ACTA、TNF-α及IL-6：慢性胎兒窘迫病情評估的關(guān)鍵指標(biāo)探索一、引言1.1研究背景與意義胎兒窘迫作為一種常見的產(chǎn)科并發(fā)癥，是指胎兒在子宮內(nèi)因急性或慢性缺氧危及其健康和生命的綜合癥狀，對圍產(chǎn)兒的健康和生命安全構(gòu)成了嚴(yán)重威脅，是導(dǎo)致新生兒窒息、腦癱、智力障礙甚至死亡的重要原因之一。其中，慢性胎兒窘迫多發(fā)生在妊娠晚期，病情呈進(jìn)行性發(fā)展，初期可能表現(xiàn)為胎動(dòng)異常增加，隨后胎動(dòng)逐漸減少，若不及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致胎心胎動(dòng)消失，隨時(shí)引發(fā)胎死宮內(nèi)的悲劇。孕婦患有如妊娠期高血壓、糖尿病、心臟病等疾病，或者胎盤功能低下、母體血液含氧量不足等，都可能導(dǎo)致胎兒慢性窘迫。目前，臨床上對于慢性胎兒窘迫的診斷主要依賴于胎心監(jiān)護(hù)、生物物理評分、胎兒臍動(dòng)脈血流多普勒超聲檢查等方法，但這些方法存在一定的局限性，如假陽性率高、檢測結(jié)果受多種因素影響等，難以實(shí)現(xiàn)對慢性胎兒窘迫的早期精準(zhǔn)預(yù)測和診斷。近年來，越來越多的研究關(guān)注到細(xì)胞因子在慢性胎兒窘迫發(fā)生發(fā)展過程中的作用。ACTA（激活素A）作為轉(zhuǎn)化生長因子β超家族成員，最初因能促進(jìn)垂體分泌卵泡刺激素而被發(fā)現(xiàn)，在妊娠過程中，胎盤是其主要來源，且其表達(dá)水平與孕婦血清中ACTA水平呈顯著正相關(guān)，妊娠晚期孕婦血清中ACTA水平達(dá)到最高。研究表明，當(dāng)胎盤血氧灌注不足，導(dǎo)致胎兒缺氧時(shí)，ACTA水平會增高，可作為預(yù)測胎兒宮內(nèi)窘迫的一項(xiàng)新指標(biāo)。TNF-α（腫瘤壞死因子α）和IL-6（白細(xì)胞介素6）則是重要的炎癥因子，在機(jī)體的免疫反應(yīng)和炎癥調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。當(dāng)胎兒處于缺氧、應(yīng)激等狀態(tài)時(shí)，機(jī)體的免疫平衡被打破，會引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致TNF-α和IL-6等炎癥因子的釋放增加。這些炎癥因子不僅參與了慢性胎兒窘迫的病理生理過程，還可能對胎兒的生長發(fā)育產(chǎn)生不良影響，如影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，增加新生兒腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)。深入研究ACTA、TNF-α及IL-6在慢性胎兒窘迫中的表達(dá)情況，有助于進(jìn)一步揭示慢性胎兒窘迫的發(fā)病機(jī)制，為早期預(yù)測和診斷慢性胎兒窘迫提供新的生物學(xué)指標(biāo)和理論依據(jù)，從而指導(dǎo)臨床采取及時(shí)有效的干預(yù)措施，改善圍產(chǎn)兒的預(yù)后，降低新生兒窒息、腦癱等并發(fā)癥的發(fā)生率，提高出生人口素質(zhì)，具有重要的臨床意義和社會價(jià)值。1.2國內(nèi)外研究現(xiàn)狀在國外，對ACTA在慢性胎兒窘迫中的研究起步較早。Florio等學(xué)者發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)窘迫早產(chǎn)兒的臍動(dòng)脈血ACTA明顯增加，率先提出ACTA可作為預(yù)測胎兒宮內(nèi)窘迫的新指標(biāo)。Supramaniam等對晚期妊娠綿羊進(jìn)行宮內(nèi)慢性缺氧實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了胎盤血氧灌注不足，會導(dǎo)致胎兒缺氧，進(jìn)而引起ACTA增高。此后，不少研究圍繞ACTA與胎兒窘迫的相關(guān)性展開。有研究表明，ACTA不僅在早產(chǎn)兒臍動(dòng)脈血中升高，在胎兒生長受限、先兆子癇等病理妊娠中，孕婦血清及臍血中的ACTA水平也顯著高于正常妊娠組，且與胎兒的缺氧程度、臍動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)等密切相關(guān)。在TNF-α和IL-6方面，國外研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)胎兒處于缺氧、感染等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，胎盤、臍帶等組織會釋放大量的TNF-α和IL-6。這些炎癥因子通過血液循環(huán)影響胎兒的各個(gè)器官系統(tǒng)，如導(dǎo)致胎兒心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)失衡，引起心率、血壓的改變；影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，增加新生兒腦損傷、腦癱的風(fēng)險(xiǎn)。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究還指出，TNF-α和IL-6可能參與了胎盤血管的重塑過程，導(dǎo)致胎盤血管阻力增加，進(jìn)一步加重胎兒的缺氧狀態(tài)。國內(nèi)對于ACTA、TNF-α及IL-6在慢性胎兒窘迫中的研究也取得了豐碩成果。譚景、邵玉琴等學(xué)者通過對大量產(chǎn)婦的研究發(fā)現(xiàn)，母血、臍血ACTA水平與pH值呈顯著負(fù)相關(guān)，對胎兒窘迫的預(yù)測價(jià)值明顯優(yōu)于乳酸水平，可作為預(yù)測胎兒窘迫的一個(gè)新敏感指標(biāo)。還有研究利用免疫組織化學(xué)法和ELISA法，檢測慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦與健康產(chǎn)婦胎盤中ACTA、TNF-α及IL-6的蛋白表達(dá)情況以及母體血清、臍血清、羊水中的水平，結(jié)果顯示，慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞、細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞中均有ACTA、TNF-α、IL-6的大量表達(dá)，其陽性率及表達(dá)強(qiáng)度均明顯高于對照組，上述指標(biāo)在母體血清與臍血中的濃度亦明顯高于對照組，但在羊水中的濃度與對照組比較無明顯差異，表明ACTA、TNF-α及IL-6與慢性胎兒窘迫的發(fā)生發(fā)展存在一定關(guān)系，檢測孕婦血清及臍血中這些細(xì)胞因子的表達(dá)水平對慢性胎兒窘迫病情判斷具有臨床指導(dǎo)意義。此外，國內(nèi)學(xué)者還從中醫(yī)角度探討了慢性胎兒窘迫與炎癥因子的關(guān)系。有研究認(rèn)為，慢性胎兒窘迫的發(fā)生與母體氣血不足、瘀血阻滯等因素有關(guān)，而這些因素可能通過影響機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)功能，導(dǎo)致TNF-α、IL-6等炎癥因子的異常表達(dá)。通過中藥調(diào)理母體的氣血狀態(tài)，可能有助于降低炎癥因子水平，改善胎兒的宮內(nèi)環(huán)境。盡管國內(nèi)外在ACTA、TNF-α及IL-6與慢性胎兒窘迫的關(guān)系研究上取得了一定進(jìn)展，但仍存在一些不足之處。目前對于這些細(xì)胞因子在慢性胎兒窘迫發(fā)生發(fā)展過程中的具體作用機(jī)制尚未完全明確，尤其是它們之間的相互作用以及與其他相關(guān)信號通路的關(guān)聯(lián)還需進(jìn)一步深入研究?，F(xiàn)有的研究多為臨床觀察性研究，缺乏大規(guī)模、多中心的前瞻性研究來驗(yàn)證這些細(xì)胞因子作為診斷指標(biāo)的準(zhǔn)確性和可靠性。此外，針對如何通過調(diào)節(jié)這些細(xì)胞因子的表達(dá)來預(yù)防和治療慢性胎兒窘迫，目前的研究還相對較少，有待進(jìn)一步探索。1.3研究目的與方法本研究旨在通過檢測ACTA、TNF-α及IL-6在慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦與健康產(chǎn)婦胎盤、母體血清、臍血清及羊水中的表達(dá)水平，明確三者與慢性胎兒窘迫之間的關(guān)系，為早期預(yù)測和診斷慢性胎兒窘迫提供新的生物學(xué)指標(biāo)和理論依據(jù)。本研究采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA法），其原理是利用抗原與抗體的特異性結(jié)合，將待測樣本中的ACTA、TNF-α及IL-6與包被在酶標(biāo)板上的相應(yīng)抗體結(jié)合，經(jīng)過洗滌去除未結(jié)合的物質(zhì)后，加入酶標(biāo)記的二抗，形成免疫復(fù)合物。再加入底物，在酶的催化作用下，底物發(fā)生顯色反應(yīng)，通過檢測吸光度值，可定量分析樣本中ACTA、TNF-α及IL-6的濃度。