國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心2025年4月 1 1 2 2 2 3 3 4 5 6 6 8 9 10 10 12 13 14 15 18 18 20 23 24 26 27 27 29 29 32 33商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證和常規(guī)的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)時期的工藝驗證狀態(tài)3.1.1在工藝設(shè)計階段，應(yīng)當建立目標產(chǎn)品概況（TPP）和目標3.1.2商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證應(yīng)當對工藝設(shè)計進行評估，確認工商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)條件下開展的首次工藝驗證一般在提交藥品上市許可3.1.3持續(xù)工藝確認是在常規(guī)生產(chǎn)階段，證明既定的商業(yè)規(guī)模生3.2.1風險評估起于工藝設(shè)計階段，并貫穿于工藝驗證的各個階3.2.2在產(chǎn)品研發(fā)階段，通過質(zhì)量風險管理建立適當?shù)纳a(chǎn)及質(zhì)3.2.3在商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證階段，根據(jù)質(zhì)量風險管理原則確3.2.4在常規(guī)的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)階段，通過持續(xù)監(jiān)控產(chǎn)品的工藝和3.2.5質(zhì)量風險管理是動態(tài)的、持續(xù)改進的。基于對產(chǎn)品工藝及4.1.1首次工藝驗證是在工藝開發(fā)、設(shè)計完成后進行的第一次工4.1.2首次工藝驗證應(yīng)當涵蓋產(chǎn)品的所有規(guī)格，可根據(jù)風險評估工藝再驗證包括發(fā)生變更時的再驗證和間隔一段時間進行的再4.2.1當發(fā)生影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更，通常包括制劑處變更，制劑所用原料藥供應(yīng)商的變更，原料藥/中藥提取/原液和制劑4.2.2.1關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當定期進行再驗證，確保4.2.2.2根據(jù)產(chǎn)品年度回顧分析情況、偏差/OOS調(diào)查結(jié)果、投訴4.2.2.3當持續(xù)工藝確認表明工藝性能可能超出控制范圍（如趨持續(xù)工藝確認是指在產(chǎn)品生命周期中通過對商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的關(guān)4.3.1首次工藝驗證完成后，應(yīng)當在常規(guī)的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)中持續(xù)4.3.3持續(xù)工藝確認應(yīng)當建立一個收集和分析與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的并非4.3.4在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制4.3.5持續(xù)工藝確認的數(shù)據(jù)可以用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確4.3.6持續(xù)工藝確認的結(jié)果可以顯示工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的趨勢，同4.3.7首次工藝驗證后，在商業(yè)規(guī)模首個批次生產(chǎn)前需確定持續(xù)4.3.7.1如生產(chǎn)工藝需根據(jù)首次工藝驗證結(jié)果做出調(diào)整的，應(yīng)當4.3.7.2針對上述情形，可以在首次工藝驗證之后的一段時間內(nèi)5.1.1.1前驗證是前瞻性工藝驗證的簡稱，是目前首選的工藝驗5.1.1.2在新產(chǎn)品、新處方、新工藝、新設(shè)備正式投入生產(chǎn)使用批量發(fā)生變更，新建/改建/擴建生產(chǎn)線等），通常采用前驗證的方法5.1.1.4涉及工藝復雜的多工序步驟的產(chǎn)品，如原料藥、中藥、5.1.2.1同步驗證是同步性工藝驗證的簡稱，首次驗證或重大變5.1.2.2在極個別情況下，允許進行同步驗證。