于相關基因如PRFl、UNCl3D、STXll等異常，多見于兒童，個別發(fā)生于成年人[2]；繼發(fā)性HPS中IAHLH最多見，其次為惡性腫瘤和風濕免疫性疾病[3-6]。臨床上成人HPS與多種疾病有關，研究發(fā)現感染是成人HPS的主要原因，其中EBV感染相關HPS最常見，其次是腫瘤和自身免疫性疾病[5-8]。本研究病例中IAHLH占比58.82%，與相關報道研究結果一致[6-8]。本研究發(fā)現在所有感染中病毒感染占50%，EBV占所有病毒感染的50%，提示在所有病毒感染患者中EBV感染是誘發(fā)HPS的主要因素，可能與EBV感染多在患者體內B細胞復制、導致細胞功能不全、清除病毒能力下降有關，引起巨噬細胞激活和噬血現象[9]。腫瘤繼發(fā)性HPS中以血液腫瘤為主，尤其是淋巴瘤，而實體瘤相對少見[10]。本研究所有腫瘤繼發(fā)性HPS均為非霍奇金淋巴瘤患者，占所有患者的14.7%，以NK/T細胞淋巴瘤為主；AAHS占比22.0%，主要原發(fā)病為系統(tǒng)性紅斑狼瘡，其次是未分化結締組織病，與相關文獻報道一致[10]。HPS臨床缺乏特異性，發(fā)熱是絕大多數患者的首發(fā)癥狀。目前大多數學者認為不明原因的持續(xù)發(fā)熱、血細胞減少、肝脾腫大應懷疑HPS可能[4]。發(fā)熱是HPS最常見的臨床表現，本研究患者發(fā)熱占比92.64%，熱型無明顯規(guī)律。肝功能異常是HPS的重要表現，68例成人HPS中肝功能異常占比75.00%，個別患者出現肝功能衰竭，主要機制是炎癥細胞侵犯肝臟所致，而肝功能異常進一步導致凝血功能異常，使疾病進一步惡化。另外本研究發(fā)現所有患者SF均升高。SF升高不僅見于HPS，也可見于肝功能損害、嚴重感染等疾病[11-12]。研究發(fā)現SFgt;500μg/L診斷HPS的敏感度是84%，SFgt;2000μg/L作為診斷兒童HPS標準的敏感度達70%，特異性為68%[13]。研究表明SFlt;500μg/L對兒童和成人診斷HPS都有很好的負性評價意義[12]。雖然SF升高在HPS仍存在爭議，但SF升高對HPS有很好的提示作用，當SF顯著升高時，需警惕HPS可能。HPS治療關鍵是病因治療，目前尚無統(tǒng)一標準化治療方案。HPS-94方案和HPS-2004方案目前仍是一線治療方案[14]。關于成人HPS目前更推薦采取個體化方案，針對不同病因選擇不同治療方案，在進行病因治療的基礎上，選擇HPS-94方案。研究發(fā)現依托泊苷及時運用可有效降低HPS的死亡率[15]，因此本研究對所有確診的HPS患者均搶先使用依托泊苷治療，部分患者行血漿置換輔助治療。本研究的68例患者中死亡12例，死亡率17.65%，明顯高于國內其他研究結果[8-11]。分析原因：①與所選患者組成比例（感染相關HPS比重較大，EBV感染比例偏低）有關；②存在地域因素的影響且樣本量偏小；③治療過程中，本研究搶先使用依托泊苷治療，并利用血漿置換阻斷炎癥因子風暴，降低患者死亡率。單因素分析發(fā)現年齡gt;60歲、APTTgt;60s、SF水平明顯升高、EBV感染是HPS的獨立預后因素。研究發(fā)現PLTlt;39.5×109/L是HPS患者的獨立危險因素[16]；國內學者研究發(fā)現EBV感染是HPS的獨立預后因素[9，16]。本研究發(fā)現EBV感染患者占所有死亡患者的5