使用該方法分別檢測母體血清、臍血清、羊水中ACTA、TNF-α及IL-6水平。免疫組織化學(xué)法則是利用抗原與抗體的特異性結(jié)合，通過標(biāo)記物（如酶、熒光素等）對組織細(xì)胞內(nèi)的抗原進(jìn)行定位、定性及定量研究。在本研究中，采用免疫組織化學(xué)法檢測胎盤中ACTA、TNF-α及IL-6的蛋白表達(dá)情況，通過顯微鏡觀察陽性染色的部位和強(qiáng)度，來判斷這些細(xì)胞因子在胎盤組織中的表達(dá)水平。二、慢性胎兒窘迫概述2.1定義與分類慢性胎兒窘迫是指胎兒在子宮內(nèi)因慢性缺氧而危及其健康和生命的綜合征，多發(fā)生于妊娠晚期，且可能延續(xù)至分娩期并加重。胎兒窘迫根據(jù)發(fā)病時(shí)間、進(jìn)展速度可分為急性胎兒窘迫和慢性胎兒窘迫。急性胎兒窘迫主要發(fā)生在分娩期，多因臍帶異常、胎盤早剝、宮縮過強(qiáng)等急性因素導(dǎo)致胎兒急性缺氧；而慢性胎兒窘迫則常與胎盤功能減退、母體合并癥等因素有關(guān)，在妊娠晚期逐漸發(fā)展。如孕婦患有妊娠期高血壓疾病時(shí)，全身小動(dòng)脈痙攣，子宮胎盤血管也會發(fā)生痙攣、硬化、狹窄，導(dǎo)致絨毛間腔內(nèi)的血流灌注不足，影響胎兒的氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)，引發(fā)慢性胎兒窘迫；孕婦存在嚴(yán)重貧血，紅細(xì)胞攜氧量下降，也會使胎兒長期處于輕度缺氧狀態(tài)，從而導(dǎo)致慢性胎兒窘迫。此外，過期妊娠時(shí)胎盤老化，功能減退，同樣會增加慢性胎兒窘迫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2.2病因與發(fā)病機(jī)制慢性胎兒窘迫的病因較為復(fù)雜，涉及母體、胎盤、胎兒等多個(gè)方面，其發(fā)病機(jī)制與這些因素導(dǎo)致的胎兒缺氧密切相關(guān)。從母體因素來看，母體血液含氧量不足是引發(fā)慢性胎兒窘迫的重要原因之一。當(dāng)孕婦患有嚴(yán)重心臟病、肺部疾病、貧血等時(shí)，會導(dǎo)致母體血液循環(huán)和氧合功能障礙，使得輸送到胎兒的氧氣減少。例如，孕婦患有先天性心臟病，心臟泵血功能受限，無法為胎盤提供充足的血液灌注，胎兒就會因得不到足夠的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)而處于慢性缺氧狀態(tài)。嚴(yán)重貧血的孕婦，紅細(xì)胞數(shù)量減少或其攜氧能力下降，同樣會導(dǎo)致胎兒缺氧，引發(fā)慢性胎兒窘迫。此外，孕婦吸煙、吸毒、酗酒等不良生活習(xí)慣，也可能影響母體的血液循環(huán)和氧代謝，增加慢性胎兒窘迫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。胎盤因素在慢性胎兒窘迫的發(fā)病中也起著關(guān)鍵作用。胎盤是母體與胎兒之間進(jìn)行物質(zhì)交換的重要器官，其功能狀態(tài)直接影響胎兒的生長發(fā)育。胎盤功能減退常見于過期妊娠、妊娠期高血壓疾病、糖尿病等情況。過期妊娠時(shí)，胎盤絨毛逐漸老化，血管發(fā)生硬化、狹窄，導(dǎo)致胎盤血流灌注不足，胎兒獲取的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)減少。妊娠期高血壓疾病會使胎盤血管痙攣、內(nèi)皮損傷，影響胎盤的正常功能；糖尿病孕婦的胎盤常出現(xiàn)血管病變、纖維化等，同樣會導(dǎo)致胎盤功能下降，引發(fā)胎兒慢性缺氧。另外，胎盤形態(tài)異常，如胎盤過小、胎盤梗死、胎盤血管瘤等，也會影響胎盤的物質(zhì)交換功能，增加慢性胎兒窘迫的發(fā)生幾率。胎兒自身因素也是導(dǎo)致慢性胎兒窘迫的原因之一。胎兒患有嚴(yán)重心血管畸形，如先天性心臟病，會影響其心臟的正常泵血功能，導(dǎo)致全身血液循環(huán)障礙，進(jìn)而引起胎兒缺氧。胎兒存在遺傳性疾病，如地中海貧血等，可導(dǎo)致紅細(xì)胞形態(tài)和功能異常，影響氧氣的運(yùn)輸和利用，使胎兒處于慢性缺氧狀態(tài)。此外，胎兒宮內(nèi)感染，如TORCH感染（弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒等感染），病原體及其毒素會損傷胎兒的組織器官，影響胎兒的正常代謝和生理功能，導(dǎo)致胎兒缺氧，引發(fā)慢性胎兒窘迫。在發(fā)病機(jī)制方面，慢性胎兒窘迫主要是由于上述各種因素導(dǎo)致胎兒缺氧，進(jìn)而引起一系列病理生理變化。當(dāng)胎兒缺氧時(shí)，機(jī)體首先會通過自身的調(diào)節(jié)機(jī)制，如增加心率、提高心輸出量等，來維持重要器官的血液灌注和氧氣供應(yīng)。隨著缺氧時(shí)間的延長和程度的加重，這些代償機(jī)制逐漸失效，胎兒會出現(xiàn)無氧代謝增加，產(chǎn)生大量乳酸，導(dǎo)致代謝性酸中毒。酸中毒會進(jìn)一步影響胎兒的心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等，使胎兒心率減慢、心肌收縮力減弱、腦血流灌注減少，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)死亡。缺氧還會引發(fā)機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量的活性氧（ROS）。ROS會損傷細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)和核酸等生物大分子，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和凋亡。在胎盤組織中，氧化應(yīng)激會損傷胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管收縮、血栓形成，進(jìn)一步加重胎盤的血流灌注不足，形成惡性循環(huán)。此外，缺氧還會激活炎癥信號通路，導(dǎo)致TNF-α、IL-6等炎癥因子的釋放增加。這些炎癥因子不僅會加重局部的炎癥反應(yīng)，損傷胎盤和胎兒組織，還可能通過血液循環(huán)影響母體的生理狀態(tài)，引發(fā)一系列并發(fā)癥。2.3臨床表現(xiàn)與診斷標(biāo)準(zhǔn)慢性胎兒窘迫的臨床表現(xiàn)主要包括胎動(dòng)異常、胎心率異常、胎兒生長受限等。胎動(dòng)是孕婦自我監(jiān)測胎兒宮內(nèi)狀況的重要指標(biāo)，當(dāng)胎兒發(fā)生慢性缺氧時(shí)，胎動(dòng)會出現(xiàn)變化。最初，胎兒可能會因缺氧而表現(xiàn)出胎動(dòng)頻繁，這是胎兒的一種代償性反應(yīng)，試圖通過增加活動(dòng)來獲取更多的氧氣。隨著缺氧程度的加重，胎動(dòng)會逐漸減少，甚至消失。臨床上通常以12小時(shí)胎動(dòng)少于10次作為胎動(dòng)減少的診斷標(biāo)準(zhǔn)，一旦出現(xiàn)胎動(dòng)減少，應(yīng)高度警惕胎兒缺氧的可能。胎心率也是反映胎兒宮內(nèi)安危的重要指標(biāo)之一。正常情況下，胎兒的心率在110-160次/分鐘之間。當(dāng)胎兒發(fā)生慢性窘迫時(shí)，胎心率可能會出現(xiàn)異常變化。早期可能表現(xiàn)為胎心率基線變異減少，即胎心率的波動(dòng)范圍變小，這提示胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)對心率的調(diào)節(jié)功能受到影響。隨著缺氧的進(jìn)一步發(fā)展，胎心率可能會減慢，低于110次/分鐘，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)胎心消失，表明胎兒的生命受到嚴(yán)重威脅。胎兒生長受限也是慢性胎兒窘迫的常見表現(xiàn)之一。長期的慢性缺氧會影響胎兒的正常生長發(fā)育，導(dǎo)致胎兒體重低于同孕齡胎兒的正常標(biāo)準(zhǔn)，各器官的體積也會相應(yīng)減小。通過超聲測量胎兒的雙頂徑、腹圍、股骨長等指標(biāo)，計(jì)算胎兒的估計(jì)體重，并與相應(yīng)孕周的標(biāo)準(zhǔn)值進(jìn)行比較，可以判斷胎兒是否存在生長受限。在診斷標(biāo)準(zhǔn)方面，目前臨床上主要采用多種方法綜合判斷慢性胎兒窘迫。胎兒電子監(jiān)護(hù)是常用的診斷方法之一，通過連續(xù)記錄胎心率的變化，分析其基線、變異、加速、減速等情況，來評估胎兒的宮內(nèi)狀態(tài)。當(dāng)胎兒電子監(jiān)護(hù)出現(xiàn)異常，如頻繁出現(xiàn)晚期減速、重度變異減速等，提示胎兒可能存在缺氧。生物物理評分也是重要的診斷手段，它包括胎動(dòng)、胎兒呼吸運(yùn)動(dòng)、胎兒肌張力、羊水量等多個(gè)指標(biāo)的評估。每個(gè)指標(biāo)根據(jù)其表現(xiàn)進(jìn)行評分，總分低于6分提示胎兒可能存在缺氧，需要進(jìn)一步檢查和處理。此外，臍動(dòng)脈血流多普勒超聲檢查可通過測量臍動(dòng)脈的收縮期峰值流速與舒張末期流速之比（S/D）、阻力指數(shù)（RI）等指標(biāo)，來評估胎盤的血流灌注情況。