如因藥物短缺可5.1.2.3因同步驗證批次產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量評價尚未全部完成時5.2.2連續(xù)工藝確證應(yīng)當基于質(zhì)量風險管理和生命周期原則，在5.2.3過程分析技術(shù)系統(tǒng)（PAT）可實現(xiàn)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量屬控制改進以及在工藝開發(fā)和性能確認階段未考慮到的工藝變量等方5.2.4如果數(shù)據(jù)趨勢顯示有偏離預期監(jiān)測結(jié)果的跡象，應(yīng)當進行混合型工藝驗證是一種由傳統(tǒng)工藝驗證方法和連續(xù)工藝驗證方5.3.1基于大量的產(chǎn)品與生產(chǎn)工藝知識、生產(chǎn)經(jīng)驗和歷史生產(chǎn)數(shù)5.3.2如產(chǎn)品最初采用傳統(tǒng)方法進行了驗證，在商業(yè)化生產(chǎn)后可5.3.3對于不同的生產(chǎn)工序，可以分別使用傳統(tǒng)工藝驗證或連續(xù)工藝驗證方法，當采用這種混合方法進行驗證時，驗證計劃/方案中結(jié)合我國法規(guī)對工藝驗證的要求以及ICHQ12生命周期管理理6.1.1.1工藝設(shè)計階段通常包括以下幾個環(huán)節(jié)：確定目標產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）、確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）、選擇生產(chǎn)工藝、通過風險評估確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）及其對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響、6.1.1.2控制策略也是工藝設(shè)計階段主要輸出之一，開始于研發(fā)6.1.1.3盡管早期工藝設(shè)計不需要嚴格按照藥品GMP要求進行，6.1.2.1技術(shù)轉(zhuǎn)移應(yīng)當經(jīng)過風險評估，風險評估應(yīng)當基于科學知6.1.2.2產(chǎn)品的技術(shù)轉(zhuǎn)移應(yīng)當在良好的質(zhì)量管理體系下進行，以6.1.2.3轉(zhuǎn)出方應(yīng)當提供與所轉(zhuǎn)移的工藝/產(chǎn)品相關(guān)的風險、關(guān)鍵6.1.2.4轉(zhuǎn)移過程中的問題和結(jié)果應(yīng)當進行全面回顧分析，并形輔料和直接接觸藥品的包裝材料需在生產(chǎn)使用前完成供應(yīng)商的資質(zhì)勻性的風險點（例如加料過程、設(shè)備停機/啟動過程等重要事驗證實施人員應(yīng)當按經(jīng)批準的工藝驗證方案要求有序?qū)嵤炞C6.3.1采用傳統(tǒng)工藝驗證方法進行驗證時，通常應(yīng)當通過額外的6.3.2工藝驗證的實施應(yīng)當符合藥品GMP6.3.3發(fā)生可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大偏差時，應(yīng)當評估是否需重6.4.1應(yīng)當對驗證過程中出現(xiàn)的偏差進行評估和徹底調(diào)查，采取6.4.2變更已批準的驗證方案的，應(yīng)當重點關(guān)注變更內(nèi)容，對變6.4.5工藝驗證批次間的各評價項目的生產(chǎn)/監(jiān)控數(shù)據(jù)應(yīng)當無明決定何種工藝變更或工藝趨勢需返回工藝設(shè)計階段和/或工藝是否需要通過改變工藝或產(chǎn)品的某些方面來改進和/或優(yōu)化工藝，例如操作條件（范圍和設(shè)定點）、工藝控制、組件或工藝中物料特性；6.5.3.1在持續(xù)工藝確認中可通過常規(guī)取樣獲得一些數(shù)據(jù)，但也6.5.3.2一個增強的取樣計劃（可同時包括在線和離線分析）可6.5.3.3持續(xù)工藝確認的取樣批次和批內(nèi)的取樣頻次應(yīng)當在持續(xù)6.5.4.1持續(xù)工藝確認計劃應(yīng)當說明收集的數(shù)據(jù)如何進行分析6.5.4.2應(yīng)當建立預期標準以確認工藝處于受控狀態(tài)。如監(jiān)測工6.5.6對于已上市多年且常年生產(chǎn)，尚未開展持續(xù)工藝確認的品6.5.6.1對現(xiàn)有工藝控制策略適宜性的評估，可以作為決定該產(chǎn)品持續(xù)工藝確認是否需要其他額外取樣/監(jiān)控的基礎(chǔ)。應(yīng)當考慮進行工藝驗證中，使用括號法和/或矩陣法選擇驗證規(guī)格和批次數(shù)示括至少3批緩釋微丸的工藝驗證，膠囊灌裝工藝驗證包括高、低規(guī)格不同規(guī)格間通過調(diào)整填充劑1的處方用量使得片重保持相同。