[摘要]"多發(fā)性骨髓瘤是臨床常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。近年來，多發(fā)性骨髓瘤患者的生存質(zhì)量得到顯著改善，但仍無法治愈。多數(shù)患者可出現(xiàn)復(fù)發(fā)、耐藥，甚至疾病進(jìn)展為復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤。隨著醫(yī)療水平和臨床研究的不斷進(jìn)步，新型抗多發(fā)性骨髓瘤藥物、原有靶向藥物的新一代產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，展現(xiàn)出顯著療效和良好的安全性，為延長(zhǎng)患者生存期、改善患者生活質(zhì)量提供希望。本文對(duì)CD3×B細(xì)胞成熟抗原雙特異性抗體藥物的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行收集和總結(jié)，以期了解目前的研發(fā)趨勢(shì)，為復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者治療方案的制定提供參考。[關(guān)鍵詞]"多發(fā)性骨髓瘤；雙特異性抗體；靶向藥物1""概述多發(fā)性骨髓瘤是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，通常伴隨高血鈣、腎功能不全、血細(xì)胞減少、骨損傷等并發(fā)癥。目前，治療手段的進(jìn)步顯著改善患者的預(yù)后，但隨著時(shí)間的推移，部分患者發(fā)展為復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤[1]。免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑是多發(fā)性骨髓瘤的主要治療藥物，可有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，改善患者生存質(zhì)量。此外，單克隆抗體和嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric"antigen"receptor"T"cell，CAR-T）免疫治療為復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者提供新的治療選擇。近年來，針對(duì)復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，新型治療方法如雙特異性抗體和雙特異性T細(xì)胞銜接子（bispecific"T-cell"engager，BiTE）展現(xiàn)出顯著療效，并已獲準(zhǔn)用于這一疾病的治療。CAR-T免疫治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的療效顯著，但仍存在局限性。首先，CAR-T細(xì)胞的生產(chǎn)需數(shù)周時(shí)間，約15%的患者在此期間疾病進(jìn)展而導(dǎo)致治療終止；其次，CAR-T免疫治療價(jià)格昂貴；第三，CAR-T免疫治療須在特定的、具備資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中進(jìn)行；最后，治療效果因人而異，且存在嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。因此，CAR-T免疫治療的受眾患者較少。CD3×B細(xì)胞成熟抗原（B"cell"maturation"antigen，BCMA）雙特異性抗體可通過與內(nèi)源性T細(xì)胞和表達(dá)BCMA的骨髓瘤細(xì)胞同時(shí)結(jié)合觸發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的骨髓瘤細(xì)胞溶解。本文系統(tǒng)分析CD3×BCMA雙特異性抗體治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的作用機(jī)制、臨床進(jìn)展及不良反應(yīng)。2""作用機(jī)制BCMA也稱為CD269，是一種在成熟B細(xì)胞和漿細(xì)胞上表達(dá)的抗原。BCMA可激活多種促進(jìn)細(xì)胞存活和增殖的信號(hào)通路，包括核因子κB、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2等，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活和增殖[2]。多發(fā)性骨髓瘤中的BCMA表達(dá)水平顯著升高，可作為復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的重要治療靶點(diǎn)之一[3]。CD3×BCMA雙特異性抗體可靶向T細(xì)胞表面的CD3和骨髓瘤細(xì)胞表面的BCMA，一端連接BCMA+骨髓瘤細(xì)胞，另一端通過T細(xì)胞上的CD3受體連接微環(huán)境中的T細(xì)胞，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡和溶解[4]。3""臨床前研究臨床前研究結(jié)果支持CD3×BCMA雙特異性抗體在治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤方面的潛力。