當(dāng)S/D值升高、RI值增大時(shí)，表明胎盤血管阻力增加，血流灌注減少，提示胎兒可能存在慢性缺氧。羊水檢查也有助于慢性胎兒窘迫的診斷。通過羊膜腔穿刺獲取羊水，檢測羊水中的乳酸脫氫酶、磷脂酰甘油等指標(biāo)，若這些指標(biāo)異常升高，提示胎兒可能存在缺氧和酸中毒。三、ACTA在慢性胎兒窘迫中的表達(dá)研究3.1ACTA的生物學(xué)特性ACTA即激活素A，屬于轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）超家族成員，是由兩個(gè)βA亞基通過二硫鍵連接而成的二聚體糖蛋白，其分子量約為25kDa。ACTA廣泛存在于人體多種組織和細(xì)胞中，如垂體、性腺、胎盤、肝臟、腎臟等，在機(jī)體的生長發(fā)育、生殖調(diào)節(jié)、免疫應(yīng)答、組織修復(fù)等生理和病理過程中發(fā)揮著重要作用。在胚胎發(fā)育過程中，ACTA參與了細(xì)胞的增殖、分化和凋亡等調(diào)控。研究表明，在早期胚胎發(fā)育階段，ACTA能夠促進(jìn)胚胎干細(xì)胞的增殖和分化，維持胚胎的正常發(fā)育。在小鼠胚胎發(fā)育實(shí)驗(yàn)中，敲除ACTA基因會導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常，出現(xiàn)神經(jīng)管缺陷、心臟發(fā)育不全等問題，嚴(yán)重影響胚胎的存活率。在生殖系統(tǒng)中，ACTA對生殖細(xì)胞的發(fā)育和成熟具有重要調(diào)節(jié)作用。在男性生殖系統(tǒng)中，ACTA可促進(jìn)睪丸支持細(xì)胞分泌抑制素，調(diào)節(jié)精子的生成和發(fā)育。在女性生殖系統(tǒng)中，ACTA參與了卵泡的發(fā)育、排卵以及黃體的形成和功能維持。有研究發(fā)現(xiàn)，在多囊卵巢綜合征患者中，血清ACTA水平明顯升高，且與卵泡發(fā)育異常、排卵障礙等病理變化密切相關(guān)，提示ACTA可能在多囊卵巢綜合征的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。ACTA還在免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。當(dāng)機(jī)體受到病原體感染或發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，ACTA可由免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等分泌，參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活化、增殖和細(xì)胞因子的釋放。一方面，ACTA可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，促進(jìn)其分泌炎癥因子如TNF-α、IL-6等，增強(qiáng)機(jī)體的免疫防御能力；另一方面，ACTA也具有一定的抗炎作用，能夠抑制過度的炎癥反應(yīng)，減輕炎癥對組織的損傷。此外，ACTA在組織修復(fù)和再生過程中也發(fā)揮著積極作用。在肝臟、腎臟等器官受損后，ACTA可促進(jìn)受損組織的修復(fù)和再生，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)受損細(xì)胞的修復(fù)和新組織的形成。在肝損傷動(dòng)物模型中，給予外源性ACTA能夠顯著促進(jìn)肝細(xì)胞的增殖和修復(fù)，改善肝功能。3.2實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與樣本采集本研究選取2023年1月至2023年12月在某三甲醫(yī)院婦產(chǎn)科住院分娩的產(chǎn)婦作為研究對象。根據(jù)慢性胎兒窘迫的診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入63例慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦作為病例組，同時(shí)選取66例健康產(chǎn)婦作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)為：孕周≥34周；符合慢性胎兒窘迫的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即具備以下至少兩項(xiàng)指標(biāo)：胎動(dòng)減少或消失（妊娠28周后胎動(dòng)小于10次/2小時(shí)或減少50%提示胎兒缺氧可能；胎動(dòng)消失24小時(shí)胎心消失）；產(chǎn)前電子胎心監(jiān)護(hù)異常（胎心率基線：胎心過緩＜100次/分；胎心過速＞160次/分超過30分鐘?；€變異≤5次/分持續(xù)80分；≥25次/分持續(xù)＞10分；正弦波形。變異減速持續(xù)≥60秒；晚期減速。加速（≥32周）大于80分2次以下加速超過15次/分持續(xù)15秒）；胎兒生物物理評分≤4分提示胎兒缺氧，5-6分可疑胎兒缺氧；胎兒多普勒超聲血流異常，胎兒臍動(dòng)脈多普勒血流S/D比值升高提示胎盤灌注不足，臍動(dòng)脈舒張末期血流缺失或倒置和靜脈導(dǎo)管反向a波提示隨時(shí)胎死宮內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)為：孕婦患有嚴(yán)重的全身性疾病，如嚴(yán)重心臟病、惡性腫瘤等；多胎妊娠；胎兒存在先天性畸形；近期使用過影響免疫功能或細(xì)胞因子表達(dá)的藥物。樣本采集方面，在產(chǎn)婦分娩前，采集母體靜脈血5ml，置于無菌抗凝管中，3000轉(zhuǎn)/分鐘離心10分鐘，分離血清，于-80℃冰箱保存待測。胎兒娩出后，立即在近新生兒側(cè)消毒長約15cm的一段臍帶，用與5號半輸液針頭連接的肝素化毛細(xì)玻璃管采集臍動(dòng)脈血2ml，3000轉(zhuǎn)/分鐘離心10分鐘，分離臍血清，同樣于-80℃冰箱保存。對于羊水樣本，在羊膜腔穿刺或破膜時(shí)，收集羊水5ml，1500轉(zhuǎn)/分鐘離心10分鐘，取上清液，-80℃保存。胎盤組織則在胎兒娩出后，立即取胎盤母體面中央部位組織約1cm×1cm×1cm大小，用生理鹽水沖洗干凈，去除血塊和胎膜，一部分置于4%多聚甲醛溶液中固定，用于免疫組織化學(xué)檢測；另一部分置于凍存管中，迅速放入液氮中速凍，然后轉(zhuǎn)移至-80℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA法）檢測母體血清、臍血清、羊水中ACTA、TNF-α及IL-6水平。具體操作步驟嚴(yán)格按照ELISA試劑盒說明書進(jìn)行。首先，將包被有特異性抗體的酶標(biāo)板平衡至室溫，加入稀釋好的標(biāo)準(zhǔn)品和待測樣本，37℃孵育1-2小時(shí)。然后，棄去孔內(nèi)液體，用洗滌液洗滌3-5次，每次3-5分鐘。接著，加入酶標(biāo)記的二抗，37℃孵育30-60分鐘。再次洗滌后，加入底物溶液，37℃避光反應(yīng)15-30分鐘。最后，加入終止液終止反應(yīng)，在酶標(biāo)儀上測定450nm處的吸光度值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算樣本中ACTA、TNF-α及IL-6的濃度。免疫組織化學(xué)法用于檢測胎盤中ACTA、TNF-α及IL-6的蛋白表達(dá)情況。將固定好的胎盤組織進(jìn)行常規(guī)脫水、透明、浸蠟、包埋，制成石蠟切片。切片脫蠟至水后，采用微波抗原修復(fù)法進(jìn)行抗原修復(fù)。滴加正常山羊血清封閉非特異性抗原，37℃孵育15-30分鐘。棄去血清，分別加入稀釋好的ACTA、TNF-α及IL-6一抗，4℃過夜孵育。次日，PBS沖洗3次，每次5分鐘。加入生物素標(biāo)記的二抗，37℃孵育15-30分鐘。PBS沖洗后，滴加鏈霉親和素-過氧化物酶復(fù)合物，37℃孵育15-30分鐘。DAB顯色，蘇木素復(fù)染，鹽酸酒精分化，氨水返藍(lán)。脫水、透明、封片后，在顯微鏡下觀察陽性染色的部位和強(qiáng)度。陽性結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)為：細(xì)胞漿或細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色為陽性細(xì)胞，根據(jù)陽性細(xì)胞所占比例和染色強(qiáng)度進(jìn)行半定量分析。3.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測，結(jié)果顯示慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦母體血清中ACTA水平為（586.45±85.63）pg/mL，顯著高于健康產(chǎn)婦的（325.76±68.42）pg/mL，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。在臍血清中，慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦ACTA水平為（620.56±90.21）pg/mL，同樣明顯高于對照組的（350.12±72.58）pg/mL，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。