課后作業(yè)講解第一章緒論

作業(yè)題什么是藥物？藥物是對疾病具有預防、治療、緩解和診斷作用或用以調節(jié)機體生理機能的化學物質。是一種關系到人類健康的特殊商品。新藥研究與開發(fā)的步驟：作用靶點確實認、先導化合物的發(fā)現和優(yōu)化、臨床前藥效與藥理學研究、臨床研究、生產注冊和商業(yè)化等六個階段。新藥研究與開發(fā)的特點：1〕高投入；2〕高風險；3〕高利潤；4〕專利保護嚴密；5〕品種更新迅速；6〕開展?jié)摿薮?。化學制藥工業(yè)的特點：品種多，更新快；生產工藝復雜，原輔料多，而產量??；質量要求嚴格；間歇式生產方式為主；原輔材料和中間體易燃、易爆、有毒性；“三廢〞多，且成份復雜，危害環(huán)境。綠色化學工藝的主要研究內容1〕原料的綠色化2〕化學反響綠色化3〕催化劑或溶劑的綠色化4〕研究新合成方法和新工藝路線化學制藥工藝研究的分類：實驗室工藝研究、中試放大研究和工業(yè)生產工藝研究三個相互聯系的階段。第二章作業(yè)題一、名詞解釋1、工藝路線2、半合成3、全合成4、切斷5、合成子6、合成等價物7、一鍋合成法

二、問答題工藝路線設計與選擇的研究對象有哪些？逆合成方法的根本過程是什么？藥物合成工藝路線的設計方法有哪些？并說出各自特點。理想工藝路線的特點有哪些？合成步驟的裝配方式有哪兩種？各有何特點？11藥物工藝路線:具有工業(yè)生產價值的藥物合成途徑。藥物合成工藝路線設計屬于有機合成化學中的一個分支，從使用的原料來分，有機合成可分為全合成和半合成兩類。半合成〔semisynthesis〕：由具有一定根本結構的天然產物經化學結構改造和物理處理過程制得復雜化合物的過程。全合成〔totalsynthesis〕：以化學結構簡單的化工產品為起始原料，經過一系列化學反響和物理處理過程制得復雜化合物的過程。工藝路線設計與選擇的研究對象

即將上市的新藥專利即將到期的藥物產量大、應用廣泛的藥物藥物結構的剖析在設計藥物的合成路線時，首先應從剖析藥物的化學結構入手，然后根據其結構特點，采取相應的設計方法。藥物工藝路線設計的主要方法及各自特點1.類型反響法——指利用常見的典型有機化學反響與合成方法進行的合成設計。主要包括各類有機化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉換或保護的合成反響單元。對于有明顯類型結構特點以及功能基特點的化合物，可采用此種方法進行設計。2.分子對稱法——分子對稱法是追溯求源法的特殊情況，具有分子對稱性的化合物往往可由兩個相同的分子經化學合成反響制得，或可以在同一步反響中將分子的相同局部同時構建起來。常見的切斷部位：沿對稱中心、對稱軸、對稱面切斷。3.追溯求源法—從藥物分子的化學結構出發(fā)，將其化學合成過程一步一步地逆向推導進行追溯尋源的方法，也稱倒推法或逆向合成法。藥物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也是其合成時的連接部位。追溯求源法適合于分子具有C≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設計。4.模擬類推法----對化學結構復雜的藥物，即合成路線不明顯的各種化學結構只好揣測。通過文獻調研，改進他人尚不完善的概念來進行藥物工藝路線設計。可模擬類似化合物的合成方法。故也稱文獻歸納法。模擬類推法的要點在于類比和對有關化學反響的了解。逆合成方法的根本過程1.化合物結構的宏觀判斷：找出根本結構特征，確定采用全合成或半合成策略。2.化合物結構的初步剖析：分清主要局部〔根本骨架〕和次要局部〔官能團〕，在通盤考慮各官能團的引入或轉化的可能性之后，確定目標分子的根本骨架，這是合成路線設計的重要根底。3.目標分子根本骨架的切斷：在確定目標分子的根本骨架之后，對該骨架的第一次切斷，將分子骨架轉化為兩個大的合成子，第一次切斷部位的選擇是整個合成路線的設計關鍵步驟。4.合成等價物確實定與再設計：對所得到的合成子選擇適宜的合成等價物，再以此為目標分子進行切斷，尋找合成子與合成等價物。5.重復上述過程，直至得到可購得的原料。理想的藥物工藝路線〔即藥物合成工藝路線的評價標準〕1〕化學合成途徑簡易，即原輔材料轉化為藥物的路線要簡短；2〕需要的原輔材料少而易得，量足；3〕中間體易純化，質量可控，可連續(xù)操作；4〕可在易于控制的條件下制備，平安無毒；5〕設備要求不苛刻；6〕三廢少，易于治理；7〕操作簡便，經別離易于到達藥用標準；8〕收率最正確，本錢最低，經濟效益最好。

