申請人名稱：北京佰仁醫(yī)療科技股份有限公司 3 3 3 3 4 4 5 10 12 16一、申請人名稱北京佰仁醫(yī)療科技股份有限公司二、申請人住所北京市昌平區(qū)科技園東區(qū)華昌路2號三、生產(chǎn)地址北京市昌平區(qū)科技園東區(qū)華昌路2號一、產(chǎn)品概述（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成該產(chǎn)品由生物瓣膜、輸送器、球囊擴張導(dǎo)管、導(dǎo)管鞘套件、壓握器、充壓泵組成。生物瓣膜由牛心包瓣葉、鈷鉻合金瓣架、PET包覆物、縫線（PET、PTFE）組成。生物瓣膜經(jīng)液體化學(xué)滅菌，貨架有效期五年。其他組件經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌，貨架有效期兩年。（二）產(chǎn)品適用范圍該產(chǎn)品適用于因先前置入的外科生物二尖瓣瓣膜衰敗（狹窄、反流或二者均存在）導(dǎo)致的癥狀性心臟病，且經(jīng)心臟團(tuán)隊結(jié)合評分系統(tǒng)評估為外科手術(shù)高風(fēng)險或不適合接受常規(guī)外科手術(shù)（例如根據(jù)美國胸外科醫(yī)師學(xué)會（STS）評分系統(tǒng)評估和其它STS未涵蓋的臨床并發(fā)癥，預(yù)測30天死亡率≥8%）的患者，進(jìn)行經(jīng)心尖的二尖瓣瓣膜置換。（三）型號/規(guī)格經(jīng)導(dǎo)管瓣中瓣系統(tǒng)中各部件規(guī)格型號見下表1：表1經(jīng)導(dǎo)管瓣中瓣系統(tǒng)各部件規(guī)格型號生物瓣膜規(guī)格型號表：輸送器規(guī)格型號表：球囊擴張導(dǎo)管規(guī)格型號表：導(dǎo)管鞘套件規(guī)格型號表：壓握器規(guī)格型號表：充壓泵規(guī)格型號表：（四）工作原理經(jīng)導(dǎo)管瓣中瓣系統(tǒng)生物瓣膜可在體外通過壓握器裝載至輸送器球囊上，通過導(dǎo)管輸送至毀損的人工二尖瓣生物瓣膜內(nèi)，經(jīng)球囊擴張后實現(xiàn)定位錨定，以替代毀損瓣膜。二、臨床前研究概述（一）產(chǎn)品性能研究1.產(chǎn)品技術(shù)要求研究項目如下表2所示。表2產(chǎn)品技術(shù)要求研究摘要1物理性能234件56782.產(chǎn)品性能評價產(chǎn)品性能評價還包括：生物瓣膜：滲透量、支架疲勞性能、瓣葉厚度、熱皺縮溫度、瓣葉斷裂力、斷裂伸長率、瓣膜抗移位、射線可探測性、孔隙率、MRI兼容性、耐久性、破裂強度、拉伸強度、鎳離子析出、瓣架化學(xué)成分、瓣架顯微結(jié)構(gòu)、戊二醛殘留等；瓣膜系統(tǒng)：配套使用器械的兼容性、瓣膜與輸送系統(tǒng)連接強度、瓣膜系統(tǒng)模擬使用等；輸送器：釋放力與釋放時間、壓握直徑及均勻度、支架約束后球囊爆破壓、支架約束后球囊疲勞、射線可探測性、耐腐蝕性、水合性、球囊再折疊形態(tài)、可調(diào)彎角度等；球囊擴張導(dǎo)管：耐腐蝕性、球囊再折疊形態(tài)、射線可探測性、水合性、模擬使用等；導(dǎo)管鞘套件：射線可探測性；壓握器：預(yù)裝相關(guān)力值、開合一致性、模擬使用等；充壓泵：尺寸等。其結(jié)果表明產(chǎn)品符合設(shè)計輸入要求。（二）生物相容性申報產(chǎn)品包含生物瓣膜、輸送器、球囊擴張導(dǎo)管、導(dǎo)管鞘套件、壓握器、充壓泵。