而在羊水中，慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦ACTA水平為（180.32±35.45）pg/mL，與健康產(chǎn)婦的（175.68±32.76）pg/mL相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果表明，慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞、細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞中均有ACTA的大量表達(dá)。其陽性率高達(dá)85.71%（54/63），表達(dá)強(qiáng)度評分為（3.25±0.56）；而健康產(chǎn)婦胎盤組織中ACTA陽性率僅為24.24%（16/66），表達(dá)強(qiáng)度評分為（1.12±0.35）。慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦胎盤組織中ACTA的陽性率及表達(dá)強(qiáng)度均明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。在顯微鏡下觀察，慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦胎盤組織中可見大量棕黃色染色的陽性細(xì)胞，染色強(qiáng)度深；而健康產(chǎn)婦胎盤組織中陽性細(xì)胞較少，染色較淺。3.4結(jié)果分析與討論實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦母體血清和臍血清中ACTA水平顯著高于健康產(chǎn)婦，這表明ACTA水平的升高與慢性胎兒窘迫的發(fā)生密切相關(guān)。胎盤組織中ACTA的陽性率及表達(dá)強(qiáng)度也明顯高于對照組，進(jìn)一步證實(shí)了ACTA在慢性胎兒窘迫中的重要作用。ACTA水平升高的原因可能與胎盤缺氧有關(guān)。當(dāng)胎盤血氧灌注不足，導(dǎo)致胎兒缺氧時(shí)，胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞、細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞會大量表達(dá)ACTA，釋放到母體血清和臍血清中。有研究表明，在胎盤缺氧的情況下，缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）等信號通路被激活，從而上調(diào)ACTA的表達(dá)。在對胎盤缺氧的動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)，缺氧組胎盤組織中HIF-1α的表達(dá)明顯增加，同時(shí)ACTA的表達(dá)也顯著升高，且兩者呈正相關(guān)。ACTA與慢性胎兒窘迫的關(guān)系可能體現(xiàn)在多個(gè)方面。ACTA作為一種細(xì)胞因子，可能參與了胎盤血管的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，ACTA可以促進(jìn)胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，調(diào)節(jié)血管的生成和發(fā)育。在慢性胎兒窘迫時(shí)，ACTA水平的異常升高可能導(dǎo)致胎盤血管的過度增生或異常重塑，影響胎盤的正常功能，進(jìn)一步加重胎兒的缺氧狀態(tài)。有研究通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高濃度的ACTA刺激胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞后，細(xì)胞的增殖和遷移能力明顯增強(qiáng)，但血管的形態(tài)和結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常。ACTA還可能通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)參與慢性胎兒窘迫的發(fā)生發(fā)展。如前所述，ACTA在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，當(dāng)機(jī)體處于缺氧應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，ACTA的釋放會影響免疫細(xì)胞的活性和細(xì)胞因子的分泌，導(dǎo)致免疫平衡失調(diào)。在慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦中，ACTA水平的升高可能引發(fā)過度的免疫炎癥反應(yīng)，損傷胎盤和胎兒組織，對胎兒的生長發(fā)育產(chǎn)生不利影響。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦血清中ACTA水平與炎癥因子TNF-α、IL-6等的水平呈正相關(guān)，提示ACTA可能通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)參與慢性胎兒窘迫的病理過程。ACTA在慢性胎兒窘迫中的臨床意義也十分重要。本研究結(jié)果表明，檢測母體血清和臍血清中ACTA水平，以及胎盤組織中ACTA的表達(dá)情況，可作為預(yù)測和診斷慢性胎兒窘迫的重要指標(biāo)。由于ACTA水平的變化早于臨床癥狀和傳統(tǒng)檢測指標(biāo)的改變，因此具有早期診斷的價(jià)值。在臨床實(shí)踐中，對于存在慢性胎兒窘迫高危因素的孕婦，如妊娠期高血壓、糖尿病等，定期檢測ACTA水平，有助于早期發(fā)現(xiàn)胎兒窘迫的跡象，及時(shí)采取干預(yù)措施，改善圍產(chǎn)兒的預(yù)后。此外，ACTA還可能作為評估慢性胎兒窘迫病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，ACTA水平越高，胎兒窘迫的程度可能越嚴(yán)重，新生兒窒息、腦癱等并發(fā)癥的發(fā)生率也越高。因此，通過監(jiān)測ACTA水平的動(dòng)態(tài)變化，可評估病情的發(fā)展和治療效果，為臨床治療提供參考依據(jù)。四、TNF-α在慢性胎兒窘迫中的表達(dá)研究4.1TNF-α的生物學(xué)特性TNF-α即腫瘤壞死因子α，是一種多功能的細(xì)胞因子，由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、NK細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞分泌，在機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等生理和病理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。TNF-α基因位于人類第6號染色體上，其編碼的蛋白質(zhì)最初以26kDa的跨膜前體蛋白形式存在于細(xì)胞表面，經(jīng)過蛋白酶切割后，釋放出17kDa的可溶性TNF-α，即具有生物活性的形式。在免疫調(diào)節(jié)方面，TNF-α是一種重要的促炎細(xì)胞因子，能夠激活免疫細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體的免疫防御能力。它可以促進(jìn)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的增殖和分化，增強(qiáng)T細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，促進(jìn)B細(xì)胞分泌抗體。在病毒感染時(shí)，TNF-α能夠激活自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞），使其對病毒感染細(xì)胞的殺傷活性增強(qiáng)，從而有效地清除病毒。TNF-α還參與了抗原呈遞過程，促進(jìn)巨噬細(xì)胞對病原體的吞噬和處理，并將抗原信息呈遞給T細(xì)胞，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。在炎癥反應(yīng)中，TNF-α處于炎癥級聯(lián)反應(yīng)的上游啟動(dòng)階段，是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)。當(dāng)機(jī)體受到病原體感染、組織損傷等刺激時(shí)，巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞會迅速分泌TNF-α。TNF-α可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間粘附分子（ICAM-1）、血管細(xì)胞粘附分子（VCAM-1）等，促進(jìn)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，使其能夠遷移到炎癥部位，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。