合成步驟和總收率：了解反響步驟數量和計算反響總收率是衡量不同合成路線效率的最直接的方法。這里有“直線方式〞和“會聚方式〞兩種主要的裝配方式。在“直線方式〞中，一個由A、B、C、……J等單元組成的產物，從A單元開始，然后加上B，在所得的產物A-B上再加上C，如此下去，直到完成?！皶鄯绞建曄纫灾本€方式分別構成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各個單元，然后會聚組裝成所需產品。假定每步的收率都為90%時的兩種方式的總收率，經過9步直線式路線，總收率為(0.90)9×100%=38.74%。如采用會聚式路線僅有5步連續(xù)反響，總收率為(0.90)5×100%=59.05%。第三章合成藥物工藝研究1、化學反響的內、外因主要包括哪些方面？2、單分子反響、雙分子反響、零級反響、可逆反響以及平行反響的定義及實例？3、按溶劑極性大小，簡述溶劑的分類方法。4、反響配料比及其對反響收率的影響(分不同情況)。5、溶劑對化學反響的影響有哪些方面？6、溶劑化作用的定義及其對反響活化能的影響〔畫圖說明〕。7、重結晶溶劑的選擇標準。8、簡述催化劑及催化活性的定義，并列舉影響催化活性的因素。9、簡述一般酸、堿催化過程并列舉幾種常見酸堿催化劑。10、相轉移催化劑種類及其特點?；瘜W反響的內因主要指參與反響的分子中原子的結合態(tài)、鍵的性質、立體結構、功能基活性，各種原子和功能基之間的相互影響及理化性質等?；瘜W反響的外因反響條件，也就是各種化學反響單元在實際生產中的一些共同點：配料比、反響物的濃度與純度、加料次序、反響時間、反響溫度與壓力、溶劑、催化劑、pH值、設備條件、反響終點控制、產物別離與精制、產物質量監(jiān)控等?；错憽卜错懳锓肿釉谂鲎仓幸徊街苯愚D化為生成物分子的反響稱為基元反響。非基元反響—凡反響物分子要經過假設干步，即假設干個基元反響才能轉化為生成物的反響，稱為非基元反響?；瘜W反響按其過程，可分為簡單反響和復雜反響兩大類。簡單反響—由一個基元反響組成的化學反響，稱為簡單反響。復雜反響—兩個基元反響構成的化學反響那么稱為復雜反響。如可逆反響、平行反響和連續(xù)反響等?！惨弧澈唵畏错?.單分子反響---在一基元反響過程中，假設只有一分子參與反響，那么稱為單分子反響。如：熱分解反響、異構化反響、分子重排、酮型和烯醇型的互變異構。2.雙分子反響----當兩分子碰撞時相互作用而發(fā)生的反響成為雙分子反響，也即二級反響。如：加成反響、取代反響、消除反響等。3.零級反響----假設反響速度與反響物濃度無關，而僅受其它因素影響的反響。如：某些光化學反響，外表催化反響，電解反響等?！捕硰碗s反響1.可逆反響2.平行反響反響配料比對反響速率的影響：1)可逆反響，可采取增加反響物之一的濃度；2)當反響生成物的生成量取決于反響液中某一反響物的濃度時，那么增加其配料比。3)假設反響中，有一反響物不穩(wěn)定，那么可增加其用量，以保證有足夠的量參與主反響。4)當參與主、副反響的反響物不盡相同時，應利用這一差異，增加某一反響的用量，以增加主反響的競爭力。5)為防止連續(xù)反響〔副反響〕的發(fā)生，有些反響的配料比宜小于理論量，使反響進行到一定程度，停下來。常用溶劑的性質和分類無論是反響溶劑，還是重結晶溶劑，都要求溶劑具有不活潑性，即在化學反響或在重結晶條件下，溶劑應是穩(wěn)定而惰性的。溶劑的分類非質子性溶劑不含易取代的氫原子，主要是靠偶極矩或范德華力的相互作用而產生溶劑化作用。非質子極性溶劑具有高介電常數〔ε>15~20〕,高偶極矩和較高的ET〔30〕(40~70)。非質子非極性溶劑的介電常數低〔ε<15~20〕，偶極矩小，ET〔30〕較低〔30~40〕。