其中生物瓣膜屬于植入器械，與人體循環(huán)血液持久接觸，按照GB/T16886進(jìn)行了生物學(xué)評價，對細(xì)胞毒性、皮膚致敏、皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、熱原、溶血、體內(nèi)血栓形成、遺傳毒性、局部植入反應(yīng)、亞急性全身毒性、亞慢性全身毒性、慢性全身毒性、致癌性，通過動物試驗觀察了體內(nèi)血栓性成。針對亞急性、慢性毒性和致癌性評價終點進(jìn)行了評價。經(jīng)導(dǎo)管瓣中瓣系統(tǒng)組件（輸送器、球囊擴張導(dǎo)管、導(dǎo)管鞘套件）與人體循環(huán)血液短期接觸，按照GB/T16886進(jìn)行生物學(xué)評價，對細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、皮內(nèi)反應(yīng)、熱原、急性全身毒性、血液相容性（血栓形成、溶血、凝血）進(jìn)行評價。壓握器和充壓泵屬于不與患者接觸，與使用者完好皮膚接觸，接觸時間≤24h的表面接觸醫(yī)療器械，申請人對細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、皮內(nèi)反應(yīng)等終點進(jìn)行評價。經(jīng)綜合評價，申報產(chǎn)品的生物學(xué)風(fēng)險可接受。（三）生物源材料的安全性研究提交了生物安全性研究資料，包括原材料來源控制、病毒滅活、免疫原性控制等報告。該產(chǎn)品中生物瓣膜與同企業(yè)已上市經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣系統(tǒng)和外科瓣瓣膜病毒去除/滅活及免疫原性控制工藝完全相同。經(jīng)綜合評價，申報產(chǎn)品的生物安全性風(fēng)險可接受。申報產(chǎn)品包含生物瓣膜、輸送器、球囊擴張導(dǎo)管、導(dǎo)管菌，其余部件均采用環(huán)氧乙烷滅菌。申請人提供了滅菌確認(rèn)報告，證明無菌保證水平可達(dá)到10-6。提交了瓣膜清洗驗證、相關(guān)化學(xué)物質(zhì)殘留的驗證資料。（五）產(chǎn)品有效期和包裝該產(chǎn)品包括生物瓣膜、輸送器、球囊擴張導(dǎo)管、導(dǎo)管鞘套件、壓握器、充壓泵六部分。其中，生物瓣膜部分貨架有效期為5年，其余部件貨架有效期為2年。申請人分別提供了各組件的貨架有效期驗證報告，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整性和運輸模擬驗證資料。（六）動物試驗研究申請人開展綿羊模型的動物試驗研究以確認(rèn)產(chǎn)品使用性能、體內(nèi)應(yīng)用初步的安全性和有效性。評價指標(biāo)包括有效性指標(biāo)（產(chǎn)品可操作性、血液動力學(xué)性能等）和安全性指標(biāo)（血栓、炎癥和鈣化反應(yīng)、心臟病理觀察、主要器官組織病理等）。試驗結(jié)果表明，產(chǎn)品符合設(shè)計輸入要求。三、臨床評價概述申請人選擇臨床試驗路徑進(jìn)行臨床評價。臨床試驗的設(shè)計采用前瞻性、多中心、單組目標(biāo)值法設(shè)計，目標(biāo)值、預(yù)期值假設(shè)檢驗及統(tǒng)計學(xué)樣本量估算等針對二尖瓣位的臨床應(yīng)用進(jìn)行設(shè)計，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)，考慮10%脫落率樣本量需120例受試者。實際入組121例受試者。