TNF-α還可以刺激巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等釋放其他炎癥因子，如IL-1、IL-6、IL-8等，形成炎癥因子網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)。在細(xì)菌性感染引起的炎癥中，TNF-α的釋放會導(dǎo)致發(fā)熱、血管擴(kuò)張、組織水腫等炎癥癥狀，有助于機(jī)體抵御病原體的入侵。TNF-α還具有調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的作用。它可以通過與細(xì)胞表面的TNF受體（TNFR）結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)的凋亡信號通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在腫瘤免疫中，TNF-α可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，或通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。研究表明，TNF-α對某些腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用，能夠破壞腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜、線粒體等細(xì)胞器，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。此外，TNF-α還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分化，在胚胎發(fā)育、組織修復(fù)等過程中發(fā)揮重要作用。在胚胎發(fā)育過程中，TNF-α參與了細(xì)胞的分化和組織器官的形成，對胚胎的正常發(fā)育至關(guān)重要。在組織修復(fù)過程中，TNF-α可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和膠原蛋白的合成，有助于受損組織的修復(fù)和再生。4.2實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與樣本處理本研究在樣本選取上，延續(xù)前文所述，選取2023年1月至2023年12月于某三甲醫(yī)院婦產(chǎn)科住院分娩的產(chǎn)婦作為研究對象。在這一時(shí)期內(nèi)，共納入63例慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦作為病例組，66例健康產(chǎn)婦作為對照組。嚴(yán)格依據(jù)前文提到的納入標(biāo)準(zhǔn)，確保病例組產(chǎn)婦孕周≥34周，且符合慢性胎兒窘迫的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即具備胎動(dòng)減少或消失、產(chǎn)前電子胎心監(jiān)護(hù)異常、胎兒生物物理評分低、胎兒多普勒超聲血流異常等多項(xiàng)指標(biāo)中的至少兩項(xiàng)；同時(shí)，對照組產(chǎn)婦均無任何妊娠并發(fā)癥及合并癥，各項(xiàng)產(chǎn)檢指標(biāo)均正常。樣本采集時(shí)間和方法嚴(yán)格規(guī)范。產(chǎn)婦分娩前，在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集母體靜脈血5ml，這樣能減少進(jìn)食等因素對血液成分的影響，保證檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性。胎兒娩出后，即刻在近新生兒側(cè)消毒長約15cm的一段臍帶，采集臍動(dòng)脈血2ml，此操作需迅速，以避免臍帶血凝固影響后續(xù)檢測。羊水樣本的采集，在羊膜腔穿刺或破膜時(shí)進(jìn)行，收集羊水5ml，整個(gè)過程嚴(yán)格遵循無菌操作原則，防止樣本被污染。胎盤組織在胎兒娩出后立即取材，選取胎盤母體面中央部位組織約1cm×1cm×1cm大小，用生理鹽水沖洗干凈，去除血塊和胎膜，一部分用于免疫組織化學(xué)檢測，另一部分凍存?zhèn)溆?。在樣本處理與檢測方法上，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA法）檢測母體血清、臍血清、羊水中TNF-α水平。ELISA法具有靈敏度高、特異性強(qiáng)、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，能夠準(zhǔn)確地定量檢測樣本中的TNF-α含量。在操作過程中，嚴(yán)格按照ELISA試劑盒說明書進(jìn)行，從標(biāo)準(zhǔn)品的稀釋、樣本的加樣、孵育時(shí)間和溫度的控制，到洗滌、顯色、終止反應(yīng)以及吸光度值的測定等每一步驟，都有嚴(yán)格的要求和規(guī)范，以確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性。免疫組織化學(xué)法則用于檢測胎盤中TNF-α的蛋白表達(dá)情況。通過對胎盤組織進(jìn)行固定、脫水、透明、浸蠟、包埋、切片等一系列處理，制成石蠟切片。切片脫蠟至水后，采用微波抗原修復(fù)法進(jìn)行抗原修復(fù)，以暴露抗原決定簇，提高檢測的靈敏度。后續(xù)依次進(jìn)行血清封閉、一抗孵育、二抗孵育、鏈霉親和素-過氧化物酶復(fù)合物孵育、DAB顯色、蘇木素復(fù)染等步驟，最終在顯微鏡下觀察陽性染色的部位和強(qiáng)度，判斷TNF-α在胎盤組織中的表達(dá)水平。4.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）精確檢測，慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦母體血清中TNF-α水平達(dá)到（45.68±8.76）pg/mL，與健康產(chǎn)婦的（20.15±5.32）pg/mL相比，顯著升高，差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。臍血清檢測結(jié)果顯示，慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦臍血清中TNF-α水平為（50.23±9.54）pg/mL，遠(yuǎn)高于對照組的（23.48±6.11）pg/mL，差異同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。而在羊水中，慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦TNF-α水平為（12.35±3.21）pg/mL，與健康產(chǎn)婦的（11.86±2.98）pg/mL相比，差異不顯著（P>0.05）。免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果表明，慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦胎盤組織中TNF-α陽性率高達(dá)82.54%（52/63），表達(dá)強(qiáng)度評分為（3.05±0.48）；而健康產(chǎn)婦胎盤組織中TNF-α陽性率僅為21.21%（14/66），表達(dá)強(qiáng)度評分為（1.08±0.32）。慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦胎盤組織中TNF-α的陽性率及表達(dá)強(qiáng)度均明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。在顯微鏡下，慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦胎盤組織中可見大量細(xì)胞漿被染成棕黃色的陽性細(xì)胞，染色強(qiáng)度深，分布廣泛；而健康產(chǎn)婦胎盤組織中陽性細(xì)胞數(shù)量少，染色淺，主要散在分布。4.4結(jié)果分析與討論實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦母體血清和臍血清中TNF-α水平顯著高于健康產(chǎn)婦，胎盤組織中TNF-α的陽性率及表達(dá)強(qiáng)度也明顯高于對照組，這表明TNF-α與慢性胎兒窘迫的發(fā)生密切相關(guān)。TNF-α水平升高的原因可能是多方面的。當(dāng)胎兒處于慢性缺氧狀態(tài)時(shí)，會激活機(jī)體的免疫應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致胎盤組織中的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞被激活，大量分泌TNF-α。胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞在缺氧條件下也會分泌TNF-α，這是機(jī)體對缺氧的一種代償性反應(yīng)。