一項(xiàng)關(guān)于CD3×BCMA雙特異性抗體特立妥單抗的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，0.5mg和1mg的特立妥單抗可顯著阻斷多發(fā)性骨髓瘤小鼠的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，10mg和50mg的特立妥單抗可使腫瘤顯著消退；研究進(jìn)一步證實(shí)特立妥單抗可在低濃度下有效誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的殺傷能力[5]。另一種CD3×BCMA雙特異性抗體埃納妥單抗的臨床前研究證實(shí)，其可誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞系和患者原代細(xì)胞的劑量依賴性死亡。在原位骨髓瘤異種移植模型中，埃納妥單抗也顯示出顯著的腫瘤消退效果[6]。4""復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療4.1""特立妥單抗特立妥單抗是首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的CD3×BCMA雙特異性抗體。MajesTEC-1研究在165例既往接受過至少3種治療的復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中評(píng)估特立妥單抗的劑量、安全性和有效性[7-8]。研究顯示在中位隨訪22個(gè)月后，患者的客觀緩解率（objective"response"rate，ORR）為63%，完全緩解（complete"response，CR）率為43%，無進(jìn)展生存（progression"free"survival，PFS）和總生存（overall"survival，OS）時(shí)間分別為12.5和21.9個(gè)月。一項(xiàng)多中心回顧性研究納入110例接受過特立妥單抗治療的患者，其中86%接受過三線治療，76%接受過五線治療，35%曾接觸過BCMA靶向治療，結(jié)果顯示既往接受過和未接受過BCMA靶向治療患者的ORR分別為54%和67%[9]。真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)與MajesTEC-1研究中觀察到的ORR和反應(yīng)相似[10]。Dima等[11]研究發(fā)現(xiàn)接受特立妥單抗治療的復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的總體緩解率相當(dāng)（年齡gt;70歲者緩解率70.6%，年齡≤70歲者緩解率63.91%，P=0.13）。盡管老年患者基線條件較差，但特立妥單抗在老年患者中耐受性良好，但需加強(qiáng)支持治療以降低治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。綜上，特立妥單抗對(duì)復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效顯著且持久，適用于各年齡段，為高齡患者提供重要選擇。4.2""埃納妥單抗MagnetisMM-1是一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期、開放標(biāo)簽、多中心研究，旨在評(píng)估埃納妥單抗在復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)及初步療效。結(jié)果顯示ORR為70%[12]。MagnetisMM-3研究是一項(xiàng)單臂、多中心、開放標(biāo)簽的Ⅱ期試驗(yàn)，共納入123例接受埃納妥單抗單藥治療的復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者[13]。該項(xiàng)研究顯示，埃納妥單抗的臨床效果顯著，其ORR為61%、CR率為31.7%，89.7%的患者可實(shí)現(xiàn)微小殘留病變陰性。MagnetisMM-5是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)的Ⅲ期研究，旨在測(cè)試埃納妥單抗單獨(dú)及其與達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的效果，并與當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行比較。該研究預(yù)計(jì)納入854例復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，于2026年初步完成。綜上，埃納妥單抗作為一種新型治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的藥物，在前期研究中已展現(xiàn)出顯著療效和安全性。5""不良事件5.1""特立妥單抗在MajesTEC-1研究中，給予特立妥單抗的多發(fā)性骨髓瘤患者的細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine"release"syndrome，CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（immunenbsp;effector"cell-associated"neurotoxicity"syndrome，ICANS）的發(fā)生率分別為72%和3%，并觀察到6例與治療相關(guān)的死亡事件[8]。一項(xiàng)多中心回顧性研究顯示，給予特立妥單抗的多發(fā)性骨髓瘤患者的CRS和ICANS發(fā)生率分別為56%和11%，≥3級(jí)的CRS和ICANS發(fā)生率分別為3.5%和4.6%[9]。既往接受過其他T細(xì)胞靶向治療、使用特立妥單抗患者的CRS發(fā)生率為37%，而既往未接受T細(xì)胞靶向治療患者的CRS發(fā)生率高達(dá)80%[14]。