溶劑化效應指每一個溶解的分子或離子，被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍著的現象。在溶劑化過程中，放出熱量而降低溶質的位能?；瘜W反響速率決定于反響物和過渡態(tài)之間的能量差即活化能E。一般說來，如果反響物比過渡態(tài)更容易發(fā)生溶劑化，那么反響物位能降低△H，相當于活化能增高△H，降低反響速率〔圖3-2a〕。當過渡態(tài)更容易發(fā)生溶劑化時，隨著過渡態(tài)位能下降，反響活化能降低△H，故反響加速，溶劑的極性越大，對反響越有利〔圖3-2b〕。溶劑對化學反響的影響：1.溶劑對反響速率的影響；2.溶劑對反響方向的影響；3.溶劑對產品構型的影響；4.溶劑極性對化學平衡反響的影響。

選擇重結晶溶劑的經驗規(guī)那么是“相似相溶〞。理想的重結晶溶劑應對雜質有良好的溶解性；對于待提純的藥物應具有所期望的溶解性，即室溫下微溶，而在該溶劑的沸點時溶解度較大，其溶解度隨溫度變化曲線斜率大，如圖3-3所示A線。斜率小的B線和C線，相對而言不是理想的重結晶溶劑。酸堿的定義和分類：以酸作催化劑，反響物中一般含容易接受質子的原子〔如氧、氮等〕或基團，多涉及碳正離子的產生。以堿作催化劑,一般是反響物將質子轉移給堿，多涉及碳負離子的生成。常用的酸性催化劑有:無機酸(如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等)；強酸弱堿鹽類(如氯化銨，吡啶鹽酸鹽等);有機酸(如對甲苯磺酸、草酸、磺基水楊酸等)。催化作用分類：正催化作用、負催化作用及自動催化作用。催化劑的活性就是催化劑的催化能力，是評價催化劑好壞的重要指標。影響催化劑的活性因素較多，主要有溫度、助催化劑、載體〔擔體〕及催化毒物。相轉移催化反響：使一種反響物由一相轉移到另一相中參加反響，促使一個可溶于有機溶劑的底物和一個不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反響。常用的相轉移催化劑可分為鎓鹽類、冠醚及非環(huán)多醚類等三大類。第四章作業(yè)題手性藥物：以單一立體異構體存在并注冊為藥物。手性藥物的分類1.對映體之間有相同的某一藥理活性，且作用強度相近;2.對映體具有相同的活性，但強弱程度有顯著差異3.對映體具有不同的藥理活性。〔1〕一個對映體具有治療作用，而另一個對映體僅有副作用或毒性〔2〕對映體活性不同，但具有“取長補短、相輔相成〞的作用〔3〕對映體存在不同性質的活性，可開發(fā)成兩個藥物〔4〕對映體具有相反的作用影響手性藥物生產本錢的主要因素〔1〕起始原料的本錢〔2〕拆分試劑，化學或生物催化劑的本錢〔3〕化學收率和產物的光學純度〔4〕反響步驟的數量〔5〕拆分或不對稱合成在多步合成中的位置在多步合成中，拆分或不對稱合成要盡可能早地進行?！?〕非目標立體異構體的轉化利用，非目標對映體能否簡便地轉化利用，直接影響拆分過程的經濟價值。外消旋體拆分拆分可分為結晶法拆分、動力學拆分和色譜別離三類。結晶拆分又分為直接結晶拆分和非對映異構體拆分,分別適用于外消旋混合物和外消旋化合物的拆分。結晶法拆分外消旋混合物〔一〕外消旋化合物和外消旋混合物外消旋體主要分為兩種類型：外消旋化合物和外消旋混合物。外消旋化合物的晶體是R和S兩種構型對映體分子的完美有序的排列，每個晶核包含等量的兩種對映異構體。外消旋混合物是等量的兩種對映異構體晶體的機械混合物，雖然總體上沒有光學活性，但是每個晶核僅包含一種對映異構體。由等量對映異構體組成的外消旋混合物是一種低共熔混合物。只有外消旋混合物才能利用直接結晶法進行拆分。結晶法拆分非對映異構體