有研究表明，在缺氧環(huán)境下，胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞中NF-κB信號通路被激活，促進(jìn)了TNF-α基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。在對胎盤缺氧的細(xì)胞模型研究中發(fā)現(xiàn)，缺氧處理后的細(xì)胞中NF-κB的活性明顯增強(qiáng)，同時(shí)TNF-α的表達(dá)也顯著上調(diào)。TNF-α與慢性胎兒窘迫病情發(fā)展的關(guān)系十分密切。TNF-α作為一種重要的炎癥因子，可引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步損傷胎盤和胎兒組織。它可以誘導(dǎo)胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間粘附分子（ICAM-1）、血管細(xì)胞粘附分子（VCAM-1）等，促進(jìn)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，導(dǎo)致胎盤血管炎癥和血栓形成，影響胎盤的血液灌注，加重胎兒的缺氧狀態(tài)。TNF-α還可以刺激其他炎癥因子如IL-1、IL-6等的釋放，形成炎癥因子網(wǎng)絡(luò)，放大炎癥反應(yīng)。在慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦中，高水平的TNF-α?xí)?dǎo)致胎盤絨毛間隙狹窄、絨毛血管損傷等病理改變，嚴(yán)重影響胎盤的物質(zhì)交換功能。TNF-α對胎兒的影響也不容忽視。過高水平的TNF-α可通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，影響胎兒的生長發(fā)育。它可以抑制胎兒細(xì)胞的增殖和分化，導(dǎo)致胎兒生長受限。TNF-α還可能影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，增加新生兒腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，在宮內(nèi)感染導(dǎo)致的慢性胎兒窘迫中，TNF-α水平的升高與新生兒腦癱的發(fā)生密切相關(guān)。TNF-α可能通過誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抑制神經(jīng)細(xì)胞的遷移和分化等機(jī)制，對胎兒神經(jīng)系統(tǒng)造成損害。本研究結(jié)果表明，檢測母體血清、臍血清中TNF-α水平以及胎盤組織中TNF-α的表達(dá)情況，對慢性胎兒窘迫的診斷和病情評估具有重要意義。由于TNF-α水平的變化早于臨床癥狀和傳統(tǒng)檢測指標(biāo)的改變，因此可作為早期預(yù)測慢性胎兒窘迫的生物學(xué)指標(biāo)。在臨床實(shí)踐中，對于存在慢性胎兒窘迫高危因素的孕婦，定期檢測TNF-α水平，有助于早期發(fā)現(xiàn)胎兒窘迫的跡象，及時(shí)采取干預(yù)措施，改善圍產(chǎn)兒的預(yù)后。此外，TNF-α還可能作為評估慢性胎兒窘迫病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α水平越高，胎兒窘迫的程度可能越嚴(yán)重，新生兒窒息、腦癱等并發(fā)癥的發(fā)生率也越高。因此，通過監(jiān)測TNF-α水平的動(dòng)態(tài)變化，可評估病情的發(fā)展和治療效果，為臨床治療提供參考依據(jù)。五、IL-6在慢性胎兒窘迫中的表達(dá)研究5.1IL-6的生物學(xué)特性IL-6，即白細(xì)胞介素6，是一種多功能的細(xì)胞因子，最初在分裂原或抗原刺激外周血單個(gè)核細(xì)胞培養(yǎng)上清液中被發(fā)現(xiàn)。它由多種細(xì)胞產(chǎn)生，主要包括單核巨噬細(xì)胞、Th2細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞。當(dāng)機(jī)體發(fā)生病變時(shí)，單核-巨噬細(xì)胞是最早產(chǎn)生IL-6的反應(yīng)細(xì)胞，而局部組織的IL-6主要由成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。此外，一些腫瘤細(xì)胞，如骨髓瘤、白血病細(xì)胞等，也能產(chǎn)生IL-6。IL-6的基因位于7號染色體，長約5Kb，由5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子組成，編碼產(chǎn)生分子量約為26Kd的糖蛋白，該蛋白包含184個(gè)氨基酸殘基，其中有4個(gè)α螺旋和C端（175-181位氨基酸）受體結(jié)合點(diǎn)，這些特殊分子結(jié)構(gòu)對IL-6的穩(wěn)定及生物學(xué)活性起至關(guān)重要的作用。IL-6在機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，是炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵成分。在免疫調(diào)節(jié)方面，IL-6能促進(jìn)B細(xì)胞的分化和抗體產(chǎn)生，與IL-3協(xié)同作用于巨核細(xì)胞發(fā)育和血小板生成。在T細(xì)胞免疫中，IL-6與IL-1一起可協(xié)調(diào)促進(jìn)T細(xì)胞增殖，部分與T細(xì)胞白介素-2受體上調(diào)有關(guān)。在炎癥反應(yīng)中，IL-6扮演著重要角色，炎癥反應(yīng)發(fā)生后，IL-6率先生成，產(chǎn)生后誘導(dǎo)產(chǎn)生C反應(yīng)蛋白（CRP）和降鈣素原（PCT）生成。如在發(fā)生感染、內(nèi)外傷、外科手術(shù)、應(yīng)激反應(yīng)、腦死亡、腫瘤產(chǎn)生以及其他情況的急性炎癥反應(yīng)過程中，IL-6會快速產(chǎn)生。研究顯示，細(xì)菌感染后白細(xì)胞介素6迅速升高，降鈣素原在2h后增加，而C反應(yīng)蛋白在6h后才迅速增加。IL-6還參與了機(jī)體的急性期反應(yīng)，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性期蛋白，如C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白A等，這些急性期蛋白在炎癥、感染等應(yīng)激狀態(tài)下，對維持機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和免疫防御起著重要作用。此外，IL-6在胚胎發(fā)育、組織修復(fù)等過程中也具有一定的調(diào)節(jié)作用。在胚胎發(fā)育過程中，IL-6參與了細(xì)胞的增殖、分化和器官形成等過程；在組織修復(fù)過程中，IL-6可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和膠原蛋白的合成，有助于受損組織的修復(fù)和再生。5.2實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與樣本檢測本研究選取2023年1月至2023年12月在某三甲醫(yī)院婦產(chǎn)科住院分娩的產(chǎn)婦作為研究對象。其中，納入63例慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦作為病例組，66例健康產(chǎn)婦作為對照組。納入病例組的產(chǎn)婦需滿足孕周≥34周，且符合慢性胎兒窘迫的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體需具備以下至少兩項(xiàng)指標(biāo)：胎動(dòng)減少或消失（妊娠28周后胎動(dòng)小于10次/2小時(shí)或減少50%提示胎兒缺氧可能，胎動(dòng)消失24小時(shí)胎心消失）；產(chǎn)前電子胎心監(jiān)護(hù)異常（胎心率基線：胎心過緩＜100次/分，胎心過速＞160次/分超過30分鐘，基線變異≤5次/分持續(xù)80分，≥25次/分持續(xù)＞10分，正弦波形，變異減速持續(xù)≥60秒，晚期減速，加速（≥32周）大于80分2次以下加速超過15次/分持續(xù)15秒）；胎兒生物物理評分≤4分提示胎兒缺氧，5-6分可疑胎兒缺氧；胎兒多普勒超聲血流異常，胎兒臍動(dòng)脈多普勒血流S/D比值升高提示胎盤灌注不足，臍動(dòng)脈舒張末期血流缺失或倒置和靜脈導(dǎo)管反向a波提示隨時(shí)胎死宮內(nèi)。同時(shí)，將孕婦患有嚴(yán)重的全身性疾?。ㄈ鐕?yán)重心臟病、惡性腫瘤等）、多胎妊娠、胎兒存在先天性畸形、近期使用過影響免疫功能或細(xì)胞因子表達(dá)的藥物等情況作為排除標(biāo)準(zhǔn)。樣本采集方面，在產(chǎn)婦分娩前，清晨空腹采集母體靜脈血5ml，置于無菌抗凝管中，以3000轉(zhuǎn)/分鐘的速度離心10分鐘，分離血清后，保存于-80℃冰箱待測。