重要的入選標(biāo)準(zhǔn)為此前植入的人工生物二尖瓣瓣膜已經(jīng)發(fā)生損毀需要接受治療，且面臨常規(guī)外科手術(shù)換瓣高風(fēng)險的患者，重要的排除標(biāo)準(zhǔn)為小尺寸瓣膜、評估術(shù)后存在嚴(yán)重左室流出道梗阻高風(fēng)險患者、其它瓣膜同時需要外科干預(yù)的情形、瓣周漏、心腔內(nèi)血栓等多種情況。臨床試驗的主要有效性評價指標(biāo)為術(shù)后1年全因死亡率。次要評價指標(biāo)為術(shù)后30天和12個月的跨瓣壓差、瓣口反流程度、瓣周漏程度、NYHA心功能分級、生活質(zhì)量評分；安全性評價指標(biāo)為術(shù)后30天的全因死亡率和術(shù)后1年的主要心血管不良事件發(fā)生率（包括心梗、腦卒中、永久性起搏器植入、因心衰再入院）、器械成功率?？傠S訪時間為1年。臨床試驗結(jié)果：主要評價指標(biāo)：術(shù)后1年全因死亡率。FAS集和PPS集中，術(shù)后1年全因死亡受試者共5例，死亡率為4.2%，Kaplan-Meier生存分析方法計算術(shù)后12個月全因死亡率雙側(cè)95%置信區(qū)間為[1.8%;9.7%]，置信區(qū)間上限為9.7%，小于預(yù)設(shè)目標(biāo)值，滿足臨床試驗設(shè)計。剔除6例STS評分小于8的患者，統(tǒng)計115例二尖瓣患者，F(xiàn)AS集和PPS集中，術(shù)后1年全因死亡受試者共5例，死亡率為4.4%，Kaplan-Meier生存分析方法計算術(shù)后12個月全因死亡率雙側(cè)95%置信區(qū)間為[1.9%;10.2%]，置信區(qū)間上限為10.2%，小于預(yù)設(shè)目標(biāo)值，滿足臨床試驗設(shè)計。次要評價指標(biāo)：跨瓣壓差：二尖瓣位術(shù)后30天和12月跨瓣壓差平均值分別為6.07±2.78mmHg、6.63±3.21mmHg；瓣口反流程度：二尖瓣位術(shù)后30天和12月反流情況較術(shù)前明顯改善；術(shù)后12個月輕微反流14.8%、輕度反流3.5%和中度反流0.9%，無重度以上反流；瓣周漏程度：二尖瓣位術(shù)后30天和12月輕度反流1例，無中度以上反流；NYHA心功能分級：術(shù)前67.5%和22.7%的受試者分別為III級和IV級，術(shù)后12月時，40.8%的受試者心功能恢復(fù)到I級，52.1%為II級，無IV級受試者。生活質(zhì)量評分：術(shù)前EQ-VAS得分平均值為69.91±18.10，術(shù)后安全性評價全因死亡率：術(shù)后30天全因死亡共1例，全因死亡率0.8%。主要心血管不良事件發(fā)生率包括心梗、腦卒中、永久性起搏器植入、因心衰再入院術(shù)后1年主要心血管不良事件發(fā)生共8例，占比6.6%；器械成功率：器械綜上，申請人提供的臨床評價資料符合目前的臨床審評四、產(chǎn)品受益風(fēng)險判定申請人對該產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險分析。對目前已知及可預(yù)測風(fēng)險采取了風(fēng)險控制措施，經(jīng)綜合評價，在目前認(rèn)知水平上，認(rèn)為該產(chǎn)品上市帶來的受益大于風(fēng)險。為保證用械安全，需在說明書中提示以下信息：1.生物瓣膜的長期耐久性尚未確定。建議定期進(jìn)行醫(yī)學(xué)隨訪以評估瓣膜性能。2.為保持瓣葉的正常對合，手術(shù)中請勿過度充盈輸送器3.生物瓣膜的保存液不是滅菌劑，不能實現(xiàn)對生物瓣膜4.