小鼠腫瘤發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展演講人：日期:目錄CONTENTS01基礎(chǔ)生物學(xué)機(jī)制02遺傳因素影響03環(huán)境誘發(fā)因素04分子信號(hào)通路05實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯?6潛在治療靶點(diǎn)01基礎(chǔ)生物學(xué)機(jī)制腫瘤發(fā)生發(fā)展過程小鼠腫瘤的發(fā)生通常與基因突變相關(guān)，這些突變可以激活癌基因或失活腫瘤抑制基因，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控?；蛲蛔兓蚪M不穩(wěn)定性表觀遺傳變異基因組不穩(wěn)定性是腫瘤發(fā)生的重要驅(qū)動(dòng)力，包括染色體畸變、基因擴(kuò)增和缺失等。除了基因突變，表觀遺傳變異也在小鼠腫瘤發(fā)生中起重要作用，如DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA調(diào)控等。細(xì)胞周期調(diào)控異常細(xì)胞周期蛋白表達(dá)異常紡錘體形成和染色體分離異常細(xì)胞周期抑制因子失活在小鼠腫瘤中，細(xì)胞周期蛋白如CyclinD和CDK4的表達(dá)常常異常升高，導(dǎo)致細(xì)胞周期失控。P53、P21等細(xì)胞周期抑制因子的失活或表達(dá)下降，使得腫瘤細(xì)胞能夠逃避細(xì)胞周期檢查點(diǎn)，持續(xù)增殖。這些異常會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞分裂時(shí)染色體分配錯(cuò)誤，進(jìn)而引發(fā)基因組不穩(wěn)定性。小鼠腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與免疫系統(tǒng)的狀態(tài)密切相關(guān)，免疫逃逸是腫瘤形成的重要步驟。微環(huán)境交互作用免疫系統(tǒng)的異常生長因子及其受體的異常激活，如EGFR、VEGF等，可促進(jìn)小鼠腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。生長因子和信號(hào)通路失調(diào)腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)和粘附分子的相互作用發(fā)生改變，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)。細(xì)胞外基質(zhì)和粘附分子的改變02遺傳因素影響基因突變類型分析指DNA序列中單個(gè)堿基的改變，包括點(diǎn)突變、轉(zhuǎn)換和顛換。堿基替換指在DNA序列中插入或刪除一個(gè)或多個(gè)堿基，導(dǎo)致框移突變。插入或缺失包括染色體結(jié)構(gòu)異常，如缺失、重復(fù)、倒位和易位。染色體重排關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因功能癌基因激活通過突變、擴(kuò)增等方式增加癌基因的表達(dá)，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞增殖和腫瘤形成。01抑癌基因失活通過突變、缺失或表觀遺傳學(xué)沉默，抑制抑癌基因的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。02基因組不穩(wěn)定性關(guān)鍵基因組的變異可能導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性增加，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)展。03遺傳修飾調(diào)控機(jī)制遺傳與環(huán)境交互遺傳因素與環(huán)境因素之間的交互作用，共同影響腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)生。03多個(gè)基因間的相互作用和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，共同影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。02基因互作與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)表觀遺傳學(xué)修飾包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA調(diào)控等，影響基因表達(dá)和調(diào)控。0103環(huán)境誘發(fā)因素化學(xué)致癌物暴露小鼠常暴露的致癌物包括多環(huán)芳烴、亞硝胺類、芳香胺類等。致癌物種類暴露途徑致癌機(jī)制經(jīng)口、皮膚接觸、吸入等途徑均可導(dǎo)致小鼠的化學(xué)致癌物暴露?；瘜W(xué)致癌物可直接作用于DNA，導(dǎo)致基因突變、染色體損傷等。小鼠在實(shí)驗(yàn)中常接觸的電離輻射包括X射線、γ射線等。輻射類型輻射可直接引起DNA分子結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致基因突變、染色體畸變等。輻射損傷輻射誘導(dǎo)產(chǎn)生的自由基和氧化應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致細(xì)胞損傷和腫瘤發(fā)生。輻射致癌機(jī)制輻射誘導(dǎo)損傷效應(yīng)病毒介導(dǎo)轉(zhuǎn)化機(jī)制病毒種類小鼠實(shí)驗(yàn)中常用的致癌病毒包括逆轉(zhuǎn)錄病毒、DNA病毒等。01病毒致癌機(jī)制病毒感染細(xì)胞后，可整合到宿主基因組中，導(dǎo)致基因表達(dá)異常和細(xì)胞癌變。02病毒傳播途徑小鼠可通過血液、呼吸道、消化道等途徑感染病毒。0304分子信號(hào)通路Wnt/β-catenin通路Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常與腫瘤β-catenin的調(diào)控作用Wnt蛋白與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，通過調(diào)節(jié)β-catenin的穩(wěn)定性和核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，影響靶基因的轉(zhuǎn)錄。