胎兒娩出后，即刻在近新生兒側(cè)消毒長約15cm的一段臍帶，用與5號半輸液針頭連接的肝素化毛細(xì)玻璃管采集臍動(dòng)脈血2ml，同樣以3000轉(zhuǎn)/分鐘離心10分鐘，分離臍血清后于-80℃冰箱保存。在羊膜腔穿刺或破膜時(shí)，收集羊水5ml，1500轉(zhuǎn)/分鐘離心10分鐘，取上清液并-80℃保存。胎盤組織則在胎兒娩出后，立即取胎盤母體面中央部位約1cm×1cm×1cm大小的組織，用生理鹽水沖洗干凈，去除血塊和胎膜，一部分置于4%多聚甲醛溶液中固定，用于免疫組織化學(xué)檢測；另一部分置于凍存管中，迅速放入液氮中速凍，隨后轉(zhuǎn)移至-80℃冰箱保存?zhèn)溆谩Ｔ跇颖緳z測上，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA法）檢測母體血清、臍血清、羊水中IL-6水平。具體操作嚴(yán)格按照ELISA試劑盒說明書進(jìn)行。先將包被有特異性抗體的酶標(biāo)板平衡至室溫，加入稀釋好的標(biāo)準(zhǔn)品和待測樣本，37℃孵育1-2小時(shí)。孵育結(jié)束后，棄去孔內(nèi)液體，用洗滌液洗滌3-5次，每次3-5分鐘。接著加入酶標(biāo)記的二抗，37℃孵育30-60分鐘。再次洗滌后，加入底物溶液，37℃避光反應(yīng)15-30分鐘。最后加入終止液終止反應(yīng)，在酶標(biāo)儀上測定450nm處的吸光度值，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算樣本中IL-6的濃度。免疫組織化學(xué)法用于檢測胎盤中IL-6的蛋白表達(dá)情況。將固定好的胎盤組織依次進(jìn)行常規(guī)脫水、透明、浸蠟、包埋，制成石蠟切片。切片脫蠟至水后，利用微波抗原修復(fù)法進(jìn)行抗原修復(fù)。滴加正常山羊血清封閉非特異性抗原，37℃孵育15-30分鐘。棄去血清，加入稀釋好的IL-6一抗，4℃過夜孵育。次日，用PBS沖洗3次，每次5分鐘。加入生物素標(biāo)記的二抗，37℃孵育15-30分鐘。PBS沖洗后，滴加鏈霉親和素-過氧化物酶復(fù)合物，37℃孵育15-30分鐘。經(jīng)DAB顯色，蘇木素復(fù)染，鹽酸酒精分化，氨水返藍(lán)。脫水、透明、封片后，在顯微鏡下觀察陽性染色的部位和強(qiáng)度。陽性結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)為：細(xì)胞漿或細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色為陽性細(xì)胞，根據(jù)陽性細(xì)胞所占比例和染色強(qiáng)度進(jìn)行半定量分析。5.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）進(jìn)行精確檢測后發(fā)現(xiàn)，慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦母體血清中IL-6水平為（280.56±56.78）pg/mL，顯著高于健康產(chǎn)婦的（120.34±35.46）pg/mL，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。在臍血清中，慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦IL-6水平達(dá)到（305.67±60.23）pg/mL，而健康產(chǎn)婦僅為（135.78±40.12）pg/mL，兩組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。在羊水中，慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦IL-6水平為（50.45±12.34）pg/mL，與健康產(chǎn)婦的（48.67±10.23）pg/mL相比，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果顯示，慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦胎盤組織中IL-6陽性率高達(dá)80.95%（51/63），表達(dá)強(qiáng)度評分為（2.98±0.45）；健康產(chǎn)婦胎盤組織中IL-6陽性率僅為19.70%（13/66），表達(dá)強(qiáng)度評分為（1.05±0.30）。慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦胎盤組織中IL-6的陽性率及表達(dá)強(qiáng)度均明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。在顯微鏡下觀察，慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦胎盤組織中可見大量細(xì)胞漿被染成棕黃色的陽性細(xì)胞，染色強(qiáng)度深，且分布較為密集；而健康產(chǎn)婦胎盤組織中陽性細(xì)胞數(shù)量較少，染色淺，多呈散在分布。5.4結(jié)果分析與討論實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦母體血清和臍血清中IL-6水平顯著高于健康產(chǎn)婦，胎盤組織中IL-6的陽性率及表達(dá)強(qiáng)度也明顯高于對照組，這表明IL-6與慢性胎兒窘迫的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。IL-6水平升高的原因可能與胎兒缺氧及炎癥反應(yīng)有關(guān)。當(dāng)胎兒處于慢性缺氧狀態(tài)時(shí)，會激活機(jī)體的免疫應(yīng)激反應(yīng)，胎盤組織中的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等會大量分泌IL-6。缺氧還會導(dǎo)致胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，釋放炎癥介質(zhì)，進(jìn)一步刺激IL-6的產(chǎn)生。有研究表明，在缺氧條件下，胎盤組織中核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號通路被激活，促進(jìn)了IL-6基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。在對胎盤缺氧的細(xì)胞模型研究中發(fā)現(xiàn)，缺氧處理后的細(xì)胞中NF-κB的活性明顯增強(qiáng)，同時(shí)IL-6的表達(dá)也顯著上調(diào)。IL-6與慢性胎兒窘迫的關(guān)系體現(xiàn)在多個(gè)方面。IL-6作為一種重要的炎癥因子，可引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，對胎盤和胎兒組織造成損傷。它可以促進(jìn)白細(xì)胞的趨化和活化，增強(qiáng)炎癥細(xì)胞對胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，導(dǎo)致胎盤血管炎癥和血栓形成，影響胎盤的血液灌注，加重胎兒的缺氧狀態(tài)。IL-6還可以刺激其他炎癥因子如IL-1、TNF-α等的釋放，形成炎癥因子網(wǎng)絡(luò)，放大炎癥反應(yīng)。在慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦中，高水平的IL-6會導(dǎo)致胎盤絨毛間隙狹窄、絨毛血管損傷等病理改變，嚴(yán)重影響胎盤的物質(zhì)交換功能。IL-6對胎兒的影響也較為顯著。過高水平的IL-6可通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，影響胎兒的生長發(fā)育。它可以抑制胎兒細(xì)胞的增殖和分化，導(dǎo)致胎兒生長受限。IL-6還可能影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，增加新生兒腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，在宮內(nèi)感染導(dǎo)致的慢性胎兒窘迫中，IL-6水平的升高與新生兒腦癱的發(fā)生密切相關(guān)。IL-6可能通過誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抑制神經(jīng)細(xì)胞的遷移和分化等機(jī)制，對胎兒神經(jīng)系統(tǒng)造成損害。本研究結(jié)果表明，檢測母體血清、臍血清中IL-6水平以及胎盤組織中IL-6的表達(dá)情況，對慢性胎兒窘迫的診斷和病情評估具有重要意義。由于IL-6水平的變化早于臨床癥狀和傳統(tǒng)檢測指標(biāo)的改變，因此可作為早期預(yù)測慢性胎兒窘迫的生物學(xué)指標(biāo)。在臨床實(shí)踐中，對于存在慢性胎兒窘迫高危因素的孕婦，定期檢測IL-6水平，有助于早期發(fā)現(xiàn)胎兒窘迫的跡象，及時(shí)采取干預(yù)措施，改善圍產(chǎn)兒的預(yù)后。此外，IL-6還可能作為評估慢性胎兒窘迫病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6水平越高，胎兒窘迫的程度可能越嚴(yán)重，新生兒窒息、腦癱等并發(fā)癥的發(fā)生率也越高。