應(yīng)按照推薦的瓣膜清洗次數(shù)和清洗時間進(jìn)行清洗，以減少生物學(xué)風(fēng)險。5.本產(chǎn)品僅供經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)具備相關(guān)手術(shù)操作能力的心血管醫(yī)生使用。6.嚴(yán)格按照本產(chǎn)品的使用說明進(jìn)行操作。7.在介入手術(shù)中，本產(chǎn)品全程在肝素狀態(tài)下進(jìn)行操作。8.對于存在人工瓣膜感染和感染性心內(nèi)膜炎等風(fēng)險的患者，建議術(shù)后使用適當(dāng)?shù)目股剡M(jìn)行預(yù)防。對于具有以下情形或合并癥的患者，手術(shù)安全性和有效性尚未確定：?射血分?jǐn)?shù)<20%的嚴(yán)重心室功能障礙；?嚴(yán)重血液病：白細(xì)胞減少癥（WBC計數(shù)<3,000/mL）、急性貧血（Hb<9g/dL）、血小板減少癥（血小板計數(shù)<50,000/mL）或出血或凝血障礙史；?肥厚型心肌病存在或不存在梗阻；?超聲心動圖證實心臟內(nèi)存在腫塊、血栓或贅生物；?已知對阿司匹林、肝素、噻氯匹定、氯吡格雷過敏或存在禁忌證，或?qū)υ煊皠┻^敏；?存在妨礙輸送系統(tǒng)通過的狀況，如通路血管嚴(yán)重鈣化、嚴(yán)重彎曲、或直徑過小。9.對于已植入的生物瓣膜，其制造商、型號和尺寸信息的確認(rèn)非常重要，以確保植入尺寸適當(dāng)?shù)陌昴?，避免發(fā)生瓣膜和患者不匹配的情況。此外，必須在術(shù)前應(yīng)用影像學(xué)方法，盡可能準(zhǔn)確地測得內(nèi)徑。10.該產(chǎn)品目前在我國尚無相關(guān)診療指南，建議臨床醫(yī)生參考國外相關(guān)治療指南和國內(nèi)專家共識，如美國AHA/ACC心臟瓣膜病指南、歐洲ESC心臟瓣膜病指南等開展術(shù)前評估，在適宜的人群中使用。建議臨床醫(yī)生根據(jù)患者年齡、手術(shù)風(fēng)險、臨床指征等綜合判斷產(chǎn)品的適用性。11.考慮產(chǎn)品風(fēng)險受益，建議70歲以下人群謹(jǐn)慎使用。1.本器械的設(shè)計、使用和分發(fā)僅限于一次性使用，請勿重新消毒或重復(fù)使用器械。2.有臨床意義的冠狀動脈疾病患者植入生物瓣膜時應(yīng)經(jīng)評估后謹(jǐn)慎使用。3.鈣代謝異常的患者可能導(dǎo)致生物瓣膜的過早衰敗。4.生物瓣膜選擇直徑應(yīng)滿足前置瓣膜的要求，生物瓣膜尺寸選擇不正確可能導(dǎo)致瓣周漏、移位、栓塞、瓣環(huán)破裂。5.在植入前，生物瓣膜必須始終保持濕潤狀態(tài)，不能暴露于除運輸儲存溶液和無菌生理鹽水以外的溶液中，在手術(shù)過程中，生物瓣膜任何部分處理不當(dāng)或損壞，都需要更換生6.出現(xiàn)下述情況，請勿使用該介入生物瓣膜：7.防撕毀標(biāo)簽破損、儲存溶液未完全覆蓋生物瓣膜、溫度指示器報警、生物物瓣膜損壞或過期。8.如果產(chǎn)品的包裝有破損或懷疑有污染的情形、已打開或損壞（如扭結(jié)或拉伸）、部件過期，請勿使用。9.對鈷、鎳、鉻、鉬、鈦、錳、硅和/或聚合物材料過敏10.使用前仔細(xì)檢查包裝是否完好，如有損壞或漏氣，請勿使用，使用時應(yīng)符合無菌操作的要求；本產(chǎn)品從開包裝到使用都應(yīng)嚴(yán)格遵循無菌操作。11.本產(chǎn)品生物瓣膜使用前必須嚴(yán)格遵守清洗程序，必須小心沖洗輸送系統(tǒng)，以避