β-catenin在細(xì)胞質(zhì)中積累并進(jìn)入細(xì)胞核，與TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，激活下游靶基因的表達(dá)。Wnt/β-catenin通路的異常激活常導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，如結(jié)直腸癌、乳腺癌等。PI3K/Akt激活路徑PI3K通過磷酸化Akt等下游分子，激活PI3K/Akt信號(hào)通路。PI3K的激活A(yù)kt的下游效應(yīng)PI3K/Akt與腫瘤Akt激活后，通過磷酸化多種底物蛋白，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡、代謝等生命過程。PI3K/Akt信號(hào)通路的異常激活與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，如肺癌、乳腺癌等。MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)調(diào)控MAPK的激活MAPK是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，通過磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)傳遞信號(hào)。MAPK的生物學(xué)功能MAPK與腫瘤MAPK參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡、遷移等生物學(xué)過程，是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要樞紐。MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)調(diào)控的異常與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，如黑色素瘤、卵巢癌等。同時(shí)，MAPK也是多種抗腫瘤藥物的靶點(diǎn)之一。12305實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯哭D(zhuǎn)基因小鼠模型利用基因工程技術(shù)將外源性基因?qū)胄∈蠡蚪M，實(shí)現(xiàn)特定基因的表達(dá)或敲除，從而構(gòu)建具有特定性狀或疾病表型的小鼠模型。轉(zhuǎn)基因技術(shù)原理通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)將候選腫瘤相關(guān)基因?qū)胄∈?，觀察小鼠是否出現(xiàn)腫瘤表型，進(jìn)而確定這些基因在腫瘤發(fā)生中的作用。腫瘤相關(guān)基因篩選轉(zhuǎn)基因小鼠模型廣泛應(yīng)用于腫瘤藥物篩選、療效評(píng)估、機(jī)制研究等方面，為腫瘤治療提供有力的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。腫瘤模型應(yīng)用通過手術(shù)或細(xì)胞懸液注射等方式，將小鼠或人體內(nèi)的腫瘤組織移植到受體小鼠體內(nèi)，構(gòu)建腫瘤移植模型。腫瘤移植模型構(gòu)建移植瘤來源移植瘤模型具有生長迅速、成瘤率高、易于操作等特點(diǎn)，是研究腫瘤生物學(xué)特性、藥物敏感性、治療反應(yīng)等方面的重要工具。移植瘤模型特點(diǎn)廣泛應(yīng)用于腫瘤治療藥物的篩選、療效評(píng)估、機(jī)制研究等方面，為腫瘤治療提供有力的實(shí)驗(yàn)支持。移植瘤模型應(yīng)用CRISPR基因編輯應(yīng)用利用CRISPR-Cas9系統(tǒng)對(duì)小鼠基因組進(jìn)行定點(diǎn)編輯，實(shí)現(xiàn)特定基因的敲除、突變或替換，從而構(gòu)建具有特定性狀或疾病表型的小鼠模型。CRISPR技術(shù)原理腫瘤相關(guān)基因編輯基因治療應(yīng)用通過CRISPR技術(shù)編輯小鼠體內(nèi)的腫瘤相關(guān)基因，研究這些基因在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用，為腫瘤治療提供新的思路。CRISPR技術(shù)還可以用于腫瘤基因治療，通過編輯患者體內(nèi)的腫瘤相關(guān)基因，達(dá)到治療腫瘤的目的，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。06潛在治療靶點(diǎn)通過抑制RTK信號(hào)通路，阻斷腫瘤細(xì)胞的生長和增殖。靶向信號(hào)通路抑制受體酪氨酸激酶（RTK）信號(hào)通路該通路在調(diào)控細(xì)胞生長、增殖、代謝和生存等方面發(fā)揮重要作用，抑制其活性可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長和增殖。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路該通路在多種腫瘤中異常激活，通過抑制Wnt信號(hào)通路可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長和侵襲。Wnt/β-catenin信號(hào)通路免疫檢查點(diǎn)干預(yù)CTLA-4抑制劑其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1/PD-L1抑制劑CTLA-4是一個(gè)重要的免疫檢查點(diǎn)，抑制T細(xì)胞的活性，使用CTLA-4抑制劑可以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性。PD-1/PD-L1是另一個(gè)重要的免疫檢查點(diǎn)，通過抑制T細(xì)胞的活性來抑制免疫應(yīng)答，使用PD-1/PD-L1抑制劑可以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤效果。如LAG-3、TIM-3等，這些免疫檢查點(diǎn)在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮作用，抑制劑的研究也在不斷深入。表觀遺傳聯(lián)合策略DNA甲基化抑制劑通過抑制DNA甲基化，可以激活被沉默的抑癌基因，從而抑制腫