5.2""埃納妥單抗在MagnetisMM-1研究中，接受埃納妥單抗治療的復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者最常見的不良反應(yīng)為CRS、血液學(xué)毒性及感染事件，其中治療相關(guān)不良事件主要表現(xiàn)為貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少癥和淋巴細(xì)胞減少癥；≥3級(jí)不良事件以中性粒細(xì)胞減少、感染（包括肺炎和敗血癥）、貧血、淋巴細(xì)胞減少及血小板減少為主?？梢?，多發(fā)性骨髓瘤患者對(duì)埃納妥單抗的總體耐受性良好[13]。6""治療選擇特立妥單抗和埃納妥單抗皆為靶向骨髓瘤細(xì)胞表面BCMA的雙特異性抗體。盡管MajesTEC-1和MagnetisMM-3研究招募的患者群體非常相似，但與MajesTEC-1研究相比，MagnetisMM-3研究招募的三線難治性患者比例和五線難治性患者比例略高。由于MagnetisMM-3研究的數(shù)據(jù)尚不成熟，無法對(duì)PFS和緩解持續(xù)時(shí)間進(jìn)行比較?？傮w而言，這兩種藥物的療效數(shù)據(jù)較為相似，但由于缺乏直接比較研究，無法輕易對(duì)比兩種藥物之間的交叉實(shí)驗(yàn)結(jié)果。由于特立妥單抗和埃納妥單抗具有相同的靶抗原和給藥途徑，使得兩藥的相似之處多于差異，因此不太可能有實(shí)質(zhì)性的臨床差異。這兩種藥物的主要區(qū)別在于劑量和治療方案。特立妥單抗的劑量選擇通?；隗w質(zhì)量決定：初始階梯劑量遞增方案（第1天0.06mg/kg，隨后0.3mg/kg，最終1.5mg/kg），之后維持1.5mg/（kg·周）治療；而埃納妥單抗多采用固定劑量：初始階梯劑量（第1周期第1天12mg，第4天32mg）后，維持76mg/周治療[15]。兩種藥物的治療時(shí)間均是持續(xù)使用，直至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)。已有前瞻性研究試圖評(píng)估這種劑量遞增的給藥方法，但尚無評(píng)估劑量遞減方法療效的數(shù)據(jù)。根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的劑量，治療24周后，對(duì)達(dá)到部分緩解或獲得更好療效的患者，埃納妥單抗可過渡到每2周給藥1次；而使用特立妥單抗的患者需達(dá)到并維持CR或更好療效至少6個(gè)月，才能過渡到每2周給藥1次，這是兩藥治療方案的最大區(qū)別[15]。盡管特立妥單抗和埃納妥單抗對(duì)復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者均有一定療效，但仍有部分患者可出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。一項(xiàng)小型回顧性研究數(shù)據(jù)顯示，使用雙特異性抗體后，復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者繼續(xù)接受其他類型雙特異性抗體或CAR-T免疫治療，第一次挽救性治療的ORR仍可超過50%[16]。BCMA靶向的雙特異性抗體同樣可作為BCMA"CAR-T免疫治療失敗后的一種有效挽救性治療選擇。相較于單次給藥的BCMA"CAR-T免疫治療，BCMA靶向雙特異性抗體的主要缺點(diǎn)是需要持續(xù)給藥直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，但在治療途徑上具有明顯優(yōu)勢(shì)。CAR-T免疫治療是一種革命性免疫療法，其治療的主要限制之一是產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)間較長(zhǎng)，這可能導(dǎo)致患者治療延誤。雙特異性抗體具有即用性的優(yōu)勢(shì)，從而縮短治療前的等待時(shí)間[17]。此外，與CAR-T免疫治療相比，雙特異性抗體治療還具有較低的CRS和ICANS風(fēng)險(xiǎn)。在最初接受BCMA"CAR-T免疫治療但未能達(dá)到非常好的部分緩解（very"good"partial"response，VGPR）的患者，在疾病復(fù)發(fā)后采用BCMA靶向雙特異性抗體作為挽救性治療，有67%的患者能達(dá)到或超過VGPR的療效[18]。這一數(shù)據(jù)表明雙特異性抗體對(duì)初次BCMA"CAR-T免疫治療反應(yīng)不佳的患者是一種有效的后續(xù)治療選擇。在MajesTEC-1和MagnetisMM-3研究中，排除了既往接受過抗BCMA治療的患者，因?yàn)榭笲CMA治療可引起編碼BCMA的基因TNFRSF17發(fā)生缺失或表達(dá)下調(diào)，這是一種潛在的耐藥機(jī)制[19-20]。TNFRSF17基因缺失可影響B(tài)CMA靶向雙特異性抗體的療效?；仡櫺詳?shù)據(jù)顯示，即使在既往接受過抗BCMA治療的患者中，特立妥單抗和埃納妥單抗等BCMA靶向雙特異性抗體也顯示出良好的療效[21]。在預(yù)處理方面，特立妥單抗與帶狀皰疹再激活具有潛在關(guān)聯(lián)。臨床醫(yī)生通常建議在治療期間預(yù)防性使用抗病毒藥物，以降低這種并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于埃納妥單抗，臨床實(shí)踐指南中的預(yù)防措施更加全面，除使用抗菌藥物和抗病毒藥物預(yù)防感染外，還建議在適當(dāng)情況下補(bǔ)充靜脈注射免疫球蛋白，以增強(qiáng)患者的免疫力。7""小結(jié)與展望CD3×BCMA靶向雙特異性抗體是治療復(fù)發(fā)難