此填充劑1+法減少中間規(guī)格驗證批次，驗證批次包括高、低規(guī)格各3批，中間規(guī)當確定包裝設(shè)備和/或操作沒有影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）備和/或操作沒有影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）時，可通過生命周序號產(chǎn)品帶防兒童設(shè)計計數(shù)填充干燥劑封口密封速度標簽1AYYYYYC2AYYYYYC3BYYNYYD4BYYNYYE5BNYNYYF因素2：假設(shè)每種產(chǎn)品規(guī)格都有不同尺寸的片子，則需要對1因素3：假設(shè)每個內(nèi)包裝尺寸都有一個不同高度的瓶子，并且尺因素5：包裝帶有仿兒童設(shè)計的包裝是最差形式，故對1或2或3因素6：假設(shè)每個產(chǎn)品計數(shù)是獨立的，故需要對1或2或3或4（30abcdefg如：對于上述示例中的情形a，當產(chǎn)品、包裝形式或包裝工藝、包裝線均為全新，且經(jīng)評估均為高風險，此種情形一般需至少進行3對于上述示例中的情形d，產(chǎn)品為新的，結(jié)合產(chǎn)品知識等評估認為產(chǎn)品的風險為中風險；包裝形式為現(xiàn)有的/類似的，基于包裝工藝的理解和經(jīng)驗等評估認為該要素的風險為中風險；包裝線為現(xiàn)有的/7.3.1多批原液混合應(yīng)當經(jīng)過驗證，驗證應(yīng)當包括原液批次數(shù)以7.3.2應(yīng)當根據(jù)混合策略充分評估確定驗證方案，需要考慮不同液合批生產(chǎn)的操作不應(yīng)影響單個包裝原液的解凍速率或解凍步驟的在配制系統(tǒng)混合均一性研究的基礎(chǔ)上，確定驗證過程中的取樣計劃標應(yīng)當結(jié)合產(chǎn)品本身的特性進行評估，除蛋白質(zhì)含量、輔料含量外，袋體材質(zhì)應(yīng)當耐受使用溫度變化、長期低溫儲存及反復凍融，凍融袋性能的相關(guān)驗證應(yīng)當包括特定溫度下的長期儲存及反復中不會出現(xiàn)污染或泄漏。這些驗證也可以由供應(yīng)商可評估這些操作是否應(yīng)在實驗室中比例縮小模型進行質(zhì)量特性（生物反應(yīng)器）藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查中應(yīng)當關(guān)注工藝驗證能否確保藥品生產(chǎn)過程當基于產(chǎn)品的質(zhì)量特性、法規(guī)要求、工藝驗證的策略（類型、方法）8.1.1.1工藝驗證是否使用質(zhì)量風險管理方法，基于從研發(fā)階段8.1.1.2執(zhí)行風險評估的人員是否對產(chǎn)品、工藝、設(shè)備等有充分8.1.1.3是否基于對產(chǎn)品和工藝的充分理解，評估出工藝中關(guān)鍵8.1.1.5通過工藝關(guān)鍵性分析是否識別出驗證過程中與產(chǎn)品安全8.1.2是否基于風險評估制定工藝驗證計劃，檢查工藝驗證計劃8.1.2.1新產(chǎn)品的工藝驗證是否包括所有規(guī)格和生產(chǎn)線，是否計8.1.2.4對工藝驗證的要求是否持續(xù)貫穿于工藝的整個生命周期，常規(guī)的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)期間是否對生產(chǎn)工藝制定相適宜的持續(xù)工藝確8.1.2.5經(jīng)驗證的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝，所規(guī)定的原輔料、包裝材8.2.1對照驗證總計劃，檢查工藝驗證前設(shè)備、設(shè)施是否已經(jīng)確檢查工藝驗證所用的分析方法是否已進行驗證8.2.3對照供應(yīng)商清單，檢查工藝驗證批次生產(chǎn)前，原輔料、包日常生產(chǎn)操作人員是否在工藝驗證前經(jīng)過了適當?shù)呐嘤枺ㄈ缢幤稧MP、工藝操作和驗證程序等相關(guān)知識和技能），并參與工藝驗證8.3.1.2在工藝驗證方案中明確關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性和8.3.1.3驗證方法、驗證批次是否與風險評估的結(jié)果一致，是否8.3.2.1驗證方法、驗證批次、關(guān)鍵工序、關(guān)鍵工藝參數(shù)是否與8.3.2.2對照產(chǎn)品工藝規(guī)程及相關(guān)操作規(guī)程，檢查工藝過程及工8.3.2.3查看生產(chǎn)記錄，記錄中工藝步驟和參數(shù)執(zhí)行是否與工藝8.3.2.4查看檢驗記錄，重點關(guān)注影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的檢驗（OOS）、超出趨勢（OOT）、異常數(shù)據(jù)（AD）的，是否進行相應(yīng)8.3.3澆注工藝驗證中偏差與糾正情況，驗證實施過程中發(fā)現(xiàn)方8.3.5藥品注冊核查工藝驗證，對照工藝開發(fā)與工藝設(shè)計階段形成工藝開發(fā)報告，檢查工藝驗證方案、驗證報告中關(guān)鍵工藝參數(shù)8.3.6關(guān)注商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)過程中持續(xù)工藝確認的范圍和頻次，查8.3.7澆注工藝驗證及持