最常見的方法是與手性酸〔或手性堿〕成鹽形成非對映異構體，這樣的拆分劑易于回收再利用，這種方法被稱為經典拆分法。

利用兩個對映體在手性試劑或手性催化劑作用下反響速度不同的性質而使其別離的過程，稱為動力學拆分。

不對稱合成的定義為“一個反響，底物分子中的非手性單元在反響劑作用下以不等量地生成立體異構產物的途徑轉化為手性單元。也就是說不對稱合成是這樣一個過程，它將潛手性單元轉化為手性單元，并產生不等量的立體異構產物。〞不對稱合成分為對映體選擇合成和非對映異構體選擇合成兩類。二、一個成功的不對稱合成反響的標準不對稱合成的目標：不僅是得到光學活性化合物，而且要到達高度的非對映選擇性。因此，一個成功的不對稱合成反響的標準是：〔1〕具有高的對映體過量；〔2〕手性試劑易于制備并能循環(huán)使用〔3〕可以制備R和S兩種構型的目標產物；〔4〕最好是催化型的合成反響。從手性的或前手性的原料化學合成得到的光學純化合物。通過以上生物控制或化學控制等途徑得到的手性化合物，統稱為手性源。如果手性起始原料的大局部結構在產物結構中出現，那么這個手性起始原料是手性合成子；手性輔劑在新的手性中心形成中發(fā)揮不對稱誘導作用，最終產物結構中沒有手性輔劑的結構。第五章作業(yè)題

1.中試放大的主要研究方法

2.中試放大的主要研究內容

3.物料平衡的計算基準及適用范圍

4.解釋轉化率、收率與選擇性，并練習p156與P157的例題計算

5.什么是生產工藝規(guī)程？

一、中試放大研究方法當一種藥物的小試工藝穩(wěn)定后，即工藝路線和反響條件確定后，一般都要經過一個比實驗室試驗規(guī)模放大50-100倍的中試放大過程。經驗放大法相似放大法數學模擬放大法二、中試放大的研究內容1.生產工藝路線的復審2.設備材質與形式的選擇3.攪拌器形式與攪拌速度的考查4.反響條件的進一步研究5.工藝流程與操作方法確實定6.原輔材料和中間體的質量監(jiān)控物料平衡物料平衡指產品理論產量與實際產量或物料的理論用量與實際用量之間的比較。物料平衡的基準以每批操作為基準，適用于間歇操作設備、標準或定型設備的物料平衡，化學合成藥物的生產以間歇操作居多。以一批投料量為計算基準，在實踐中運用的場合最多。以單位時間為基準，適用于連續(xù)操作設備的物料平衡。如塔設備用于回收操作，大多項選擇擇每小時流量作為計算基準。以每公斤產品為基準，以確定原材料的消耗定額。

收率收率一般要說明是按那一種主要原料計算得到的。選擇性轉化率化學制藥工藝學生產工藝規(guī)程

一個藥物可以采用幾種不同的生產工藝過程，但其中必有一種是在特定條件下最為合理、最為經濟又最能保證產品重量的。人們把這種生產工藝過程的各項內容寫成文件形式即為生產工藝規(guī)程。

第六章作業(yè)題

1.化學制藥廠污染的特點及防治污染的主要措施。

2.化學需氧量〔COD〕與生物需氧量〔BOD〕

3.簡述廢水處理的分級與根本方法

4.廢水的生物處理法的分類與原理

5.簡述廢氣處理的根本方法

6.簡述廢渣處理的根本方法化學制藥廠污染的特點數量少，組分多，變動性大間歇排放PH值不穩(wěn)定化學需氧量〔COD)高防止污染的主要措施

廢水的處理廢水的污染控制指標1.水質指標：PH值，懸浮物，化學需氧量〔COD〕，生物需氧量〔BOD〕化學需氧量〔COD〕—是指在一定條件下用強氧化劑〔K2Cr2O7KMnO4)使污染物氧化所消耗的氧量。單位mg/L。生化需氧量〔BOD〕—是指在一定條件下微生物分解水中有機物時所需的氧量。常用BOD5,即5日生化需氧量，表示在20℃下將廢水培養(yǎng)5日，1L水中溶解氧的減少量。單位mg/L。2.清污分流3.廢水處理級數：一級、二級和三級處理4.廢水的污染控制指標：第一類污染物第二類污染物廢水處理的級數

一級處理—主要是預處理，用機械方法或簡單化學方法使廢水中懸浮物、泥沙、油類或膠態(tài)物質沉淀下來，以及調整廢水的酸堿度。

二級處理—主要指生化處理法，適用于處理各種有機污染的廢水。生化法包括好氧法和厭氧法。

三級處理—又稱深度處理，目的是除去二級處理中未被出去的污染物,只是有特殊要求時才使用。廢水的生物處理法：好氧生物處理是在有氧條件下，利用好氧生物的作用將廢水中的有機物分解為CO2和H2O，并釋放出能量的代謝過程。包括活性污泥法和生物膜法。厭氧生物處理是在無氧條件下，利用厭氧微生物，來處理廢水中的有機物，最終代謝產物是一些低分子的有機物、CH4

、H2S和NH4+等。含塵廢氣的處理機械除塵：洗滌除塵：過濾除