因此，通過監(jiān)測IL-6水平的動(dòng)態(tài)變化，可評估病情的發(fā)展和治療效果，為臨床治療提供參考依據(jù)。六、ACTA、TNF-α及IL-6聯(lián)合檢測的臨床意義6.1三者之間的相互關(guān)系在慢性胎兒窘迫的病理過程中，ACTA、TNF-α及IL-6并非孤立存在，而是相互關(guān)聯(lián)、相互影響，共同參與了慢性胎兒窘迫的發(fā)生發(fā)展。從三者的表達(dá)變化來看，研究結(jié)果顯示，慢性胎兒窘迫產(chǎn)婦母體血清、臍血清中ACTA、TNF-α及IL-6水平均顯著高于健康產(chǎn)婦，胎盤組織中三者的陽性率及表達(dá)強(qiáng)度也明顯高于對照組。這表明在慢性胎兒窘迫狀態(tài)下，機(jī)體對這三種細(xì)胞因子的表達(dá)進(jìn)行了共同的調(diào)控，它們的升高可能是機(jī)體對胎兒缺氧應(yīng)激的一種綜合反應(yīng)。在作用機(jī)制方面，ACTA與TNF-α、IL-6之間存在著復(fù)雜的相互作用。ACTA可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性，促進(jìn)巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等分泌TNF-α、IL-6等炎癥因子。有研究表明，在體外培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞中，加入ACTA刺激后，巨噬細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6的水平明顯升高。這可能是因?yàn)锳CTA激活了巨噬細(xì)胞內(nèi)的相關(guān)信號通路，如NF-κB信號通路，從而促進(jìn)了TNF-α、IL-6基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。TNF-α和IL-6作為重要的炎癥因子，它們之間也存在著密切的關(guān)聯(lián)。TNF-α可以誘導(dǎo)多種細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，二者形成炎癥因子網(wǎng)絡(luò)，放大炎癥反應(yīng)。在慢性胎兒窘迫時(shí)，胎盤組織中的巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等受到缺氧刺激，首先分泌TNF-α，TNF-α再刺激這些細(xì)胞分泌IL-6。IL-6又可以反過來增強(qiáng)TNF-α的生物學(xué)活性，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，在胎盤缺氧的細(xì)胞模型中，抑制TNF-α的表達(dá)后，IL-6的分泌也明顯減少；反之，抑制IL-6的表達(dá)，TNF-α對細(xì)胞的損傷作用也會減弱。此外，ACTA還可能通過與TNF-α、IL-6共同作用于胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞，影響胎盤血管的功能。ACTA可以促進(jìn)胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，而TNF-α和IL-6則會導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和炎癥反應(yīng)。在慢性胎兒窘迫時(shí)，這三種細(xì)胞因子的失衡可能導(dǎo)致胎盤血管的異常重塑，血管阻力增加，血流灌注減少，進(jìn)一步加重胎兒的缺氧狀態(tài)。有研究通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將ACTA、TNF-α、IL-6共同作用于胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞，細(xì)胞的增殖和遷移能力受到抑制，同時(shí)炎癥因子的表達(dá)增加，細(xì)胞間粘附分子的表達(dá)也上調(diào)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能受損。6.2聯(lián)合檢測對慢性胎兒窘迫診斷的價(jià)值在慢性胎兒窘迫的診斷中，單一檢測ACTA、TNF-α或IL-6雖能提供一定的信息，但存在局限性，而聯(lián)合檢測這三種細(xì)胞因子具有顯著優(yōu)勢。從診斷準(zhǔn)確性來看，單一指標(biāo)檢測時(shí)，可能因個(gè)體差異、檢測誤差等因素導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏差。ACTA水平受胎盤功能、孕婦基礎(chǔ)疾病等多種因素影響。若僅檢測ACTA，當(dāng)孕婦存在其他影響胎盤功能的疾病，如妊娠期糖尿病時(shí)，即使胎兒無慢性胎兒窘迫，ACTA水平也可能升高，從而出現(xiàn)假陽性結(jié)果；若孕婦體質(zhì)特殊，對缺氧應(yīng)激反應(yīng)不敏感，即使胎兒已發(fā)生慢性胎兒窘迫，ACTA水平升高可能不明顯，導(dǎo)致假陰性結(jié)果。同理，TNF-α和IL-6作為炎癥因子，其水平不僅與慢性胎兒窘迫有關(guān)，還會受到孕婦自身炎癥狀態(tài)、感染等因素的干擾。若孕婦在孕期發(fā)生上呼吸道感染，TNF-α和IL-6水平會升高，但這并不一定意味著胎兒存在慢性胎兒窘迫，容易造成誤診。聯(lián)合檢測則能綜合考慮多種因素，相互補(bǔ)充和印證，顯著提高診斷的準(zhǔn)確性。研究表明，當(dāng)ACTA、TNF-α及IL-6水平同時(shí)升高時(shí)，診斷慢性胎兒窘迫的靈敏度可達(dá)85%以上，特異度也能達(dá)到80%左右。這是因?yàn)樵诼蕴壕狡鹊陌l(fā)生發(fā)展過程中，這三種細(xì)胞因子相互關(guān)聯(lián)、協(xié)同作用。胎兒缺氧會導(dǎo)致胎盤分泌ACTA增加，同時(shí)激活免疫應(yīng)激反應(yīng)，使TNF-α和IL-6的釋放增多。通過聯(lián)合檢測，能夠更全面地反映胎兒的缺氧和炎癥狀態(tài)，減少誤診和漏診的發(fā)生。在早期預(yù)測方面，聯(lián)合檢測也具有重要價(jià)值。慢性胎兒窘迫在早期可能僅表現(xiàn)為輕微的缺氧和炎癥反應(yīng)，單一指標(biāo)的變化可能不明顯，難以察覺。而聯(lián)合檢測ACTA、TNF-α及IL-6，能夠從不同角度捕捉胎兒的異常信號，更早地發(fā)現(xiàn)潛在的慢性胎兒窘迫風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)前瞻性研究中，對存在慢性胎兒窘迫高危因素的孕婦進(jìn)行定期聯(lián)合檢測，發(fā)現(xiàn)部分孕婦在孕晚期尚未出現(xiàn)明顯臨床癥狀時(shí)，ACTA、TNF-α及IL-6水平已開始升高，提前預(yù)測了慢性胎兒窘迫的發(fā)生。這為臨床早期干預(yù)提供了寶貴的時(shí)間，有助于改善圍產(chǎn)兒的預(yù)后。聯(lián)合檢測還能為病情評估和治療方案的制定提供更豐富的信息。通過分析這三種細(xì)胞因子的水平變化，可以判斷慢性胎兒窘迫的嚴(yán)重程度。當(dāng)ACTA、TNF-α及IL-6水平升高越明顯，提示胎兒缺氧和炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重，可能需要更積極的治療措施。聯(lián)合檢測結(jié)果還可以用于監(jiān)測治療效果。在對慢性胎兒窘迫孕婦進(jìn)行治療后，定期檢測這三種細(xì)胞因子的水平，若其逐漸下降，說明治療有效，胎兒的缺氧和炎癥狀態(tài)得到改善；反之，若水平持續(xù)升高或無明顯變化，則提示治療效果不佳，需要調(diào)整治療方案。6.3對臨床治療和預(yù)后評估的指導(dǎo)作用ACTA、TNF-α及IL-6聯(lián)合檢測的結(jié)果，對慢性胎兒窘迫的臨床治療和預(yù)后評估具有重要的指導(dǎo)作用。在臨床治療方案選擇方面，檢測結(jié)果為醫(yī)生提供了關(guān)鍵依據(jù)。當(dāng)檢測發(fā)現(xiàn)ACTA、TNF-α及IL-6水平升高時(shí)，表明胎兒處于缺氧和炎癥狀態(tài)，醫(yī)生可根據(jù)具體情況采取相應(yīng)的治療措施。對于孕周較小、胎兒尚未成熟的孕婦，若ACTA、TNF-α及IL-6水平輕度升高，可采取期待療法，給予孕婦吸氧、改善胎盤循環(huán)等治療，同時(shí)密切監(jiān)測胎兒的生長發(fā)育情況和細(xì)胞因子水平的變化。通過吸氧，提高母體血液中的氧含量，增加胎兒的氧氣供應(yīng)；使用藥物改善胎盤循環(huán)，如丹參等中藥，可擴(kuò)張?zhí)ケP血管，增加胎盤的血液灌注。有研究表明，在對存在慢性胎兒窘迫高危因素的孕婦進(jìn)行期待治療時(shí)，定期檢測ACTA、TNF-α及IL-6水平，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過治療后，部分孕婦的細(xì)胞因子水平下降，胎兒的生長發(fā)育得到改善。若ACTA、TNF-α及IL-6水平升高明顯，且胎兒已接近足月